Výzkum
V Duchennova svalová dystrofie (DMD), svalové chybí klíčové strukturální bílkovinu zvanou dystrofin, což je více náchylné ke zranění. Nakonec tělo nemůže držet krok s opravou a regenerací, což vede ke ztrátě svalů (plýtvání) a slabosti. Vědci proto tvrdě pracují na vývoji doplňkových terapií, které by mohly nahradit dystrofin, chránit sval před zraněním a/nebo podporovat opravu a opětovný růst svalů. Lékaři doufají, že jednoho dne mohou být tyto potenciální terapie použity v kombinaci pro maximální užitek.
Mnoho příkladů těchto potenciálních terapií již postoupil do klinických studií, kde jsou hodnoceny pro dávky u lidí s DMD. Seznam klinických studií, které se v současné době provádějí pro DMD, najdete v našem vyhledávači klinických hodnocení.
MDA také vytvořila specializovanou síť klinického výzkumu DMD, jejímž cílem je pokročit v klinických studiích u lidí v této nemoci.
vložením nových genů dystrofinu
genově cílená terapie označuje léčbu, která mění genetickou aktivitu pomocí různých terapeutických látek, jako jsou exonové léky nebo molekuly umlčování genů. Genová substituční terapie dodává zdravý gen přímo do tkáně pacienta a nahrazuje vadný gen. Obě terapeutické metody jsou široce používány k léčbě pacientů ve více oblastech onemocnění.
pro genovou terapii v DMD je primárním cílem dodat náhradní kopii genu dystrofinu. Vědci doufají, že zavedením funkčního dystrofinového genu, genová terapie může nabídnout trvalejší prospěch, než jiné terapie, ale vědci jsou rychlé upozornění, že genová terapie pro DMD je nepravděpodobné, že by zcela zastavit nebo zvrátit nemoc.
k dosažení přenosu genů v DMD se někteří vědci snaží využít působení virů. Virus funguje vložením vlastního genetického materiálu do hostitele. Vědci vložili do viru menší verzi genu dystrofinu, takže virus dodá Gen dystrofinu do svalových buněk za účelem výroby proteinu dystrofinu. K dosažení tohoto cíle, aniž by pacient nemocný, vědci využívají viry, které nezpůsobují onemocnění u lidí.
výzkum vývoje genové terapie pro DMD je robustní, ale některé výzvy přetrvávají. Klíčové obtíže, výzkumníci se snaží překonat patří jednání s velká velikost dystrofinového genu, přináší dostatečné množství nových genů do svalu (přičemž se zabrání jiné tkáně), a vyhnout se nežádoucí imunitní reakce na proteiny vyrobené z nové geny.
velká velikost dystrofinového genu představuje výzvu, protože genová terapie se opírá o umělých virech, a tam je limit na velikosti zatížení, které tyto viry mohou nést. K řešení tohoto problému vědci podporovaní MDA vytvořili menší, ale stále funkční verze dystrofinu pro použití v genové terapii. Mini dystrofin (rAAV2.5-CMV-minidystrophin) je miniaturní, pracovní dystrofinového genu, který byl testován u chlapců s DMD. Na konci klinických testů, vědci zjistili, že léčba byla bezpečná, ale bohužel někteří z chlapců došlo k nežádoucí imunitní reakci na dystrofinu. Tato imunitní reakce zabránila nově syntetizované mini dystrofinového proteinu z je správně používán svalových buněk, a tím omezuje účinnost tohoto přístupu.
několik výzkumných skupin nyní pracuje na vývoji ještě menší verze dystrofinu, nazývané mikrodystrofin. Mikrodystrofin obsahuje minimální množství informací z genu dystrofinu potřebného k produkci funkčního proteinu. V současné době Serepta, Solid Biosciences a další pracují na lécích, které se spoléhají na tento mechanismus ke zlepšení klinických stavů pacientů.
Solid Biosciences pracuje na studii fáze1 / 2 pro experimentální terapii přenosu genů. Pro více informací, přečtěte si Solid Biosciences oznamuje předběžné výsledky studie DMD genové terapie a toto oznámení IGNITE DMD.
Sarepta Therapeutics pracuje na otevřené studii fáze 1 pro přenos genu mikrodystrofinu u pacientů s DMD. Přečtěte si Sarepta hlásí pozitivní předběžná zjištění ve studii DMD genové terapie, abyste se dozvěděli více.
dodací adresa genů specificky na svaly (přičemž se zabrání jiné tkáně), výzkumníci zavedli svalů-specifický promotor, který funguje jako spínač řízení pro nové dystrofinového genu. Svalové specifické promotory selektivně podporují aktivaci genu ve svalu, ale v jiných tkáních zůstává Gen spící, takže nemůže vytvářet nežádoucí vedlejší účinky.
