Cvičení/trainingEdit
Mnoho biochemických změn kosterního svalu, které se konají během jednoho záchvatu cvičení nebo delší doba přípravy, jako je zvýšená mitochondriální biogeneze a kapacity, zvýšení svalového glykogenu a zvýšení enzymů, které se specializují na vychytávání glukózy v buňkách jako GLUT4 a hexokinázu II jsou myšlenka být zprostředkován zčásti AMPK, když je aktivován. Navíc, nedávné objevy může teoreticky navrhnout přímé AMPK roli při zvyšování prokrvení vykonávány/vyškolený svalové buňky tím, že stimuluje a stabilizuje oba vasculogenesis a angiogeneze. Dohromady tyto úpravy s největší pravděpodobností přihodit jako výsledek oba dočasné a udržuje zvýšení aktivity AMPK přinesla zvýšení AMP:ATP poměr během jediného záchvaty cvičení a dlouhodobý trénink.
Během jediného akutní cvičení zápas, AMPK umožňuje smluvní svalové buňky, aby se přizpůsobily energetické výzvy tím, že zvyšuje expresi hexokinázu II, translokaci GLUT4 do plazmatické membrány, pro vychytávání glukózy, a tím, že stimuluje glykolýzu. Pokud záchvaty cvičení pokračovat přes dlouhodobý tréninkový režim, AMPK a další signály usnadní smluvní svalové úpravy tím, že doprovod svalovou aktivitu buněk na metabolické přechod, což má za následek mastné kyseliny oxidace přístup k ATP generace oproti glycolytic přístup. AMPK dosahuje tohoto přechodu na oxidační režim metabolismu upregulací a aktivací oxidačních enzymů, jako je hexokináza II, Pparalfa, PPARdelta, PGC-1, UCP-3, cytochrom C a TFAM.
AMPK aktivita se zvyšuje s cvičením a komplex LKB1/MO25/STRAD je považován za hlavní upstream AMPKK 5 ‚ -AMP-aktivované proteinkinázy fosforylující α podjednotku AMPK při Thr-172. Tento fakt je zarážející vzhledem k tomu, že i když AMPK množství bílkovin bylo prokázáno, že zvýšení kostních tkání s vytrvalostní trénink, jeho úroveň aktivity bylo prokázáno, že snížení s vytrvalostní trénink v obou vyškoleni a netrénované tkáně. V současné době je aktivita AMPK bezprostředně po 2hodinovém záchvatu cvičení vytrvalostní trénované krysy nejasná. Je možné, že existuje přímá souvislost mezi pozorovaným poklesem aktivity AMPK ve vytrvalostním kosterním svalu a zjevným poklesem reakce AMPK na cvičení s vytrvalostním tréninkem.
Diskuse o AMPK je role cvičení v tréninku adaptace
i když AMPKalpha2 aktivace byla myšlenka být důležité pro mitochondriální úpravy cvičení, nedávná studie zkoumající reakci na cvičení, školení v AMPKa2 knockout myší se staví proti této myšlence. Jejich studie porovnávala reakci na cvičební trénink několika proteinů a enzymů u myší s knockoutem divokého typu a AMPKalpha2. A i když knockoutové myši měly nižší bazální markery mitochondriální hustoty (COX-1, CS a HAD), tyto markery se po cvičení zvýšily podobně jako myši divokého typu. Tyto nálezy jsou podporovány další studie také ukazují, že není rozdíl v mitochondriální úpravy cvičení mezi divokým typem a knockout myší.
Maximální životnost spanEdit
C. elegans homolog AMPK, aak-2, bylo prokázáno, že Michael Ristow a kolegy, aby bylo nutné pro prodloužení života ve státech glukózy omezení zprostředkující proces, pojmenovaný mitohormesis.
metabolismus Lipidůedit
jedním z účinků cvičení je zvýšení metabolismu mastných kyselin, které poskytuje buňce více energie. Jednou z klíčových cest v regulaci oxidace mastných kyselin AMPK je fosforylace a inaktivace acetyl-CoA karboxylázy. Acetyl-CoA karboxyláza (ACC) přeměňuje acetyl-CoA na malonyl-CoA, inhibitor karnitin-palmitoyltransferázy 1 (CPT-1). CPT-1 transportuje mastné kyseliny do mitochondrií pro oxidaci. Inaktivace ACC tedy vede ke zvýšenému transportu mastných kyselin a následné oxidaci. Předpokládá se také, že ke snížení malonyl-CoA dochází v důsledku malonyl-CoA dekarboxylázy (MCD), která může být regulována AMPK. MCD je antagonista ACC, dekarboxylace malonyl-CoA na acetyl-CoA, což má za následek sníženou malonyl-COA a zvýšenou oxidaci CPT-1 a mastných kyselin.AMPK také hraje důležitou roli v metabolismu lipidů v játrech. Již dlouho je známo, že jaterní ACC byl v játrech regulován fosforylací. AMPK také fosforyluje a inaktivuje 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reduktázu (HMGCR), klíčový enzym v syntéze cholesterolu. HMGR převádí 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA, který je vyroben z acetyl-CoA, na kyselinu mevalonovou, která pak putuje po několika dalších metabolických krocích, aby se stala cholesterolem. AMPK proto pomáhá regulovat oxidaci mastných kyselin a syntézu cholesterolu.
