angiogeneze jako terapeutický cílit
angiogeneze může být cílem boje proti onemocněním, jako je srdeční onemocnění charakterizované buď špatnou vaskularizací nebo abnormální vaskulaturou. Aplikace specifických sloučenin, které mohou inhibovat nebo indukovat tvorbu nových krevních cév v těle, může pomoci v boji proti těmto chorobám. Přítomnost krevních cév, kde by neměly být Žádné, může ovlivnit mechanické vlastnosti tkáně, což zvyšuje pravděpodobnost selhání. Absence krevních cév v opravné nebo jinak metabolicky aktivní tkáni může inhibovat opravu nebo jiné základní funkce. Několik onemocnění, jako je ischemická chronických ran, jsou výsledkem selhání nebo nedostatečná tvorba cév a může být léčena lokální rozšíření cév, a tím přináší nové živiny do stránky, což usnadňuje opravy. Jiné nemoci, jako je makulární degenerace související s věkem, mohou být vytvořeny lokální expanzí krevních cév, což narušuje normální fyziologické procesy.
moderní klinické aplikace principu angiogeneze může být rozdělena do dvou hlavních oblastí: anti-angiogenní terapie, která angiogenní výzkum začal s, a pro-angiogenní terapie. Vzhledem k tomu, anti-angiogenní terapie se používá v boji proti rakovině a malignit, které vyžadují nadbytek kyslíku a živin do množit, pro-angiogenní terapie jsou zkoumány jako možnosti k léčbě kardiovaskulárních onemocnění, nejčastější příčinou úmrtí v Západním světě. Jedna z prvních aplikací pro-angiogenní metody u lidí byl německý soud pomocí fibroblastový růstový faktor 1 (FGF-1) pro léčbu ischemické choroby srdeční.
pokud Jde o mechanismus účinku, pro-angiogenní metody mohou být rozlišeny do tří hlavních kategorií: genová terapie, cílení genů zájmu pro zesílení nebo inhibice; bílkoviny substituční terapie, která primárně manipuluje angiogenní růstové faktory, jako FGF-1, nebo vaskulární endoteliální růstový faktor, VEGF, a buněčné terapie, které zahrnují implantaci specifické typy buněk.
stále existují závažné, nevyřešené problémy související s genovou terapií. Problémy patří efektivní integrace terapeutických genů do genomu cílové buňky, čímž se snižuje riziko nežádoucí imunitní reakce, potenciální toxicity, imunogenita, zánětlivé reakce, a onkogenezi týkající se virových vektorů používaných v implantaci geny a naprostá složitost genetického základu angiogeneze. Nejčastěji se vyskytující onemocnění u lidí, jako jsou srdeční choroby, vysoký krevní tlak, diabetes a Alzheimerovy choroby, jsou s největší pravděpodobností způsobeny kombinované účinky změny v mnoha genech, a tedy vstřikování jediný gen může být výrazně prospěšné v těchto onemocnění.
naopak, pro-angiogenních proteinů terapie využívá dobře definované, přesně strukturované bílkoviny, s dříve definovanými optimální dávky jednotlivých bílkovin pro onemocnění státy, a s dobře-známé biologické účinky. Na druhé straně je překážkou proteinové terapie způsob podání. Perorální, intravenózní, intraarteriální nebo intramuskulární cesty podávání bílkovin nejsou vždy tak účinné, protože terapeutický protein může být metabolizován nebo vyčištěn dříve, než může vstoupit do cílové tkáně. Buněčné proangiogenní terapie jsou stále rané fáze výzkumu, s mnoha otevřenými otázkami týkajícími se nejlepších typů buněk a dávek k použití.
Nádor angiogenesisEdit
Rakovinné buňky jsou buňky, které ztratily schopnost se dělit v kontrolovaným způsobem. Zhoubný nádor se skládá z populace rychle se dělících a rostoucích rakovinných buněk, které postupně narůstají mutace. Nicméně, nádory potřebují specializované prokrvení poskytnout kyslík a další důležité živiny, které potřebují, aby růst nad určitou velikost (obvykle 1-2 mm3).
nádory indukují růst krevních cév (angiogeneze)vylučováním různých růstových faktorů (např. Růstové faktory jako bFGF a VEGF může vyvolat kapilární růst do nádoru, což někteří výzkumníci podezření, dodávat potřebné živiny, což pro nádorové expanze. Na rozdíl od normálních krevních cév jsou nádorové krevní cévy rozšířeny nepravidelným tvarem. Jiní kliničtí lékaři věří, že angiogeneze skutečně slouží jako odpadní cesta a odebírá biologické konečné produkty vylučované rychlým dělením rakovinných buněk. V každém případě, angiogeneze je nezbytný a potřebný krok pro přechod z malé neškodné shluk buněk, často řekl, aby být o velikosti kovová kulička na konci kuličkové pero, velký nádor. Angiogeneze je také nutná pro šíření nádoru nebo metastáz. Jednotlivé rakovinné buňky se mohou odtrhnout od zavedeného pevného nádoru, vstoupit do krevní cévy a být přeneseny na vzdálené místo, kde mohou implantovat a zahájit růst sekundárního nádoru. Důkazů nyní naznačuje, že krevní cévy v daném solidní nádor, může, ve skutečnosti, být mozaika plavidel, který se skládá z endotelových buněk a nádorových buněk. Tato mozaika umožňuje podstatné vylučování nádorových buněk do vaskulatury, což může přispět k výskytu cirkulujících nádorových buněk v periferní krvi pacientů s malignitami. Následný růst takových metastáz bude také vyžadovat přísun živin a kyslíku a cestu k likvidaci odpadu.
