Histonů Acetylace
Histonů acetylace je nejlepší studoval chromatinu modifikace, které byly spojeny učení a paměti.62 to dává smysl, protože acetylace histonu je spojena s aktivní transkripcí, 18 a aktivní transkripce podmnožiny genů je nezbytná jak pro tvorbu paměti, tak pro dlouhodobé změny synaptické plasticity.63,64 Schmitt a Matthies65 byli první prokázat změny v acetylaci v mozku po učení. Pomocí značeného acetátu, se ukázalo, že acetylace histonů po behaviorální trénink byl upregulován v hipokampu, ale downregulated v jiných oblastech mozku. Trvalo to něco přes dvě desetiletí, acetylace histonů, aby se ještě jednou podíval, tentokrát v klasické bezobratlých model učení Aplysia californica66, kde dlouhodobé usnadnění synaptické síly v reakci na podání 5-HT zvýšení acetylace histonů H3 a histonu H4.
v posledních deseti letech, acetylace histonů byla opakovaně připojen k učení a plasticity v obou bezobratlých a savců model systémy, a to je nyní známo, že je zásadní mechanismus obě paměti consolidation28,67-70 a dlouhodobé potenciace (LTP).69,70 změny acetylace histonu, které doprovázejí učení, se objevují rychle a vrcholí přibližně 60 minut po tréninku. Tyto globální změny v acetylaci histonu jsou však relativně přechodné a vracejí se na základní hladiny do 24 hodin po tréninku.69 časový průběh těchto změn v histonů acetylace zapadá velmi dobře s jejich navrhovanou roli v transkripci paměti související geny, vyskytující se na stejném časovém rámci jako původní vlna přepis, který usnadňuje konsolidaci paměti a LTP.64,71-74
jaké jsou specifické histonové acetylační značky, které interagují s procesy konsolidace a plasticity paměti? V Aplýzii je dlouhodobá facilitace spojena s acetylací histonu H3K14 a histonu H4K8. 66 nálezy v modelech hlodavců jsou rozmanitější. Například kontextové kondicionování strachu zvyšuje Histon H3, ale ne Histon H4, acetylaci v hipokampální oblasti CA1, zatímco trénink latentní inhibice má opačný výsledek.69 Strach klimatizace také zvyšuje expresi homer1 mRNA v hipokampu, což je doprovázeno zvýšenou histonů acetylace H3 na homer1 promotor bez změny acetylace histonu H4.75 studie o stárnutí a paměti zjištěno, že u mladých myší, strach, klimatizace zvýšená acetylace na H3 (K9 a K14) a H4 (K5, K8, K12), zatímco starý myší, měl poruchy paměti a jsou deficitní v H4K12 acetylace.76 Morris Water Maze školení zvýšení acetylace H3 (K9 a K14), H4 (K12), a H2B, ale acetylace H3 byla také nalézt v visual-platforma verze tohoto úkolu, což naznačuje, že acetylace H3 by mohl být zapojen do více pasivní prostorové learning77; jiná studie zjistila, že vodní bludiště trénink zvyšuje H3K18 acetylace.78 myší s delecí enzymu histone-deacetylázy HDAC2 mělo zvýšenou paměť a synaptickou plasticitu a zvýšilo acetylaci H4K5 a H4K12.79 v hipokampálních plátcích indukce LTP stimulací forskolinem zvýšila acetylaci H3K14.80 je zřejmé, že různých tréninkových paradigmat ukázaly, že specifické vzorce acetylace histonů je spojena s konkrétní formy paměti a plasticity, ale acetylace histonu H3 nebo histonu H4 lysin rezidua jsou nejčastěji hlášené změny.
acetylové skupiny se přidávají k histonovým zbytkům lysinu enzymy histonacetyltransferázy (HAT). Protein vázající CREB, CBP, je transkripční koaktivátor s vnitřní aktivitou HAT. CBP váže CREB, transkripční faktor, který je známým mediátorem transkripce genů souvisejících s pamětí.81,82 Mnoho skupin používá genetické nástroje pro vyříznutí roli CBP v paměti, a nyní jsme pochopili, že oba KLOBOUK activity68 a CREB-binding activity83 CBP jsou důležité pro dlouhodobé formování paměti a pozdní fázi LTP. Inhibice HDAC může zachránit paměti deficity v některé kmeny CBP mutantních myší,28,68, ale posílení paměti a plasticity pomocí inhibice HDAC vyžaduje CREB a interakci CBP s CREB,70,84, které spojuje CREB-zprostředkované geny jako cíle nařízení o modifikace histonů v paměti. Úzce souvisí Klobouky p300 a PCAF také byl zapleten v učení a paměti, i když jejich přesná role a cíle jejich acetyltransferázu činnosti, zdá se, se liší od těch, CBP.85-88
histone deacetylase (HDAC), enzymů, jsou zodpovědné za odstranění acetylových skupin z histonů orel, působící v opozici vůči Klobouky. V současné době existuje 18 identifikovaných Hdac enzymů, rozdělených do čtyř různých tříd na základě sekvence a struktury. V savčí CNS, třída enzymů (HDAC1, HDAC2, HDAC3 a HDAC8) jsou nejvíce aktivní v regulaci tvorby paměti, zatímco jiní jsou zapojeni do různých plastových procesy, jako je stres, deprese a závislosti.89 podpůrné důkazy jsou farmakologické i genetické. Nadměrná exprese HDAC2 má za následek zhoršenou dlouhodobou paměť a hipokampální LTP, zatímco jeho vyřazení má inverzní účinek. Nadměrná exprese HDAC1 nevyvolává žádné rozdíly v učení nebo plasticitě, což naznačuje, že HDAC2, ale ne HDAC1, je zvláště důležitý pro paměť.79 u myší podmíněná delece HDAC3 v dorzálním hipokampu zvyšuje dlouhodobou kontextovou paměť strachu, 90 účinek, který je fenocopied specifickou farmakologickou inhibicí HDAC3. Intrahippocampální infúze HDAC inhibitoru MS-275 specifické pro třídu I zvyšuje dlouhodobou paměť pro umístění objektu; MS-275 přednostně inhibuje HDAC1 a HDAC2 oproti HDAC3 a HDAC8, což podporuje význam HDAC2 v paměti.91 enzymy HDAC se nevážou přímo na DNA, ale fungují jako části velkých multisubunitních represorových komplexů.92 HDAC1 a HDAC2 lze nalézt jako součást Sin3a, NurD, a Co-ZBYTEK repressor komplexy, zatímco HDAC3 je nalezen s co-repressors N-CoR a SMRT. Navíc, Sin3a co-repressor komplex interaguje s oběma SMRT a N-CoR, tak HDAC2 a HDAC3 lze nalézt na stimulátorů společně nebo odděleně, přidání další vrstvy složitosti a specifičnosti k regulaci modifikace histonů.93 stále zůstává vidět, kde a kdy jsou lokalizovány různé komplexy represorů a přesně to, co je rekrutuje. Velký počet transkripční regulační faktory byly identifikovány, které by mohly komunikovat a získávat represivní deacetylase činnost, tvorba puzzle z těchto upstream regulátory histonů acetylace ještě více zajímavé a komplikované.