Ovládá, jak buňky číst genetické instrukce
Exon skipping je strategie v současné době vyvíjeny pro DMD (i když to může mít aplikace do jiných genetických onemocnění v řadě) v které části genetického kódu (exons) jsou „přeskočeny“, což umožňuje vytvoření částečně funkčního dystrofinu, svalové bílkoviny chybí v DMD. Exon skipping není lék na DMD, ale potenciálně by mohly snížit závažné svalové slabosti a atrofii, která je charakteristickým znakem tohoto onemocnění, což je více jako Becker svalové dystrohy (BMD).
laboratorní vývoj exonu začal v 90. letech a od té doby získal značné finanční prostředky od MDA.
Exon skipping používá malé molekuly nebo antisense oligonukleotidy (ASOs) na koaxiální svalových vláken ignorovat určité části genetické instrukce pro tvorbu dystrofinu, a tím obnovit genetické „čtení snímku.“Výsledky malé klinické studie ukázaly, že týdenní subkutánní (pod kůži) podání antisense oligonukleotid (PRO051 nebo drisapersen) byla spojena s nový dystrofin výraz. Ale v lednu 2016, US Food and Drug Administration (FDA) odmítl schválení drisapersen kvůli nedostatku podstatné důkazy o účinnosti a neschopnost prokázat přijatelné riziko-benefit profil.
Chcete-li to pochopit, přemýšlejte o genetickém kódu proteinu jako o větě. Buňky musí číst genetickou “ větu „v jednotkách po třech“ písmenech“.
například:
září. 19, 2016, FDA udělil zrychlené schválení eteplirsen (značka Exondys 51) jako první lék modifikující onemocnění pro DMD. Exondys 51 specificky cílí na část genetického kódu zvanou exon 51 v genu dystrofinu. Odhaduje se, že 13% chlapců s DMD může mít prospěch z exon 51, i když skutečný klinický přínos je neprokázané.
mezi nejčastější nežádoucí účinky hlášené v Exondys 51 studiích byly poruchy rovnováhy, zvracení, kontaktní dermatitida, pohmoždění, odření (chronické kožní picking), bolesti kloubů, vyrážka, bolest v místě katétru, infekce horních cest dýchacích. Objevily se také alergické reakce, včetně bronchospasmu, hypotenze, vyrážky a kopřivky, horečky, zrudnutí, kašle a dušnosti.
Více viz 5 nejčastějších dotazů: Eteplirsen (Exondys 51) pro léčbu DMD.
další léky, které by mohly ovlivnit jiné formy DMD, se pohybují potrubím pro vývoj léčiv. V této době, vědci v současné době pracují na vývoji exon skipping léky na cíl exons 44, 45, 50, 52, 53, a 55, jakož i strategie k cíli více exonů.
jiný typ terapie ve vývoji se nazývá stop kodon read-through. V stop codon read-through, drogy cílové mutace známý jako předčasné stop kodony (také volal nesmysl mutace), které buňka k zastavení tvorby bílkovin — např. dystrofin — před tím, než byl kompletně sestaven. Léky přemlouvají buňky k ignorování nebo“ přečtení “ kodonu předčasného zastavení v genu. Mezi 5% a 10% procent lidí s DMD má předčasné mutace kodonu/nesmyslu, a proto mohou jednoho dne těžit z přečtených terapií.
společnost S názvem PTC Therapeutics, ve spojení s Genzyme Corp. a s financováním z MDA, vyvinul experimentální stop codon read-through lék s názvem ataluren (PTC124) k léčbě DMD nebo BMD vzhledem k předčasnému stop kodonu. Odhaduje se, že tento lék by mohl těžit odhadem 10% až 15% pacientů s DMD/BMD, kteří harbor nesmysl (stop) mutace. V říjnu 2010 společnost PTC oznámila, že nižší dávka přípravku ataluren působí lépe než vyšší dávka. V klinické studii, ty na nižší dávku, šel průměru 29,7 metrů (asi 97 stop) více za šest minut, než ty, ve vysoké dávce nebo placebem (i když všechny skupiny chůze snížil v průběhu studie PTC je nábor pacientů pro poregistrační studii bezpečnosti ke sběru dat o účinnosti a bezpečnosti léku v běžné klinické praxi. Navíc, PTC je také nábor pacientů k hodnocení úrovně dystrofinu u účastníků, kteří dostávali Ataluren na dobu devíti měsíců nebo více.
