Doxycyklin–Doryx
Doxycyklinu je v současné době nejčastěji používá tetracyklin a je považován za základní drogy podle Světové Zdravotnické Organizace. Ačkoli některé tetracykliny byly chemicky syntetizovány, nejsou obecně dostupné v komerčních množstvích.
Průmyslový přístup pro přípravu doxycyklinu je založen na chemických modifikacích fermentačních tetracyklinů—oxytetracyklinu (30.2.2) nebo methacyklinu (30.2.5). Oxytetracyklin (30, 2.2) je hlavním výchozím materiálem pro výrobu doxycyklinu.
Jeden z prvních přístupů je hydrogenace oxytetracyklinu (30.2.2) více než 5% Rh/C katalyzátoru pro vytvoření požadované doxycyklin (30.2.8) (Schéma 30.1.).
Další přístup přišel s pozorováním, že vzájemné působení oxytetracyklinu s N-chlorosuccinimide v rozpouštědle, jako jsou 1,2-dimethoxyethane výsledky v tvorbě 11α-chlorotetracycline-6,12-hemiketal (30.2.9), který na dehydrataci s kapalný fluorovodík vyrábí 6-methylen-11α-chlor tetracyklin (30.2.11). Snadno se dehalogenuje za mírných podmínek za použití hydrogensiřičitanu sodného na methacyklin (30.2.5).
Další způsob, jak pro přípravu methacyklinu spočívá v přidání pyridinu-SO3 složité oxytetracyklinu (30.2.2), který produkuje 5-oxytetracyklin 6,12-hemiketal-12-ester kyseliny sírové (30.2.10), které na vyšetření s kapalným HF produkoval požadovaný methacyklinu (30.2.5) . HF by mohla být nahrazena jinými dehydratačními kyselinami. Získaný metacyklin reaguje s merkaptany, zejména s benzen thiolem za vzniku aduktu (30.2 .12), který při redukci na katalyzátoru Raney-Ni dal požadovaný doxycyklin (30.2.8) (viz schéma 30.1.).
Režim 30.1. Syntéza doxycyklinu.
Pro přípravu doxycyklin a dalších α-6-deoxytetracyclines, přímou katalytickou hydrogenací odpovídající 6-methylen meziprodukty (30.2.9) a (30.2.10) bylo popsáno, kde bylo prokázáno, že snížení 6-methylen-11a-chlor deriváty tetracyklinů s Rh katalyzátory dal vysoké výnosy a ne útočit na 7-halo skupiny, zatímco Pd dehalogenated 7-poloze (viz Schéma 30.1.).
Následné snahy byly zaměřeny na rozvoj syntézy pro výrobu 6-deoxytetracyclines ve větší výnosy a větší stereoselectivity tvorby požadovaný α epimers. Rovněž bylo popsáno použití jiných kompozic solí vzácných kovů nebo vzácných kovů jako heterogenních hydrogenačních katalyzátorů při výrobě doxycyklinu . Použití rhodium sodný/trifenylfosfin – (Wilkinsonova katalyzátoru) a podobné komplexy jako homogenní, stereospecifická hydrogenační katalyzátory při výrobě doxycyklin a dalších α-6-deoxy-5-oxytetracyclines byl projednán .
tetracykliny, které jsou konstruovány ze čtyř lineárně kondenzovaných šesti-členné kruhy s vysokou hustotou polárních funkčních skupin a stereochemický složitosti, byl velkou výzvou pro organické chemiky, kteří mají směřovat mnohem výzkumu důraz směrem k celkové syntéze tetracykliny.
úkol se stává velmi těžké udělat, s přihlédnutím k chemické citlivosti těchto molekul, jejich labilita v kyselém a základní média.
první celkem 22-krok syntézy racemických 6-des-methyl-6-deoxytetracycline s celkovým výnosem 0.003% bylo hlášeno v roce 1962 legendárním Woodwardem a kolegy . První enantioselektivní syntéza (-)-tetracyklinu v 34 krocích bylo hlášeno Tatsuda a kolegy s 0.002% celkový výnos . Další přístupy k syntéze tetracyklinu byly demonstrovány Shemyakinem, Muxfeldtem ( 22 kroků, výtěžek 0,06%), čápem a Myersem . Byla přezkoumána časná chemie tetracyklinů .
