klinický účinek perorální suplementace vitamínem D2 na psoriázu: dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie

Abstrakt

pozadí. Existují omezené randomizované kontrolované studie perorálního doplňování vitaminu D u psoriázy, zejména v Asii, a výsledky jsou neprůkazné. Cíl. Zkoumat klinický účinek perorální suplementace vitamínem D na psoriázu. Metod. Pacienti s psoriázou byli randomizováni do 60 000 IU vitaminu D2 nebo podobně vypadající placebo pilulky jednou každé 2 týdny po dobu 6 měsíců. Primárním výsledkem bylo zlepšení skóre indexu psoriázy a závažnosti (PASI) 3 a 6 měsíců po léčbě. Byly sledovány sérové hladiny 25 (OH)D, vápníku, fosfátu, parathormonu a C-reaktivního proteinu a nežádoucí účinky. Chí-kvadrátový test, Fisherův přesný test, Studentův t-test a Spearmanova korelační analýza byly použity ve statistické analýze. Test. Z 50 sledovaných subjektů bylo 45 způsobilých a randomizovaných do skupiny s perorálním vitamínem D2 (n=23) nebo do skupiny s placebem (n=22). Při zápisu bylo průměrné skóre PASI 4,45 a 26.7% pacientů mělo nedostatek vitaminu D. Na 3 měsíce, ústní vitamin D2 skupina měla významně vyšší zlepšení PASI než placebo skupina (průměrné zlepšení PASI skóre: 1.43 versus -0.33, p-hodnota=0.034; průměr %zlepšení PASI skóre: 34.21% vs. -1.85%, p-hodnota=0.039). Střední séra 25(OH)D úroveň byla výrazně vyšší v ústní vitaminu D než ve skupině s placebem (27.4 vs. 22.4 ng/mL, p-hodnota=0.029). Koncentrace 25(OH)D v séru byly významně nepřímo korelovány se skóre PASI při 6měsíčním sledování. Celkově nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky. Uzavření. Perorální suplementace vitamínem D2 u pacientů s psoriázou zvýšila hladinu vitaminu D v séru a významně zlepšila výsledek léčby bez zvýšení nežádoucích účinků. Zkušební Registrace. Tato studie je registrována v thajském registru klinických studií TCTR20180613001.

1. Pozadí

psoriáza je chronické imunitně zprostředkované zánětlivé kožní onemocnění, které má komplexní patogenezi. Psoriatické kožní léze jsou výsledkem hyperproliferativní epidermis s abnormální diferenciací. Zánětlivý infiltrát se skládá hlavně z dendritických buněk, makrofágů a T buněk v dermis . Kůže slouží jako místo biosyntézy vitaminu D a cílový orgán pro aktivitu vitaminu D. Vitamin D hraje roli v metabolismu kostí a vápníku a je důležitý při regulaci proliferace, diferenciace a apoptózy keratinocytů. Klinické a laboratorní vyšetření potvrdilo, že 1, 25-dihydroxyvitamin D3 (1,25(OH)2D3) je efektivní v podpoře terminál diferenciace a snižuje proliferaci kultivovaných lidských keratinocytů v závislosti na dávce . Kromě toho má vitamin D roli při inhibici proliferace T buněk a indukci regulačních T buněk . Lokální analogy vitaminu D byly studovány od roku 1985 a prokázaly účinnost při psoriáze; proto se používají jako standardní terapie po celá desetiletí .

Psoriáza je multisystémové zánětlivé onemocnění, s více přidružených komorbidit, jako je psoriatická artritida, obezita, metabolický syndrom, kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění . Několik studií ukázalo, že cirkulující hladiny 25 hydroxyvitaminu D (25 (OH) D) byly významně nižší u pacientů s psoriázou než u zdravých kontrol . Abnormální metabolismus vitaminu D může hrát roli v patogenezi psoriázy . K dnešnímu dni existují omezené údaje o účinku vitaminu D u asijských pacientů s psoriázou. Proto jsme provedli studii s cílem posoudit její účinnost proti psoriáze u thajských pacientů a její účinek na metabolismus vitaminu D.