řízení růstu svalů
prominentním příznakem DMD je ztráta svalů, takže vědci usilují o vývoj terapií, které podporují opětovný růst svalů a naopak zvyšují svalovou sílu.
jedna strategie, která získala značnou podporu MDA, zahrnuje inhibici působení přirozeně se vyskytujícího proteinu zvaného myostatin, který omezuje růst svalů. Ve zdravém svalu hraje myostatin důležitou roli: Tlačí zpět proti růstovým signálům, aby udržoval svaly v přiměřené velikosti. Ale v DMD, kde ztráta svalů přispívá k poklesu funkce, myostatin problém zhoršuje. Vědci tedy doufají, že blokování myostatinu může umožnit DMD svalům růst větší a silnější.
Inhibitory myostatinu, získaly velkou pozornost od nemoci neuromuskulární výzkumu společenství od objevu, před lety, že lidé a zvířata, jejichž genetický nedostatek myostatinu se zdají mít velké svaly a dobrou pevnost bez zjevné negativní účinky.
počáteční úsilí o vývoj terapií založených na inhibici myostatinu nevyšlo. V roce 2008, se léčba nazývá MYO-029 (vyvinutý Wyeth) se nepodařilo splnit své endpoint během klinického hodnocení lidí s různými dystrofií, i když ne včetně DMD. Navíc v roce 2011 musela být z bezpečnostních důvodů přerušena studie DMD s ACE-031, kterou vyvinula společnost Acceleron Pharma. Ačkoli tyto inhibitory myostatinu nebyly úspěšné, z těchto snah se toho hodně naučilo.
v Současné době Pfizer vyvíjí myostatin inhibitor názvem PF-06252616 (domagrozumab), která je v klinických studiích vyzkoušet jeho účinnost u chlapců s DMD. Bristol-Myers Squibb také vyvíjí lék na inhibitor myostatinu, BMS-986089 (talditercept alfa). Tato potenciální terapie je v současné době ve studii fáze 2/3. Kromě těchto dvou potenciálních DMD léky, Eli Lilly (LY2495655), Regeneron (REGN1033) a Novartis (BYM338) rozvíjí se také léky, které inhibují myostatinu, ale tyto jsou testovány v klinických studiích pro jejich účinky na rakovinu plýtvání (kachexie), sarkopenie, a začlenění těla, myopatie (IBM), resp.
Další jedinečná strategie blokování účinku myostatinu používá genovou terapii k zavedení follistatinu, přirozeně se vyskytujícího inhibitoru myostatinu. Myší s DMD-jako onemocnění, které získaly geny pro follistatin bílkovin ukázal, celkové zvýšení tělesné hmotnosti a hmotnosti jednotlivých svalů. Navíc opice, které dostávaly přenos genu follistatinu, měly silnější a větší svaly. Genová terapie pro dodávání follistatinu lidem s DMD zvaným rAAV1.CMV.hufollistatin344 vyvíjí Milo Biotechnology. Tato potenciální terapie dosud prošla testováním v rané fázi klinického hodnocení.
vědci také zkoumají možnost indukovat růst svalů u pacientů s DMD aktivací androgenních receptorů pomocí léků nazývaných selektivní modulátory androgenních receptorů (SARM). Androgenní receptory se vážou na testosteron a další anabolické steroidy, vyvolat růst svalů, ale anabolické steroidy způsobují mnoho nežádoucích vedlejších účinků.
SARMs může nabídnout způsob, jak těžit z výhod svalového androgenem zprostředkovaného růstu, ale s méně vedlejšími účinky. Lék DT-200 je perorální SARM ve vývoji Akashi Therapeutics a prokázal pozitivní účinky v časných studiích. Akashi next si klade za cíl studovat bezpečnost této sloučeniny v klinickém hodnocení se zdravými dobrovolníky. Jejich dlouhodobým plánem je vyvinout DT-200 pro léčbu DMD.
druhá společnost s názvem GTx Inc. vyvíjí se také SARM pro různé stavy ochabování svalů, včetně svalové dystrofie a rakoviny. Program DMD společnosti je ve fázi preklinického vývoje.