Myers syntézu doxycyklin (30.2.8) začal tím, že celých buněk mikrobiální hydroxylace kyseliny benzoové (30.2.13) pomocí mutantní kmen z. A. eutrophus B9, který produkoval diol (30.2.14) s větším než 95% enantiomerním přebytkem a 79% výtěžkem. Epoxidation získaného produktu s m-chloroperbenzoic kyseliny za předpokladu, epoxidové (30.2.15), esterifikace, které s trimethylsilyldiazomethane, následuje bis-silylace a současné epoxidovou izomerace v přítomnosti terc-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate poskytnuta epoxidový ester (30.2.16).
organolithium reagencie získané z 3-benzyloxy-5-dimethylaminomethylisoxazole (30.2.17) a n-butyllithium, byl reagovala získané epoxidový ester (30.2.16), které tvoří keton (30.2.18).
Jedním z klíčových kroků v této syntézy-je cyclization dosaženo zahřátím keton (30.2.18) s lithium triflate na 60°C, následuje selektivní odstranění allylic silyl ether skupiny s trifluoroctové kyseliny, které vyrábí sloučeniny (30.2.19). To je věřil, že tyto transformace zahrnují počáteční SN-prime otevření allylic epoxidovou tím, že N,N-dimethyl amino skupiny, s odpovídající ylide formace následuje -sigmatropic uspořádání, proces, který je připomínající Sommelet-Hauser uspořádání.
dalším krokem bylo nahrazení sekundární allylické hydroxylové skupiny (30.2.19)thiofenylovou skupinou s čistou stereochemickou retencí. Za tímto účelem byly do roztoku allylického alkoholu v acetonitrilu přidány trifenylfosfin a tetrabromid uhličitý. Výsledný allylic bromid byl reagovala s benzenethiol v přítomnosti triethylamin požadovaný allylic thiol ether (30.2.20). Diastereoselektivní sulfoxidace chirálním oxidantem ( – ) – oxaziridinem (30.2.21) poskytla allylic sulfoxid (30.2.22), který prošel 2,3-sigmatropickou Mislow-Evansovou přestavbou za použití standardního činidla-trimethylfosfitu v methanolu. Touto reakcí vznikl nový allylický alkohol (30.2.23).
Poté, ochrana hydroxylové skupiny v získaných alkoholu (30.2.23) s benzyl chloroformate, terc-butyldimethylsilyl skupiny v syntetizován (30.2.24) byl odstraněn pomocí tetrabutylammonium fluorid v kyselině octové vyrábět diol (30.2.25). Produkt byl oxidován kyselinou 2-jodoxybenzoovou v dimethylsulfoxidu za vzniku (30.2.26). Zbývající hydroxylové skupiny byl opět chráněny terc-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate a získané sloučeniny (30.2.27) byl spolu s Boc chráněného lithium-fenyl-2-ethyl-6-hydroxybenzoátu (30.2.28) v přítomnosti N,N,N, N-tetramethylethylenediamine.
tetracyklický spojovací produkt cyklizace Michael-Claisen (30.2.29) byl izolován chromatograficky jako jediný diastereomer. Po deprotekci hydroxylových skupin roztokem HF-acetonitrilu se sloučenina (30.2.30) prošla následnou konečnou redukční deprotekcí za použití vodíku na palladiovém katalyzátoru, který produkoval požadovaný doxycyklin (30.2.8) (schéma 30.2.).
Režim 30.2. Myersova syntéza doxycyklinu.
tyto syntetické sekvence umožňují přípravu 5 až 20 mg množství různých analogů tetracyklinu.
ačkoli mnoho tetracyklinových antibiotik bylo chemicky syntetizováno, nejsou obecně dostupná v komerčních množstvích.
Doxycyklin je v současné době nejčastěji používaným tetracyklinem a Světová zdravotnická organizace je považována za základní lék a používá se v medicíně více než 40 let. To má celou řadu aplikací, společných dýchacích cest a urogenitálního traktu, infekce, ale také mezi atypické infekce, jako je malárie, rickettsiální infekce, leptospiróza, brucelóza a některé z bioteroristického agens, včetně antraxu Cytostatické a cytotoxické aktivity, jak je znázorněno proti buněčné linie z různých nádor původu. Je to dobře tolerované léčivo, které je bakteriostatické a které se obvykle podává v dávce 100 mg denně nebo dvakrát denně. Je dobře absorbován a má obecně dobrou penetraci tkáně. Sérový poločas je 18 až 22 hodin v závislosti na dávkování. Hlavní vedlejší účinky jsou gastrointestinální a dermatologické a je obecně kontraindikován v těhotenství nebo dětství .