2. Pacienti a metody

tato studie byla schválena naší místní etickou komisí a byla zaregistrována v thajském registru klinických hodnocení, číslo studie TCTR20180613001. Všichni pacienti dali písemný informovaný souhlas. Studie byla provedena podle pokynů pro správnou klinickou praxi a podle Helsinského prohlášení. Tato studie byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, která se konala od listopadu 2016 do listopadu 2017 ve Fakultní nemocnici Thammasat v Severní bangkokské aglomeraci v Thajsku. Do studie bylo zařazeno padesát pacientů, kteří na souběžnou psoriatickou léčbu dostatečně nereagovali. Čtyřicet pět pacientů bylo způsobilých. Kritéria pro zařazení byli pacienti s chronickou ložiskovou psoriázou, pacienti ve věku 18-70 let a pacienti s mírnou psoriázou (skóre indexu psoriázy a závažnosti < 10). Kritéria pro vyloučení byly u pacientů v současné době nebo nedávno léčených systémovou léčbu nebo fototerapii v rámci 30 dnů před zápisu; ty, kteří s poruchou funkce jater, ledvin a rakoviny; ty, imunosupresivní léky nebo chemoterapie, vitaminu D, vápníku, bisfosfonáty, antiepileptik, a antikoagulancií; ti s anamnézou hyperkalcémie, nefrolitiáza, a příštítných tělísek nemoci; těhotné ženy; a kojící ženy.

2.1. Léčebný Režim

Pacienti byli randomizováni pomocí počítačem generované blok čtyř přijímat perorální vitamin D2 (kalciferol kapsle, British Dispenzární, Samutprakarn, Thajsko) nebo placebo. Intervence byla tři kapsle vitaminu D2 (20 000 IU/tobolka) každé 2 týdny po dobu 6 měsíců. Účastníci ve skupině s placebem dostávali tři identicky vypadající placebo pilulky každé 2 týdny po dobu 6 měsíců. Vyšetřovatelé, ošetřující lékaři a pacienti byli všichni zaslepeni přidělením léčby. V současném psoriatickém léčebném režimu pacienta nedošlo k žádné změně kromě studované intervence během sledovaného období.

3. Výsledky a sledování

3.1. Primární a sekundární výsledky

primárním výsledkem bylo zlepšení PASI skóre po 3 a 6 měsících kontinuální léčby. Sekundární výstupy byly prevalence nedostatku vitaminu D a nedostatečnosti mezi účastníky a zlepšení sérového 25(OH)D koncentrace za 3 a 6 měsíců po léčbě. Nedostatek vitaminu D byl definován jako sérového 25(OH) vitamin D úrovně <20 ng/ml, a vitamin D nedostatečnosti jako sérového 25(OH) vitamin D úrovně 21-29 ng/ml . Koncentrace 25(OH)D v séru byly hodnoceny chemiluminiscenční metodou. Změny dalších laboratorních parametrů, včetně sérového vápníku, fosfátu, parathormonu a C-reaktivního proteinu (CRP), byly sledovány po 3 a 6 měsících během léčebného období. Byly také sledovány nežádoucí účinky.

3.2. Sledování

při počáteční návštěvě byla pomocí dotazníku zaznamenána základní expozice slunci, příjem vitaminu D v potravě, index tělesné hmotnosti (BMI), komorbidita a současné léky včetně léků na psoriázu. Psoriatické léze byly fotografovány a skóre PASI bylo hodnoceno jedním dermatologem na začátku, 3 měsíce a 6 měsíců. Sérové hladiny 25 (OH) D, parathormonu, vápníku, fosforu, kreatininu a CRP byly zaznamenány ve výchozím stavu, 3 měsíce a 6 měsíců. Při následných návštěvách byly hledány klinické nežádoucí účinky (AE). AE byla definována jako výskyt nového příznaku nebo známky nebo exacerbace příznaku nebo příznaku přítomného na začátku léčby. Během studie byly telefonické připomenutí prováděny čtrnáctidenně, aby každý pacient sledoval dodržování předpisů a posoudil případné změny léků.