inhibitory Histon deacetylázy s malými molekulami jsou nyní široce dostupné a byly použity v mnoha experimentálních systémech. Tyto léky patří do různých chemických rodin a mohou se pochlubit různými stupni specificity, na které se zaměřují enzymy HDAC.94 experimenty prováděné v Aplysia zjistil, že zacházení s trichostatin A (TSA) posílit dlouhodobou usnadnění.66 U hlodavců, TSA a další HDAC inhibitor, butyrát sodný (NaB), zvýšení LTP v ex vivo hipokampu slices69,70 a paměti formace in vivo po systémovém podání.69 infuze TSA přímo do hipokampu také zvyšuje kontextovou paměť strachu,ale ne krátkodobou paměť nebo strach nezávislý na hippocampu.70 účinky inhibitorů HDAC zvyšující paměť nejsou omezeny na kontextovou a prostorovou paměť, což nám říká, že inhibice HDAC může usnadnit hyperacetylaci histonu v plastických procesech mimo hipokampus. Například, infuze z HDAC inhibitor přímo do boční amygdaly zvyšuje paměť pro tón-footshock asociace cued strach, klimatizace, a LTP v amygdale je také posílena tím, že inhibice HDAC.95
paměťové procesy kromě získávání a konsolidace jsou také ovlivněny acetylací histonu. Utužení, fenomén konsolidované paměť stává dočasně nestabilní, když je třeba připomenout, zahrnuje mnoho stejných molekulárních mechanismů jako počáteční konsolidaci a zániku, což je oslabení dříve dozvěděl, sdružení, sdílet mnoho chování a biochemické mechanismy s pamětí akvizice.96-100 frontální kortex hraje významnou roli v zániku procesů, a to bylo hlásil, že systémová léčba s HDAC inhibitor kyselina valproová (VPA), zvyšuje zániku podmíněné strach zvýšením acetylace bdnf pořadatel regionů P1 a P4 (a tedy zvýšení exprese BDNF exon IV) v prefrontální kůře.101 vědci také zjistili, že podávání VPA usnadňuje jak rekonsolidaci, tak zánik podmíněné paměti strachu v závislosti na podmínkách získávání paměti.102 hippocampus hraje také roli v zániku učení, dokládá zvýšenou zániku strach paměti, že výsledky z intrahippocampal injekce HDAC inhibitor TSA, než načítání paměti.103 zánik paměti cued fear, která je závislá na amygdale, je také zvýšen jednorázovou léčbou butyrátem sodným.104
i když velmi zvláštní agenti jsou v současné době ve vývoji a viděli některé omezené experimentální použití,78,90,91,105 většina běžně používané inhibitory HDAC (TSA, VPA, SAHA, NaB) ovlivňují širokou škálu HDAC enzymů.94 To nemůže být vždy jistý, jestli účinky inhibice HDAC jsou způsobeny změnou acetylace histonů nebo non-histonů proteins106; tyto léky jsou mocné nástroje v vyšetřovatele arzenál, ale mají tendenci být perlíky, spíše než v pořádku skalpely. Použití inhibitorů HDAC poskytlo silný důkaz, že acetylace histonu hraje klíčovou roli v normálních procesech paměti a plasticity. Také nám ukázali, že enzymy HDAC jsou schopny negativně regulovat paměť, protože učení a plasticita jsou posíleny jejich inhibicí.
multifaktoriální, vícevrstvé regulace acetylace histonů v molekulární paměťové procesy se komplikují výzkum, a velké úsilí bude muset pitvat mechanismy, které umožňují přesné, protichůdné aktivity HAT a HDAC komplexů. Tato komplikace představuje velké množství potenciálních cílů pro farmakologickou a genetickou manipulaci čekající na využití experimentátory. Bylo zjištěno, že jiné enzymy modifikující Histon, které se podílejí na fosforylaci a methylaci a jsou zapojeny do paměti, interagují s komplexy obsahujícími HAT a HDAC. Acetylace histonu je důležitá, ale pokud jde o paměť, není to zdaleka jediná hra ve městě. Vyšetřování podrobnosti o acetylace histonů, spolu s kombinací akce a cross-talk s komplexu histon methyltransferases a histonů kináz, bude poskytovat způsoby vyšetřování, pro nadcházející roky.