zrychlující opravu svalů
v DMD je sval náchylnější k poranění, protože mu chybí dystrofinový protein. Sval bude neustále pracovat na opravě sám, ale nakonec zaostává. Vědci tedy doufají, že urychlí opravu transplantací kmenových buněk do DMD svalu.
kmenové buňky jsou obvykle přítomny v různých tkáních, včetně svalů, kde hrají klíčovou roli při opravách a údržbě. Kmenové buňky lze považovat za buňky, které jsou ve velmi raných stádiích vývoje, než se stanou specializovanými (diferencovanými), aby vykonávaly specifické role v tkáních. Mohou být prekurzory specifického typu buněk (jako jsou svalové nebo nervové buňky), nebo si mohou stále zachovat pluripotenci-schopnost vyvinout se do kteréhokoli z mnoha různých typů buněk. U dospělých a dětí se kmenové buňky nacházejí ve svalové tkáni, kde zůstávají spící, dokud není tkáň poškozena zraněním nebo onemocněním. Po poškození tkáně se kmenové buňky aktivují a poté slouží k doplnění poškozených tkání. Pro léčbu DMD pak vědci doufají, že kmenové buňky by mohly být jednoho dne transplantovány (od zdravých dárců), aby se podpořil růst svalů.
jeden typ kmenových buněk, který má velký příslib pro transplantaci, se nazývá indukovaná pluripotentní kmenová buňka (iPS buňka). Tento typ buňky je odvozen od dospělých buněk v procesu, který propagoval Dr .. Laboratoř Shinya Yamanaka v Japonsku. V roce 2012 získal za tuto práci Nobelovu cenu.
v návaznosti na to průlom, MDA-podporované vědců pod vedením Dr. Radbod Darabi prokázaly, že lidská kůže-odvozené iPS buňky jsou schopny se diferencovat do svalu a může být úspěšně transplantovány do myší, které model DMD. Myši jsou schopny přijmout nové buňky a buňky produkují dystrofinový protein.
tým vědců podporovaných MDA vedený Dr. Rita Perlingeiro vynalezla a pokračuje ve zdokonalování metody pro efektivní generování nezralých buněk kosterního svalstva z buněk iPS. Kromě toho ukázali, že po transplantaci se buňky integrují se stávajícími buňkami kosterního svalstva. Dále tým pracuje na stanovení účinnosti, s jakou mohou geneticky korigované buňky iPS zvýšit regeneraci svalů u myší DMD.
Aby se zajistilo, že kmenové buňky rostou, aby se na správné architektury svalu, MDA-podporované vědců pod vedením Dr. Deok-Ho Kim jsou zaměřeny na vývoj materiálů, které slouží jako lešení. Protože sval je vysoce nařídil, tkáně, buňky, orientovat se ve specifických směrech, tyto lešení může sloužit kritický účel na buněčné měřítku na podporu optimální růst svalové ve většině tkání-jako vzory. V praxi se lešení používají pro růst svalů z kmenových buněk v laboratoři, které pak mohou být transplantovány do živých organismů, aby nahradily poškozený sval. Cílem této práce je nakonec vytvořit funkční svalovou náplast schopnou poskytnout dlouhodobou svalovou sílu a regenerační kapacitu a zlepšit příznaky u lidí s DMD.
transplantace kmenových buněk zůstává velmi slibným přístupem k léčbě ztráty svalů, ke které dochází při DMD. Kmenové buňky jsou i nadále hlavní oblastí výzkumu pro výzkumníky podporované MDA. V současné době nejsou v USA prováděny žádné terapeutické klinické studie kmenových buněk v DMD. Pět pokusů (fáze 1 a 2) však provádějí vědci mimo USA, na Středním východě a v Asii. Je doporučeno, aby se vážně se poraďte se svým lékařem před provedením jakékoli rozhodnutí o účasti v jakékoliv hodnocení mimo Spojené Státy.
kromě transplantace kmenových buněk, vědci zkoumají potenciální použít tradiční lék, přístup k aktivaci pacientovy vlastní kmenové buňky svalu. Tyto svalové kmenové buňky, nazývané satelitní buňky kvůli jejich poloze vedle svalových buněk, přirozeně existují pro opravu svalů. Předběžné práce několika laboratoří podporovaných MDA ukázaly, že satelitní buňky se aktivují po inhibici enzymů zvaných Histon deacetylázy (Hdac). V myším modelu DMD inhibice HDAC indukuje růst svalů, snižuje zánět a snižuje fibrózu. V návaznosti na tuto předklinickou práci vyvíjejí vědci ve společnosti s názvem Italfarmaco inhibitor HDAC nazvaný givinostat. Italfarmaco zahájilo registraci do klinických studií fáze 2 u pacientů s DMD.
