10-leté dlouhodobé přežití metastatického karcinomu EGFR mutovaných nonsmall cell lung cancer pacient

Vydavatel:

před 10 lety, US Food and Drug Administration schválila erlotinibu ve druhém a třetím řádku nastavení pro nevybrané pokročilé nonsmall cell lung cancer (NSCLC) u pacientů. Aktivace EGFR mutace byla objevena před analýzou podskupin pacientů, kteří reagovali na perorální, první generace, single-target reverzibilní EGFR tyrosin kináz (TKI). Devět randomizovaná fáze III s chemoterapií-kontrolovaných studiích u EGFR-mutant NSCLC naivní pacienti ukázal nadřazenost gefitinib, erlotinib a afatinib, respektive, pokud jde o rychlost odpovědi a přežití bez progrese. Míra odpovědi je v rozmezí 70% a přežití bez progrese přibližně 1 rok. Exon 19 in-frame delece představují asi 45% celkových mutací EGFR a polovinu senzibilizujících mutací . Cílené terapie nové generace jsou v současné době v klinickém vývoji. Sekvence léčby je však stále diskutována po první linii režimu EGFR TKI u těchto molekulárně vybraných pacientů. Zde uvádíme případ metastazujícího pacienta s plicním adenokarcinomem mutovaného EGFR, který dosáhl prodlouženého přežití 10 let prostřednictvím několika chirurgických a lékařských ošetření (obr. 1).

naše pacientka měla 60 let, když chronický kašel vedl k diagnóze adenokarcinomu pravého dolního laloku v lednu 2005. Kouřila pět až šest doutníčků denně od věku 53 do 58 let, byla léčena na hypertenzi a pro osobní pohodlí podstoupila hysterektomii v roce 1999. Představila počáteční perikardiální výpotek s pozitivní cytologií. Nádor byl poté klasifikován jako stupeň IV (cT4N1pM1a) podle současné sedmé klasifikace TNM. Proto byla léčena šestidílným chemoterapeutickým dubletem na bázi platiny. Nádor progredoval v listopadu 2006 a nové biopsie odhalily deleci E746 A750 v exonu 19 genu EGFR. Neratinib byl poté neúspěšně podáván po dobu 3 měsíců s průjmem 2. stupně a kožní ulcerací ukazováčku 1. stupně. Nádor postupoval třemi cykly pemetrexedu. Bylo navrženo, že náš pacient se připojit 1. fáze procesu zkoušení ústní signal-transduction inhibitor s oběma anti-angiogenní (VEGFR1−3 inhibice) a anti-JEJÍ funkce (HER1, HER2, HER4): BMS690514 . Představila 1. ročníku obličeje folikulitida, průjem 2. stupně a 3. stupně hypertenze, a to navzdory sdružení angiotensin-konvertujícího enzymu inhibitor a thiazidové diuretikum. Proto byla dávka léku snížena o 25%. BMS690514 byl přerušen po 1 měsíci z důvodu tako-Tsubo kardiomyopatie a znovu zahájen poloviční dávkou. Po 15 měsících léčby podstoupil pacient rozšířený chirurgický zákrok v souvislosti s pozoruhodnou částečnou odpovědí. Rezidua nádorů byla nalezena v mediastinálních adenopatiích, které vedly k lokálnímu ozařování. BMS690514 bylo přerušeno po 5měsíční adjuvantní terapii. Zajímavé je, že pooperační molekulární analýzy neodhalily žádnou mutaci EGFR, ale polysomii chromozomu 7. O 1 rok později se nádor relapsoval ve všech plicních parenchymech. Gefitinib byl neúspěšně podáván po dobu 1 měsíce a byl převeden na předpis šesté linie 85% plné dávky erlotinibu (kvůli kožní toxicitě 2. stupně). Onemocnění zůstalo stabilní po dobu 3 let v souvislosti se zvládnutelnou toxicitou kůže 2. stupně a jedním resekovaným karcinomem bazálních buněk kůže. V říjnu 2013 byl pacient zapsán na AZD 9291 fáze 1 studie testování tohoto perorální denní ireverzibilní inhibitor EGFR. Po 1 roce stále představuje vynikající částečnou reakci s vynikající fyzickou kondicí a běžnými každodenními aktivitami.