4. Statistická analýza

velikost vzorku byla vypočtena s chybou typu I 95% a výkonem 90%. Očekávané průměrné procento změny PASI ve skupině s perorálním vitamínem D bylo 50% podle Pereze A.et al. Studio . Odhadli jsme průměrné procento změny PASI ve skupině s placebem na 25%. Vzhledem k míře předčasného ukončení léčby ve výši 25% byl celkový počet požadované studované populace 46.

zlepšení skóre PASI v obou skupinách bylo analyzováno pomocí analýzy intention-to-treat. Srovnání mezi tím zlepšení PASI skóre v obou skupinách byly analyzovány pomocí Student t-test, chi-kvadrát test a Fisherův exaktní test, a demografické charakteristiky a frekvence nežádoucí účinky byly porovnány mezi skupinami pomocí studentova t-testu. Korelace mezi hladinou 25(OH)D v séru a Pasi skóre byla stanovena pomocí Spearmanovy Rho korelační analýzy. Mantel haenszelův test byl použit k porovnání proporcí ve skupinách. Všechny statistické analýzy byly provedeny pomocí SPSS, verze 22.0 (SPSS, Chicago, IL, USA). Statistická významnost byla definována jako p-hodnota <0.05.

5. Výsledky

padesát pacientů bylo vyšetřeno. Bylo vyloučeno pět pacientů, z nichž 3 se odmítli účastnit a 2 užívali systémová imunosupresiva z důvodu jejich anamnézy. Nakonec bylo 45 pacientů způsobilé a randomizované do skupiny s vitamínem D (23 pacientů) nebo do skupiny s placebem(22 pacientů) (Obrázek 1).

Obrázek 1

základní charakteristika pacientů a demografické údaje jsou shrnuty v tabulce 1. Mezi skupinami nebyl statisticky významný rozdíl v průměrném věku, BMI a lécích používaných pro psoriázu. Střední výchozí hodnotou sérového 25(OH)D v krvi nebyly statisticky významně odlišné mezi skupinami (vitamin D skupina: 24.77±5.42 ng/mL versus placebo skupina: 24.13±7.74 ng/mL, p=0.75). Více než jedna čtvrtina pacientů (26,7%) měla v době zápisu nedostatek vitaminu D a více než polovina pacientů (57.8%) had vitamin D insufficiency. The baseline PASI scores were not statistically significantly different between the groups (vitamin D: 4.68±3.12 vs. placebo group: 4.21±2.53, p=0.58).

5.1. Účinnost Perorálního Vitaminu D2 na Lupénku

Na 3-měsíční follow-up, průměrné PASI skóre ve vitamin D skupiny klesl z 4.68±3.12 do 3.11±2.43, což představovalo 34.21±35.24% zlepšení, vzhledem k tomu, že průměrné PASI v placebem zvýšil z 4.21±2.53 na 4,73±3.94, což představovalo -1.85 ±66.73% zhoršení léze (Tabulka 2). V ústní vitaminu D, 38.1% dosáhli PASI50 a 14,3% dosáhli PASI75, zatímco v placebo skupině, 11.8% dosáhli PASI50 a 11,8% dosáhli PASI75, stejně. Skupina s vitamínem D měla významně vyšší zlepšení PASI než skupina s placebem (p=0.039) (Obrázek 2). Toto zlepšení přetrvávalo u pacientů skupiny vitaminu D. Dva pacienti ve skupině s placebem byli během sledovaného období vyloučeni z důvodu zhoršení psoriázy. Jeden z nich vyžadoval fototerapii a další potřeboval další léky ke kontrole nemoci.

Figure 2

Na 6-měsíční follow-up, průměrné PASI skóre ve vitamin D skupina průběžně se dále snížil na 2,39±1.97, což představovalo 42.79±3.62% zlepšení oproti výchozímu stavu. Průměrné PASI skóre ve skupině s placebem snížil do 3,35±2.49, což představovalo 21.57±53.22% zlepšení (Tabulka 2). Ačkoliv průměrné PASI zlepšení nebylo statisticky významně rozdílné mezi oběma skupinami v 6-měsíční follow-up (p=0.055), tam byl trend k vyšší zlepšení PASI skóre ve vitaminu D, než ve skupině s placebem. Mezi pacienty na vitamin D skupiny, 47.6% a 23,8% mělo klinické odpovědi na léčbu a dosáhli PASI50 a PASI75, resp. Ve skupině s placebem dosáhlo PASI50 31,3% pacientů a PASI75 25% pacientů. Hladina 25 (OH) D byla významně a nepřímo korelována s Pasi skóre celé studie po 6 měsících (r=-0,359, p=0,029) (obrázek 3). Podíl pacientů s nedostatkem vitamínu D vitamin D ruku, klesl významně (p≤0, 001) od 17.4 0%, zatímco v placebo skupině s normální vitamin D stav klesl významně (p≤0, 001) od 18.2. do 12.5% (Figure 4).

