Abstrakt
cíl. Provedli jsme systematický přehled literatury k vyhodnocení účinků kyseliny alfa-lipoové na symptomatickou periferní neuropatii u pacientů s diabetes mellitus. Návrh a metody výzkumu. Databáze MEDLINE a EMBASE byly prohledávány pomocí klíčových slov „kyselina lipoová“, „kyselina thioktová“, „diabet*“ a síťových výrazů „kyselina thioktová“ a „diabetes mellitus“. Randomizované kontrolované studie používající skóre TSS jako měřítko výsledku byly vybrány a hodnoceny z hlediska jejich metodologické kvality. Výběr studie a hodnocení kvality byly provedeny nezávisle třemi pozorovateli. Test. Celkově sdružených standardizovaný průměrný rozdíl, se odhaduje ze všech studií ukázaly snížení TSS skóre -2.26 (CI: -3.12 na -1.41; ) ve prospěch alfa-lipoová správy. Analýzy podskupin z perorálním podání (-1.78 CI: -2.45 na -1.10; ) a intravenózním podání (-2.81 CI: -4.16 na -1.46; ) potvrdil robustnost celkového výsledku. Závěr. Pokud je podáván intravenózně v dávce 600 mg/den po dobu 3 týdnů, alfa lipoové kyseliny vede k významnému a klinicky relevantní snížení neuropatické bolesti (stupeň doporučení A). To je jasné-li významné zlepšení po 3-5 týdnech perorálním podání v dávce >600 mg/den jsou klinicky relevantní.
1. Úvod
neuropatie je mikrovaskulární komplikace diabetes mellitus, která vede ke značné morbiditě a snížené kvalitě života . Periferní neuropatie se může projevit jako brnění, pálení, bolest, křeče, parestézie nebo necitlivost. Existují ohromné důkazy, že vývoj mikrovaskulárních komplikací souvisí s hladinou dysregulace glukózy po dlouhou dobu . Hyperglykémie indukuje zvýšenou produkci volných kyslíkových radikálů v mitochondriích (oxidační stres), který vede k aktivaci čtyř známých drah, které jsou zodpovědné za hyperglykemické poškození: polyol, hexosamine, protein kinázy C, a VĚKU drah . To má za následek poškození endotelových a neuronálních buněk.
neuropatická bolest je obtížně léčitelná a standardní analgetika obvykle nejsou dostatečně účinná . Léky, které se v současné době používají k léčbě neuropatické bolesti u pacientů s diabetem, zahrnují hlavně antidepresiva, antiepileptika a opioidy. Tyto léky jsou omezeny svou účinností, mají značné vedlejší účinky a nemají žádný vliv na procesy, kterými hyperglykémie vede k poškození buněk . Antioxidanty, jako je kyselina alfa-lipoová, by teoreticky mohly být účinné při léčbě diabetické neuropatie. V roce 1951 byla kyselina alfa-lipoová identifikována jako koenzym v cyklu trikarboxylové kyseliny (Krebsův cyklus) . Alfa lipoová kyselina je také účinný antioxidant, uvádí se na snížení a prevenci diabetických mikro – a makrovaskulární komplikace u zvířecích modelů . Nedávná studie u lidí s diabetes mellitus 1. typu ukázala normalizaci zvýšené tvorby věku a snížení hexosaminové dráhy . Tím, že zabraňuje poškození způsobenému hyperglykémií, může být kyselina alfa-lipoová nejen analgetickou léčbou, ale může také zlepšit nervové funkce. Kromě toho nedávné důkazy ukazují, že kyselina alfa-lipoová snižuje citlivost neuronů na bolest selektivní inhibicí neuronálních kalciových kanálů typu T . Navíc ve srovnání s léky, které se v současné době používají, má kyselina alfa-lipoová málo vedlejších účinků . V Německu je kyselina alfa-lipoová schválena pro léčbu diabetické neuropatické bolesti a hrazena zdravotními pojišťovnami, ale použití nebylo široce přijato jinde.
dřívější meta-analýzy ze čtyř randomizovaných kontrolovaných studií (Rct) na alfa-lipoová kyselina (600 mg/den) u pacientů s diabetem a neuropatické bolesti k závěru, že tři týdny léčby intravenózní alfa lipoová kyselina (600 mg/den) vedlo k výraznému poklesu hlášených neuropatické bolesti . Studie zkoumající účinek perorálního podání však nebyly zahrnuty. Metaanalýza navíc nesplňovala Cochraneova metodická kritéria pro systematické přezkumy. Protokol pro navrhovaný systematický přezkum lze nalézt v knihovně Cochrane . Nedávno jsme provedli kvalitativní systematický přehled literatury . Kromě toho bylo naším cílem rozšířit vyhledávání literatury a provést kvantitativní metaanalýzu. Cílem této metaanalýzy bylo vyhodnotit účinky intravenózního i perorálního podání kyseliny alfa-lipoové oproti placebu u pacientů se symptomatickou periferní diabetickou neuropatií.