Pokud je nám známo, tento článek představuje nejdelší hlášené přežití pacienta s metastazujícím karcinomem plic s mutací EGFR. Jedna čínská pacientka s metastatickým karcinomem plic mutovaným EGFR dosáhla 8letého přežití. Byla léčena dvěma střídavými sekvencemi konvenční chemoterapie a gefitinibu . Několik publikovaných případů uvádělo 3leté přežití u pacientů s metastazujícím karcinomem plic. Všichni byli léčeni alespoň jednou linií EGFR TKI . Onkogenní závislost rakoviny plic NSCLC mutovaného EGFR je dobře známa: načasování prvního podání TKI nemá vliv na míru odpovědi ani na celkové přežití pacientů. Na rozdíl od údajů in vitro neexistuje klinická zkřížená rezistence mezi solemi platiny a EGFR TKI. Sekvence cílených terapií a konvenční podávání chemoterapie je však po první linii stále diskutována. Mok et al. nedávno bylo hlášeno, že po progresi léčby gefitinibem v první linii by měla být preferovanou léčbou druhé linie standardní chemoterapie samotná bez pokračování gefitinibu.

Kolem 60% pacientů pokračuje přes první linii EGFR TKI vyvinout rezistence mutace jako T790M. Druhá generace EGFR TKIs, jako je afatinib a dacomitinib, se nepodařilo překonat významné získané rezistence na erlotinib a gefitinib . CO1686 a AZD9291 jsou třetí generaci EGFR TKI, které mohou nevratně vázat na EGFR senzibilizující mutace, stejně jako získané mutace T790M, s vysokou selektivitu ve srovnání s wild-type EGFR . Jiné mechanismy rezistence mohou znamenat amplifikaci c-Met nebo HER2, fenotypovou transformaci na malobuněčný karcinom nebo epiteliálně-mezenchymální přechod. 20% molekulárních mechanismů rezistence na EGFR TKI je stále neznámé. Tento případ má hodnotu, pokud jde o inhibici EGFR. Naše pacientka vykazovala primární rezistenci na neratinib, její počáteční EGFR TKI (inhibitor pan-HER s nespornou aktivitou u rakoviny prsu). Toto selhání je v souladu s nedostatečnou aktivitou neratinibu u klasických mutací senzibilizujících EGFR (tj. Studie fáze II nepotvrdila klinický význam tohoto nevratného inhibitoru pan-HER druhé generace u pacientů s karcinomem plic . Pacient byl poté vystaven sloučenině BMS690514. To je pleiotropní signal transduction inhibitor s nespornou činnost na EGFR senzibilizující mutace, ale na jejichž vývoj byl zastaven po randomizovaná fáze II zkušební versus erlotinib, který prokázal podobnou účinnost jako read-outs, ale zvýšenou toxicitu. Zajímavé je, že počáteční mutace EGFR nebyla nalezena po operaci (sangerovo sekvenování). Gefitinib jsme zavedli v roce 2010 ze tří hlavních důvodů: 1) nádor vykazoval v roce 2006 deleci EGFR exon 19; 2) nedostatek mutací EGFR v roce 2008 chirurgické vzorku je pravděpodobně souvisí s kontextu současné vynikající částečná odpověď (EGFR klon byl pravděpodobně menší klon na to, že časový bod); a 3) pacient měl prospěch z BMS690514, což je také inhibitor EGFR. Po relapsu byl pacient vystaven gefitinibu bez úspěchu, ale adekvátně kontrolován erlotinibem. Nejpravděpodobnější vysvětlení nedostatečné účinnosti 250 mg gefitinibu oproti jasné aktivitě se 100 mg erlotinibu je následující: 1) suboptimální plazmatická expozice gefitinibu ; a 2) zkřížený odpor mezi EGFR TKIs. Tři publikované případy skutečně uvádějí významnou účinnost erlotinibu u karcinomu plic rezistentního na gefitinib . Celkově, prostřednictvím sekvenčních inhibitorů EGFR, náš pacient dosáhl tří přežití bez progrese déle než 1 rok ve čtvrté, šesté a sedmé linii. Současná účinnost AZD9291 třetí generace EGFR TKI v tomto případě je v souladu s nedávno hlášenými klinickými výsledky . Konečně velmi rozšířený chirurgický zákrok provedený 3 roky po počáteční diagnóze musel být klíčovým bodem dlouhodobého přežití našeho pacienta. Snížením nádorové zátěže mohl chirurgický zákrok skutečně umožnit snížení počtu zbývajících klonů rezistence EGFR, čímž oddálil relaps a umožnil interval bez nádoru 2 roky.

navzdory omezením kazuistiky poskytuje toto dlouhodobé přežití metastatického pacienta s NSCLC mutovaného EGFR příklad optimální terapeutické sekvence. Prospektivní klinické studie jsou proto oprávněné k ověření takové sekvenční terapie a jejího načasování.