Figure 3

Figure 4

5.2. Účinek Perorální Vitamin D2 na Krevní Chemii Úrovně

Na počátku, více než 80% pacientů v každé skupině měl séra 25(OH)D v plazmě <30 ng/ml. Mezi oběma skupinami nebyl statisticky významný rozdíl v hladině 25(OH)D v séru (p=0,24). Na 3 měsíce, střední séra 25(OH)D úroveň vitamínu D skupina byla mírně zvýšil z 24.77±5.42 ng/mL do 26.61±6.38 ng/ml. Ve skupině s placebem zůstala průměrná hladina 25(OH)D v séru blízko výchozí hodnoty (24,38±7,89 ng / mL). Průměrná hladina 25 (OH) D se v tomto sledování statisticky významně nelišila mezi oběma skupinami. Na 6 měsíců, tím séra 25(OH)D byl statisticky významně vyšší ve vitaminu D, než ve skupině s placebem (27.39±5.89 ng/mL vs. 22.44±7.28 ng/mL, p=0, 029). Žádný pacient v vitamin D skupina měla nedostatek vitaminu D v 6-měsíční follow-up, a tento rozdíl byl statisticky významně odlišné v porovnání s placebem (0.0% vs. 43.8%, p=0.003) (Tabulka 3, Obrázek 4).

Výsledky dalších testů chemie, včetně parathormonu, vápníku, fosforu, a CRP v krvi, neměl žádné statisticky významné změně od výchozí hodnoty. Parathormon úrovni mírně snížil na 6-měsíční follow-up (výchozí: 62.36±25.04 pg/ml, 3 měsíce: 63.09±21.47 pg/ml, a 6 měsíců: 52.651±8.87 pg / ml) ve skupině s vitamínem D, ale mezi oběma skupinami se statisticky významně nelišil. Hladiny vápníku a fosforu zůstaly v obou skupinách v průběhu studovaného období blízko výchozích hodnot. Celkově nebyla hlášena hyperkalcémie.

5.3. Nežádoucí účinky perorální suplementace vitamínem D2

Celkově bylo AEs málo. Při 3měsíčním sledování jeden pacient hlásil ospalost ve skupině s vitamínem D a dva pacienti hlásili nevolnost jak ve skupině s vitamínem D, tak ve skupině s placebem. Při 6měsíčním sledování nebyly hlášeny žádné AEs. Během studijního období nedošlo k žádným závažným nežádoucím účinkům.

6. Diskuse

naše studie prokázala přínos suplementace vitamínem D u psoriatických pacientů, jak je stanoveno PASI skóre při 3měsíčním sledování. Toto zjištění bylo v souladu s předchozími studiemi . Provedli jsme randomizovanou, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie v reprezentativní spektrum Thajské pacientů s mírnou psoriázou; všichni měli PASI skóre < 10. Doplňkový vitamín D, 60 000 IU podáván každé dva týdny, měla významný přínos v Thajské pacientů s mírnou psoriázou, která se objevila udržet na šest měsíců. Malý počet pacientů mohou mít představovaly silný trend (p=0.055) zlepšení vidět na 6 měsíců. Nevýznamný rozdíl po 6 měsících může být způsoben závažností psoriázy v naší studii, která byla mírná (Pasi skóre < 10). Více případů různých závažností onemocnění s větším zánětem může být schopno vykazovat statisticky významný rozdíl. Přesto jsme zjistili, že koncentrace 25(OH)D v séru byly významně nepřímo korelovány s Pasi skóre celé skupiny při 6měsíčním sledování. Vyšší hladina 25 (OH) D byla spojena s nižší závažností psoriázy.