MDA rovněž poskytl finanční prostředky na podporu rozvoje protein známý jako WNT7a, které bylo prokázáno, že řídit expanzi satelitní kmenových buněk populace a usnadnit regeneraci svalů, což vede k významné funkční zlepšení v preklinických modelech svalové dystrofie. Na základě těchto zjištění společnost s názvem Osud Therapeutics vyvíjí lék-jako krmné základny na WNT7a. Tento program je v současné době v preklinickém vývoji.
Ochrana svalů před poškozením
DMD sval je více náchylné k poškození, protože to je chybějící dystrofin, protein, který sedí na svalové membrány buňky a je důležitý pro udržení svalové strukturální integritu. Vědci podporovaní MDA tedy vymysleli řadu potenciálních terapií, které doufají, že učiní DMD sval odolnější vůči poškození.
jednou z potenciálních strategií je kompenzovat nedostatek dystrofinu podobným svalovým proteinem, jako je utrofin. Utrofin je přirozeně se vyskytující strukturní protein, který se velmi podobá dystrofinu a vykonává velmi podobnou funkci ve svalu. Klíčový rozdíl je, že utrofin je produkován během svalový rozvoj, nebo v rané fázi svalové opravy a pak je vypnout a nahradit dystrofin (s výjimkou oblasti kolem místa, kde nerv splňuje svalu, kde utrofin je i nadále přítomen v dospělých tkání). Vědci se domnívají, že pokud by byla produkce utrofinu znovu zapnuta, může být schopna kompenzovat nepřítomnost dystrofinu.
třetí strategií pro posílení DMD svalu je zavedení jiného přirozeně se vyskytujícího strukturního proteinu zvaného laminin 111. MDA podpořila základní výzkum tohoto přístupu, kde bylo prokázáno, že zavedení lamininu 111 zlepšuje výkonovou kapacitu, zvyšuje svalovou sílu a snižuje poškození svalů v myším modelu DMD. Na základě této práce společnost Prothelia Inc. ve spolupráci s Alexion Pharmaceuticals vyvinula upravenou verzi lamininu 111 s názvem PRT-01. Tato potenciální terapie je v současné době v preklinickém vývoji pro DMD i jiné dystrofie.
čtvrtou strategií pro zvýšení svalové síly je léčba monohydrátem kreatininu. Toto ošetření bylo spojeno se zlepšenou pevností uchopení dominantní ruky a udržováním svalové hmoty.. Léčba kreatinem však nebyla spojena s významným zlepšením funkčních opatření nebo činností každodenního života. Před doporučením této léčby u pacientů s DMD je nutné prokázat klinicky významné zlepšení ve větších studiích.
vědci také zkoumají, zda by svalová integrita mohla být posílena zavedením enzymu zvaného beta-1,4-N-acetylgalaktosamin galaktosyltransferáza (GALGT2) pomocí genově cílené terapie. GALGT2 se podílí na přidávání molekul cukru do proteinu zvaného alfa-dystroglykan, který je součástí shluku proteinů umístěných na membráně svalových vláken. Tento shluk je abnormální ve svalu DMD. Předchozí práce vědců podporovaných MDA ukázala, že zvýšení hladin GALGT2 u myší může pomoci kompenzovat ztrátu dystrofinu a chránit svaly před poškozením. Od doby, kdy byly tyto nálezy hlášeny, byla genová terapie GALGT2 účinně dodávána do lýtkových svalů u opic makaků. Nyní vědci v celostátní dětské nemocnici zahájili časnou otevřenou klinickou studii zvyšování dávky pro terapii zaměřenou na gen GALGT2 (rAAVrh74.MCKU.GALGT2) pro pacienty s DMD.
kromě identifikace proteinů jako utrofin, biglycan, lamininu 111, a GALGT2, že může opevnit proti ztrátě dystrofinu, vědci zkoumají jiné metody pro ochranu svalů před poškozením. Například, MDA-podporované vědci identifikovali sloučeninu zvanou Carmaseal-MD (polaxamer 188 NF), který se chová jako membrána tmel v myším modelu DMD. U myší tato sloučenina působí naplněním slz v membráně, které jsou výsledkem poškození. Společnost, která vyvíjí Carmaseal-MD, Phrixus Pharmaceuticals, je ve fázi 2 klinické studie nábor pacientů, hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti.