endotelové buňky jsou již dlouho považovány za geneticky stabilnější než rakovinné buňky. Tento genomové stability zvýhodňuje cílení endoteliálních buněk pomocí antiangiogenní terapie, ve srovnání s chemoterapií zaměřené na rakovinné buňky, které rychle mutují a získávají rezistenci na léčbu. Z tohoto důvodu jsou endotelové buňky považovány za ideální cíl pro terapie namířené proti nim.
tvorba nádorových cévedit
mechanismus tvorby krevních cév angiogenezí je iniciován spontánním dělením nádorových buněk v důsledku mutace. Angiogenní stimulátory jsou pak uvolňovány nádorovými buňkami. Ty pak cestují do již zavedených, blízkých krevních cév a aktivují své receptory endotelových buněk. To indukuje uvolňování proteolytických enzymů z vaskulatury. Tyto enzymy se zaměřují na určitý bod na krevní cévě a způsobují tvorbu pórů. To je místo, odkud bude nová krevní céva růst. Důvod, proč nádorové buňky potřebují krevní zásobení, je ten, že nemohou růst o více než 2-3 milimetry v průměru bez zavedeného krevního zásobení, což odpovídá asi 50-100 buňkám.
Angiogeneze pro kardiovaskulární diseaseEdit
Angiogeneze představuje vynikající terapeutický cíl pro léčbu kardiovaskulárních onemocnění. To je silný, fyziologický proces, který je základem přirozené způsobem, v němž naše těla reagovat na snížení dodávky krve do životně důležitých orgánů, a to výrobě nové zajištění lodě k překonání ischemického urážet. Bylo provedeno velké množství preklinických studií s terapiemi na bázi proteinů, genů a buněk na zvířecích modelech srdeční ischémie, stejně jako modely onemocnění periferních tepen. Reprodukovatelné a věrohodné úspěchy v těchto raných studiích na zvířatech vedl k vysoké nadšení, že tento nový terapeutický přístup by mohl být rychle přeložen na klinický přínos pro miliony pacientů v Západním světě trpí těmito poruchami. Desetiletí klinického testování obou genů – a terapie na bázi bílkovin určené ke stimulaci angiogeneze v nedostatečně vyčerpaných tkáních a orgánech, nicméně, vedlo od jednoho zklamání k druhému. I když všechny tyto předklinické údaje, které nabízí velký příslib pro přechod angiogeneze terapie ze zvířat na člověka, byly v jedné módě nebo jiný, zapsaná v rané fázi klinické studie, FDA má k dnešnímu dni (2007), trval na tom, že primárním cílovým parametrem pro schválení angiogenní agent musí být zlepšení výkonu výkon léčených pacientů.
Tyto neúspěchy naznačují, že buď jsou špatné molekulární cíle indukovat neovaskularizaci, které mohou být účinně použity, pokud formulovány a podávány správně, nebo že jejich prezentace v rámci celkové buněčné mikroprostředí může hrát důležitou roli v jejich užitečnost. To může být nutné předložit tyto proteiny způsobem, který napodobuje přírodní signalizační události, včetně koncentrace, prostorové a časové profily, a jejich simultánní nebo sekvenční prezentace s dalšími vhodnými faktory.
Cvičeníedit
angiogeneze je obecně spojena s aerobním cvičením a vytrvalostním cvičením. Zatímco arteriogeneze způsobuje změny sítě, které umožňují velké zvýšení množství celkového toku v síti, angiogeneze způsobuje změny, které umožňují větší dodávku živin po dlouhou dobu. Kapiláry jsou navrženy tak, aby poskytovaly maximální účinnost dodávání živin, takže zvýšení počtu kapilár umožňuje síti dodávat více živin ve stejném čase. Větší počet kapilár také umožňuje větší výměnu kyslíku v síti. To je životně důležité pro vytrvalostní trénink, protože umožňuje člověku pokračovat v tréninku po delší dobu. Žádné experimentální důkazy však nenaznačují, že při vytrvalostním cvičení je nutná zvýšená kapilarita, aby se zvýšila maximální dodávka kyslíku.
makulární degeneraceedit
nadměrná exprese VEGF způsobuje kromě stimulace angiogeneze zvýšenou permeabilitu v krevních cévách. Při mokré makulární degeneraci způsobuje VEGF proliferaci kapilár do sítnice. Vzhledem k tomu, že zvýšení angiogeneze také způsobuje edém, krev a další retinální tekutiny unikají do sítnice, což způsobuje ztrátu zraku. Antiangiogenní léky zaměřené na dráhy VEGF se nyní úspěšně používají k léčbě tohoto typu makulární degenerace
tkáňové konstruktyedit
angiogeneze cév z hostitelského těla do implantovaných tkáňových konstruktů je nezbytná. Úspěšná integrace je často závislá na důkladné vaskularizaci konstrukce, protože poskytuje kyslík a živiny a zabraňuje nekróze v centrálních oblastech implantátu. Bylo prokázáno, že PDGF stabilizuje vaskularizaci v kolagen-glykosaminoglykanových lešeních.