Vitamin D má několik klinických výhod při regulaci homeostázy kostí a vápníku a imunomodulačních účinků. Roste důkaz o výhodách vitaminu D u chronických zánětlivých, autoimunitních a infekčních onemocnění . Předchozí studie vitaminu D u psoriázy přinesly smíšené výsledky. Studie otevřeného designu Morimoto et al. uvádí se, že 76% pacientů léčených perorálně 1 alfa-hydroxyvitaminem D3 vykazovalo významné zlepšení lézí. Několik studií hlásilo zlepšení psoriázy při perorálním doplňování vitaminu D, ale žádná z nich nebyla dvojitě zaslepená RCT jako ta naše. Nedávná RCT Ingram et al. dospěl k závěru, že přínos vitamínu D3 suplementace na lupénku nelze určit; nicméně, oni také našli významný inverzní vztah mezi PASI skóre a 25(OH)D koncentrace. Další RCT Jarrett et al. hlášeno, že perorální vitamin D nevykazoval žádný významný rozdíl v PASI ve srovnání se skupinou s placebem u mírné psoriázy. Jejich studie však nelze vyloučit u pacientů, kteří měli změny v jejich psoriázy léky, průměrné PASI skóre bylo 3, která byla nižší než naše pacienty, a autoři neměli posoudit, 25(OH)D koncentrace během 12-měsíční zkušební, proto nemůže dojít k závěru, že příčinou malé zlepšení v PASI v obou skupinách.

Existují důkazy, že psoriatická pacienti měli významně nižší hladiny 25(OH)D koncentrace než zdravé kontroly a prevalence nedostatku vitaminu D (<20 ng/ml) byla výrazně vyšší v psoriatických pacientů, než u kontrol . Naše studie ukázala vyšší podíl pacientů s deficitem vitaminu D na začátku léčby, který je téměř pětinásobně vyšší než prevalence thajské populace 5,7% . Tato zjištění naznačují, že psoriatičtí pacienti mohou být vystaveni riziku nedostatku vitaminu D. Některé studie ukázaly, spojení mezi vitamin D-binding protein, genový polymorfismus a riziko nedostatku vitaminu D nebo vitamin-D polymorfismus genu receptoru a stupně reakci na aktuální vitamin D analogy . Optimální dávka suplementace pro indukci imunomodulačního účinku vitaminu D je stále neznámá a v mnoha studiích se liší. Vybrali jsme si 60,000 IU každé 2 týdny, což se rovná 4,285 IU denně; tuto dávku je do 4,000-10,000 IU/den, který je dobře snášen a doporučeno Institutem Medicíny a Endokrinní Společnosti doporučení .

omezení naší studie byla malá velikost vzorku a zahrnutí pacientů s pouze mírnou psoriázou.

7. Závěry

Naše studie prokázala zlepšení mírné lupénky s perorální suplementace vitaminu D2, zvýšení sérového 25(OH)D koncentrace, snížená sazba vitaminu D, a dobrou snášenlivost. Naše data naznačují, že vitamin D2 je dobrou doplňkovou léčbou ke standardní terapii. Další studie by měly zkoumat účinnost vyšší dávky a delší doba trvání vitamin D2 v středně těžkou a těžkou psoriázou k určení, zda vitamin D by mohl být vhodný doplněk léčby.

dostupnost dat

všechna data generovaná nebo analyzovaná během této studie jsou zahrnuta v tomto publikovaném článku. Datové sady vytvořené / analyzované během současné studie jsou k dispozici od příslušného autora na přiměřenou žádost.

zveřejnění

tato studie byla představena na 34. výročním zasedání Royal College of Physicians of Thailand ve dnech 26th-28th Duben 2018.

střet zájmů

všichni autoři prohlašují, že nemají žádný střet zájmů.

poděkování

tato studie byla financována výzkumným fondem univerzity Thammasat v rámci TU Research Scholar, číslo smlouvy 2/49/2560. Jsme velmi vděční pacientům, kteří souhlasili s účastí v této studii. Bob Taylor je poděkován za přezkoumání rukopisu.