bylo prokázáno, že opakované záchvaty poškození, které se vyskytují ve svalech DMD, nakonec vyvolávají smrt (nekrózu) svalových buněk. Vědci se domnívají, že terapie, které blokují signály, které přispívají k buněčné smrti, mohou být jednoho dne použity ke zpomalení degenerace svalů a následně ke ztrátě funkce.
vědci uvedli, že enzym zvaný hematopoetická prostaglandin D2 syntáza (HPGDS) může přispět k nekróze svalových buněk v DMD. Aby se zabránilo smrti svalových buněk, vyvíjí inhibitor tohoto HPGDS, TAS-205, společnost Taiho Pharmaceuticals. Ukázalo se, že tato sloučenina snižuje nekrózu a zlepšuje běh v myším modelu DMD. TAS-205 je nyní dokončena fáze 2 klinické testování v Japonsku.
vědci také identifikovali regulaci vápníku ve svalech jako potenciální strategii terapeutické intervence. Tento přístup je založen na skutečnosti, že hromadění vápníku uvnitř buňky, který je myšlenka, aby se stalo v DMD, způsobuje odbourávání svalových proteinů a vyvolává buněčnou smrt. Existují důkazy, že vápník se ve skutečnosti hrají důležitou roli v progresi onemocnění v DMD svalů, takže několik skupin, jsou vyšetřuje způsoby, jak omezit hromadění vápníku v DMD svalové buňky.
boj proti zánětu ve svalech
během zdravé svalové opravy se aktivují zánětlivé reakce a je známo, že pomáhají při čištění a obnově poškozeného svalu. U DMD jsou však tyto zánětlivé reakce chronicky aktivovány, a proto se stávají škodlivými pro proces opravy. MDA-podporované vědci proto pracují na pochopení, a v rozporu s zánět v a kolem svalových vláken, které mohou přispět k DMD průběh onemocnění.
Kortikosteroidy (jako prednison a deflazacort) jsou běžně používány v DMD pomoci zachovat svalovou sílu a funkci, aby se zabránilo skolióza, a prodloužit dobu, že lidé s DMD chodit. Předpokládá se, že kortikosteroidy působí alespoň částečně snížením zánětu. Kortikosteroidy však také způsobují nežádoucí vedlejší účinky, jako je zvýšená chuť k jídlu, přírůstek hmotnosti, ztráta kostní hmoty a katarakta.
FDA v únoru. 9, 2017, schváleno deflazacort (značka Emflaza) k léčbě DMD u pacientů ve věku 5 let a starších. Více viz FDA schvaluje Emflaza pro léčbu Duchenneovy svalové dystrofie. Nedávno FDA schválila PTC Therapeutics ‚ Emflaza pro léčbu DMD u pacientů ve věku od 2 do 5 let.
MDA investovala těžce v výzkumníci, kteří pracují na vývoji nových protizánětlivé terapie, které mají méně nebo méně závažných vedlejších účinků než kortikosteroidy v současné době v provozu. Mnoho z těchto potenciálních terapií je hodnoceno v klinických studiích. Patří mezi ně Vamorolon a CAT-1004.
blokování svalové fibrózy
jak svaly degenerují u osoby s DMD, svalová vlákna jsou nahrazena tukem a pojivovou tkání v procesu zvaném fibróza. Fibróza je podobná zjizvení a přítomnost fibrotické tkáně ve svalu brání správné funkci a opravě. Ve skutečnosti vědci zjistili, že rozsah fibrózy v DMD svalových stopách se sníženou funkcí. Vědci podporovaní MDA tedy zkoumají, zda by funkce svalů mohla být chráněna léky, nazývanými anti-fibrotika, které snižují tuto fibrózu. Vědci navíc doufají, že snížení fibrózy může také pomoci zvýšit účinnost dalších potenciálních terapií. MDA investovala téměř 4 miliony dolarů do zkoumání potenciálu takových terapií.
cílení na růstový faktor pojivové tkáně (CTGF) je běžným mediátorem fibrotického onemocnění. MDA podpořila základní práci prokazující přínos inhibice CTGF v myším modelu DMD. Tato práce ukázala, že CTGF snižuje schopnost poškozených svalových buněk opravit se a podporuje svalovou fibrózu a že inhibice CTGF snižuje svalovou fibrózu a zlepšuje funkci svalů. Na základě této Předklinické práce společnost FibroGen nyní vyvíjí inhibitor CTGF nazvaný FG-3019. FibroGen nedávno obdržel povolení od FDA k zahájení fáze 2 klinické testování FG-3019 v DMD a získal status léku pro vzácná onemocnění od FDA. Kromě toho byl FG-3019 také testován v klinických studiích fáze 2 na idiopatickou plicní fibrózu, kde bylo prokázáno, že zvrací fibrózu u významného počtu pacientů. V současné době FibroGen plánuje studii fáze 3 pro idiopatickou plicní fibrózu u dospělých a starších osob.