glukózový transportit
inzulín je hormon, který pomáhá regulovat hladiny glukózy v těle. Když je hladina glukózy v krvi vysoká, inzulín se uvolňuje z Langerhansových ostrůvků. Inzulín pak mimo jiné usnadní vychytávání glukózy do buněk prostřednictvím zvýšené exprese a translokace glukózového transportéru GLUT-4. Za podmínek cvičení však hladina cukru v krvi nemusí být nutně vysoká a inzulín nemusí být nutně aktivován, ale svaly jsou stále schopny přinést glukózu. Zdá se, že AMPK je částečně zodpovědný za toto vychytávání glukózy vyvolané cvičením. Goodyear a kol. poznamenal, že s cvičením koncentrace GLUT-4 byla zvýšena v plazmatické membráně, ale snížil v mikrosomálních membrán, což naznačuje, že cvičení usnadňuje translokaci vezikulární GLUT-4 k plazmatické membráně. Zatímco akutní cvičení zvyšuje translokaci GLUT-4, vytrvalostní trénink zvýší celkové množství dostupného proteinu GLUT-4. Bylo prokázáno, že oba elektrické kontrakce a AICA ribonukleotid (AICAR) léčba zvýšení aktivace AMPK, vychytávání glukózy, a GLUT-4 translokace v perfundované krysa zadní končetiny sval, propojení cvičení navozené vychytávání glukózy na AMPK. Chronické injekce AICAR, které simulují některé účinky vytrvalostního tréninku, také zvyšují celkové množství proteinu GLUT-4 ve svalové buňce.
Dva proteiny jsou nezbytné pro regulaci GLUT-4 exprese na transkripční úrovni – myocytů enhancer factor 2 (MEF2) a GLUT4 enhancer faktor (GEF). Mutace v oblastech vázajících DNA pro některý z těchto proteinů vedou k ablaci exprese transgen GLUT-4. Tyto výsledky vyvolaly studii v roce 2005, která ukázala, že AMPK přímo fosforyluje GEF, ale nezdá se, že by přímo aktivoval MEF2. Bylo však prokázáno, že léčba AICAREM zvyšuje transport obou proteinů do jádra a také zvyšuje vazbu obou na promotorovou oblast GLUT-4.
existuje další protein podílející se na metabolismu uhlohydrátů, který stojí za zmínku spolu s GLUT-4. Enzym hexokináza fosforyluje šestiuhlíkový cukr, zejména glukózu, což je první krok v glykolýze. Když je glukóza transportována do buňky, je fosforylována hexokinázou. Tato fosforylace udržuje glukózu v opuštění buňky a změnou struktury glukózy fosforylací snižuje koncentraci molekul glukózy a udržuje gradient pro transport více glukózy do buňky. Hexokinase II transcription is increased in both red and white skeletal muscle upon treatment with AICAR. With chronic injections of AICAR, total protein content of hexokinase II increases in rat skeletal muscle.
MitochondriaEdit
Mitochondrial enzymes, such as cytochrome c, succinate dehydrogenase, malate dehydrogenase, α-ketoglutarate dehydrogenase, and citrate synthase, increase in expression and activity in response to exercise. AICAR stimulace AMPK zvyšuje cytochrom c a δ-aminolevulinát syntázu (ALAS), enzym omezující rychlost podílející se na produkci hemu. Malátdehydrogenáza a sukcinátdehydrogenáza také zvyšují aktivitu citrátsyntázy u potkanů léčených injekcemi AICAR. Naopak, v LKB1 knockout myší, tam se snižuje v cytochromu c a citrát syntázy, i když myši jsou „vyškoleni“ dobrovolné cvičení.
AMPK je nutný pro zvýšení exprese receptoru gama koaktivátoru-1α (PGC-1α) aktivovaného peroxizomovým proliferátorem v kosterním svalu v reakci na depleci kreatinu. PGC-1α je transkripční regulátor pro geny podílející se na oxidaci mastných kyselin, glukoneogenezi a je považován za hlavní regulátor mitochondriální biogeneze.