Maximalizuje průtok krve do svalů
Lidé s DMD zkušenosti nedostatečné proudění krve do svalů během cvičení, které může přispět k únavě a snížení výkonu. Vědci tak doufají, že léky, které obnovují správný průtok krve do svalů, mohou mít prospěch ze svalové síly a funkce.
Experimenty ukázaly, že, když dystrofin chybí ze svalových vláken membrány, způsobuje další protein, známý jako neuronální syntáza oxidu dusnatého (nNOS), chybí také. To má za následek neschopnost krevních cév zásobujících svaly adekvátně se rozšířit během cvičení, což vede k únavě. Když byly myši s deficitem nNOS léčeny inhibitorem fosfodiesterázy, který rozšiřuje krevní cévy, byla eliminována jejich přehnaná únavová odpověď na cvičení. Inhibitory fosfodiesterázy jsou třída léků, které patří sildenafil (Viagra) a tadalafil (Cialis), užívaný k léčbě erektilní dysfunkce a plicní arteriální hypertenze.
Na základě těchto a dalších zjištění, vědci začali vyšetřovat možnost, že inhibitory fosfodiesterázy může zlepšit funkce svalů u lidí s DMD nebo BMD. V roce 2010, MDA-podporované zkušební testování účinky tadalafilu na průtok krve do svalů začal u mužů s BMD. Tato studie prokázala, že tadalafil může po jedné dávce obnovit normální regulaci průtoku krve. Další studie probíhá, aby se zjistilo, zda tento účinek povede ke zlepšení funkce svalů v BMD.
pozdější studie provedená u DMD zjistila, že léčba sildenafilem nebo tadalafilem obnovuje průtok krve do svalů během cvičení nebo odpočinku u pacientů s DMD. Jsou plánovány další klinické studie, aby se zjistilo, zda se tento zvýšený průtok krve projeví na zvýšené svalové funkci v DMD.
je třeba poznamenat, že některé výzkumy se zaměřily na účinky inhibitorů fosfodiesterázy na srdeční funkci u DMD a BMD. Bohužel studie se sildenafilem ukázala, že u těchto skupin pacientů je nepravděpodobné, že by pomohlo srdeční funkci. Druhá studie se sildenafilem, která zahrnovala malý počet účastníků, byla ve skutečnosti ukončena kvůli obavám z možného negativního dopadu na srdeční funkce u dospělých s DMD a BMD. Vzhledem k malé velikosti studie zůstávají otázky, zda je sildenafil ve skutečnosti nebezpečný pro srdce BMD.
vědci také zkoumají účinek modifikace průtoku krve v DMD a BMD svalu oxidem dusnatým. Oxid dusnatý je produktem enzymu zvaného syntáza oxidu dusnatého. nNOS (který chybí ve svalech DMD a BMD) a působí podobným způsobem jako inhibitory fosfodiesterázy popsané výše.
Konečně, výzkumníci z Cedars-Sinai Medical Center v současné době studuje účinky dusičnanu sodného, oxidu dusnatého dárce, u lidí s BMD ve dvou samostatných klinických studiích. První pokus je studie fáze 2-3 k určení, zda dusičnan sodný zlepšuje průtok krve do svalu, jak bylo prokázáno inhibitory fosfodiesterázy. Druhou je klinická studie fáze 1 k určení, zda existuje funkční přínos pro sval, který je výsledkem léčby dusičnanem sodným.
ochrana srdce s nedostatkem dystrofinu
DMD srdeční sval, stejně jako kosterní sval, je náchylnější k poškození, protože chybí dystrofin, důležitá strukturální složka buněčné membrány. V důsledku toho se u některých pacientů může vyvinout kardiomyopatie nebo poškození srdce, které oslabuje schopnost srdce stahovat a pumpovat krev.
k řešení kardiomyopatie spojené s DMD vědci agresivně sledují několik strategií k udržení nebo zlepšení funkce srdce. Testují již existující léky na jejich možné přínosy v srdci postiženém DMD a provádějí výzkum, aby našli nové přístupy ke specifické léčbě srdce s nedostatkem dystrofinu.
Protože několik kardiomyopatie léky byly vyvinuty v průběhu let k léčbě srdečního selhání u starších pacientů, lékaři již mají nějaké nástroje, které mají k dispozici pro léčbu DMD srdce. Tyto terapie se zaměřují na způsoby, jak snížit zátěž čerpajícího srdce. Za tímto účelem, lékaři může předepsat inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE inhibitory) a blokátory angiotenzinových receptorů (o arb), které tvoří krevní cévy dokořán, a tím snížit odpor k srdci pumpování. Lékaři mohou také předepsat diuretika k odstranění další vody z krve, takže je menší objem pro pumpování srdce. A konečně, lékaři může předepsat beta-blokátory zpomalují srdeční frekvenci, což DMD srdce dostatek času vyprázdnit a naplnit s každým porazit tak, že to může pumpovat krev efektivněji.
vědci pokračují ve studiu stávajících léků, aby určili nejlepší režim pro zachování funkce srdce v DMD. V současné době je několik klinických studií zaměřeno na určení nejlepší kombinace a dávky, aby se zabránilo poklesu srdeční funkce. Patří sem studie relativní účinnosti antagonistů aldosteronových receptorů nazývaných spironolakton a eplerinon, které jsou diuretiky. Toto je klinická studie fáze 3 vedená Dr. Subha Ramanem na Ohio State University. Předchozí práce této skupiny prokázaly, že léčba eplerinonem (spolu s ACE inhibitory nebo ARB) zpomalila pokles srdeční funkce u chlapců s DMD v průběhu jednoho roku. Další studie zkoumající optimální léčebný režim pro zpomalení srdeční pokles v DMD zahrnují studie fáze 4 v Itálii porovnávající účinky carvedilolu (beta-blokátor) s Ramiprilem (ACE inhibitor), a 3. fáze studie ve Francii zkoumá účinky nebivolol (beta-blokátor).
jedna slibná a zcela nová terapie ve vývoji speciálně pro DMD se nazývá CAP-1002 a je vyvíjena společností Capricor Therapeutics. CAP-1002 je terapie založená na srdečních kmenových buňkách odvozených od dárcovské srdeční tkáně. Cílem vědců je transplantovat tyto terapeutické kmenové buňky lidem s DMD s nadějí, že buňky podpoří regeneraci svalové tkáně. V současné době Kozoroh provádí klinické hodnocení k vyhodnocení potenciální schopnosti CAP-1002 prospívat funkci kosterního svalstva u chlapců a mladých mužů s DMD. V červenci 2019 společnost Capricor Therapeutics zveřejnila prozatímní údaje o účinnosti a nežádoucích účincích z klinických studií fáze 2 (HOPE-2). Kozoroh Therapeutics hlásil zlepšení klinicky relevantních výsledků včetně horní končetiny, síla ruky a bránice. V prosinci 2018 Capricor dobrovolně pozastavil dávkování poté, co dva pacienti ve studiích HOPE měli závažnou nežádoucí příhodu ve formě okamžité imunitní reakce. Jako výsledek, Capricor zahájil režim předběžné léčby včetně antihistaminik a steroidů, aby se snížila šance na závažné vedlejší účinky. V důsledku toho byl v HOPE-2 pozorován pouze jeden závažný vedlejší účinek, který vyžadoval pozorování přes noc.
Další nová terapie, zvaná PB1046, je ve vývoji PhaseBio Pharmaceuticals. PB1046 je zkonstruovaná verze vazoaktivní střevní peptid (VIP), neuropeptid, že bylo prokázáno, že být ionotropní (zvýšení stahu srdce) a lusitropic (rychlosti uvolnění srdce). Bylo také prokázáno, že VIP zabraňuje fibróze a zánětům v srdečním a kosterním svalu. PhaseBio oznámil, že jejich analýzou verzi VIP, PB1046, zpomalil srdeční funkční zhoršení ve dvou myších modelech DMD a ukázal pozitivní bezpečnost dat v klinickém hodnocení s dobrovolníky, kteří měli esenciální hypertenze. PB1046 má status léčiv pro vzácná onemocnění pro kardiomyopatie; plicní arteriální hypertenze. V současné době je PB1046 v klinických studiích fáze 2 pro kardiomyopatie, srdeční selhání a plicní arteriální hypertenzi.