K tomu, že zvyšuje aktivitu transkripčních faktorů, jako je jaderný respirační faktor 1 (NRF-1), myocytů enhancer factor 2 (MEF2), hostitelské buňky faktor (HCF), a další. Má také pozitivní zpětnou vazbu, která zvyšuje jeho vlastní výraz. Jak MEF2, tak cAMP response element (CRE)jsou nezbytné pro kontrakcí indukovanou aktivitu promotoru PGC-1α. Lkb1 knockout myši vykazují pokles PGC-1α, stejně jako mitochondriální proteiny.
hormon štítné žlázyedit
AMPK a hormon štítné žlázy regulují některé podobné procesy. Znát tyto podobnosti, Winder a Hardie et al. navrhl experiment, aby zjistil, zda byl AMPK ovlivněn hormonem štítné žlázy. Zjistili, že všechny podjednotky AMPK byly zvýšeny v kosterním svalu, zejména v soleus a červený čtyřhlavý sval, s léčbou hormonů štítné žlázy. Došlo také ke zvýšení fosfo-ACC, markeru aktivity AMPK.
Glukóza snímání systemsEdit
Ztráta AMPK bylo hlášeno změnit citlivost glukózy snímací buňky, přes špatně definované mechanismy. Ztráta podjednotky AMPKa2 v pankreatických beta buňkách a hypotalamických neuronech snižuje citlivost těchto buněk na změny v extracelulární koncentraci glukózy. Expozice potkanů opakujícím se záchvatům hypoglykémie/glukopenie vyvolané inzulinem navíc snižuje aktivaci AMPK v hypotalamu a zároveň potlačuje protiregulační odpověď na hypoglykémii. Farmakologická aktivace AMPK podáním AMPK aktivujícího léčiva AICAR přímo do hypotalamu může zvýšit protiregulační odpověď na hypoglykémii.
lysozomální poškození, zánětlivá onemocnění a metforminEdit
AMPK je rekrutován do lysozomů a regulován na lysozomech prostřednictvím několika systémů klinického významu. To zahrnuje AXIN – LKB1 složitá, působí v reakci na glukózu omezení fungování nezávisle AMP průzkumu, který detekuje nízké glukózy jako absence fruktóza-1,6-bisphosphate přes dynamický soubor interakcí mezi lysosomally lokalizované V-Atpázy-aldolázy v kontaktu s endoplazmatického retikula lokalizované TRPV. Druhý AMPK-kontrola systému lokalizované do lysosomů závisí na Galectin-9-TAK1 systému a ubikvitinace odpovědi na ovládané deubiquitinating enzymy, jako jsou USP9X vedoucí k AMPK aktivaci v reakci na lysozomální poškození, stav, který může nastat, biochemicky, fyzicky pomocí proteinových agregátů, jako jsou proteopathic tau u Alzheimerovy choroby, krystalického oxidu křemičitého způsobuje silikózu, cholesterolu krystaly, což způsobuje zánět přes NLRP3 inflammasome a ruptury aterosklerotických lézí, krystaly kyseliny močové spojeny s dna, nebo během mikrobiální invaze jako je Mycobacterium tuberkulóza nebo koronaviry způsobující SARS. Oba výše uvedené lysozomálně lokalizované systémy ovládající AMPK ji aktivují v reakci na metformin, široce předepsané antidiabetc léčivo.
potlačení nádoru a propagaceedit
některé důkazy naznačují, že AMPK může mít roli v potlačení nádoru. Studie zjistily, že AMPK může vyvinout většinu nebo dokonce všechny vlastnosti potlačující nádor jaterní kinázy B1 (LKB1). Navíc, studie, kde aktivátor AMPK metformin se používá k léčbě diabetu nalezli korelaci se sníženým rizikem rakoviny, ve srovnání s jinými léky. Gene knockout a povalení studie na myších zjistili, že myši bez genu vyjádřit AMPK měl větší riziko vzniku lymfomů, i když, jak gen byl vyrazen po celém světě, ne jen v B-buňkách, to bylo nemožné dospět k závěru, že AMP knockout měl mobilní autonomní účinky ve nádorových progenitorových buněk.
naproti tomu některé studie spojily AMPK s rolí promotoru nádoru ochranou rakovinných buněk před stresem. Jakmile se tedy v organismu vytvoří rakovinné buňky, AMPK se může změnit z ochrany před rakovinou na ochranu samotné rakoviny. Studie zjistily, že nádorové buňky s knockoutem AMPK jsou náchylnější k smrti hladem glukózy nebo odchlípením extracelulární matrice, což může naznačovat, že AMPK hraje roli při prevenci těchto dvou výsledků. Neexistuje žádný přímý důkaz, že inhibice AMPK by byla účinnou léčbou rakoviny u lidí.