2. Návrh a metody výzkumu
2.1. Vyhledávání literatury
V listopadu 2010, tři z autorů (GSM, AA, a NK) provedli vyhledávání pro příslušné publikace v elektronické databázi MEDLINE, pomocí vyhledávače PubMed a EMBASE. Vyhledávací strategie použitá v MEDLINE používala termíny „kyselina lipoová“, „kyselina thioktová“ a „diabet*“ a termíny OK „kyselina thioktová“ a „diabetes mellitus“: (((lipoová NEBO kyselina thioktová kyselina NEBO kyseliny thioktové ) A (diabete* NEBO diabeti* NEBO diabeto* NEBO diabetes mellitus )) A ((klinické studie ) NEBO klinické zkoušky NEBO klinického hodnocení NEBO náhodné* NEBO náhodné rozdělení NEBO terapeutické použití )). Podobný vyhledávací strategie byla použita v EMBASE: ((kyselina lipoová NEBO kyselina thioktová) A (diabetes mellitus NEBO diabetické*) A (/lim NEBO lim NEBO lim NEBO lim NEBO lim)). Všichni autoři získali stejné výsledky.
2.2. Výběr studie
pro výběr studie byla použita následující kritéria pro zařazení: (1) RCTs na alfa lipoová kyselina, (2) studie populace sestávající z pacientů s diabetes mellitus a periferní neuropatické bolesti, a (3) pomocí celkového skóre příznaků (TSS) jako výsledek měření. Jazyk nebyl omezením. GSM, AA, a NK nezávisle identifikovat studie, které mají být zahrnuty do přezkumu kontrolou titulů a abstraktů staženy z databází. Poté se konalo konsensuální setkání k vyřešení případných neshod. Konečné rozhodnutí zahrnout nebo vyloučit jakoukoli studii bylo založeno na plném textu článku. Referenční seznamy identifikovaných studií byly přezkoumány, aby se zjistily další potenciálně způsobilé studie. Nezveřejněné údaje a sborníky z konference byly z tohoto přezkumu vyloučeny.
2.3. Methodologic Hodnocení Kvality
výše uvedených autorů pokračoval nezávisle vyhodnotit kvalitu každé studie za použití standardizované hodnotící formulář pro Rct a systematické recenze vyvinut v nizozemské Cochrane Centre (http://www.cochrane.nl/) (Tabulka 1). Levels of evidence and recommendation grades were applied according to the Oxford Centre of Evidence-based Medicine, version 2001 (http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025/).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.4. Míra výsledku
primárním měřítkem výsledku v této metaanalýze bylo celkové skóre symptomů (TSS). TSS je dotazník, ve kterém pacient je požádán, aby posoudit intenzitu (chybí, mírné, středně závažné, těžké) a frekvence (nyní a pak, často, kontinuální) čtyři příznaky (bolest, pálení, parestézie, necitlivost), což vede v zmenšen skóre, ve které 0 znamená žádné příznaky a 14.64 znamená, že všechny čtyři příznaky jsou závažné a více či méně neustále přítomen (Tabulka 2). A 30% change on this scale is considered to be clinically relevant (or ≥2 points in patients with a starting score ≤4 points) .
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.5. Statistická analýza
pro účely této metaanalýzy byly celkové výsledky založené na skóre TSS kombinovány pro perorální a intravenózní podání kyseliny alfa-lipoové a placeba. Metaanalýza byla provedena pomocí softwaru RevMan5 (Nordic Cochrane Centre, Cochrane Collaboration). Statistika byla použita k posouzení statistické heterogenity . An bylo považováno za označení heterogenity. V případě heterogenity byl použit model s náhodným efektem, model s pevným efektem při absenci heterogenity. Metoda inverzního rozptylu byla použita k vážení skóre jednotlivých studií. Pokud je to možné, byli autoři studie kontaktováni, aby objasnili data. Studie byly z metaanalýzy vyloučeny, pokud nebyly poskytnuty dostatečné informace umožňující standardní výpočet chyb. Mantel-Haenszelova metoda byla následně použita k odhadu velikosti sdružených efektů. Abychom prozkoumali robustnost našich výsledků, provedli jsme následující, a priori specifikované, analýzy podskupin: intravenózní a perorální podání kyseliny alfa-lipoové versus placebo.
dodržovali jsme pokyny QUOROM pro podávání zpráv o metaanalýzách randomizovaných studií .
3. Výsledky
3.1. Identifikace a výběr studií
hledání přineslo 242 publikací v Medline a 112 v Embase (Obrázek 1). 112 publikací nalezených v Embase bylo také identifikováno v Medline. Po přezkoumání názvů a abstraktů 242 publikací bylo vybráno 10 randomizovaných placebem kontrolovaných studií s kyselinou alfa-lipoovou u pacientů s diabetickou neuropatickou bolestí . Po přečtení úplných článků byly vyloučeny dvě studie, protože se zabývaly účinky kyseliny alfa-lipoové na autonomní místo diabetické neuropatie. Dvě studie byly vyloučeny, protože TSS nebyl použit jako výsledné měřítko. Mezi recenzenty nedošlo k žádné neshodě ohledně studií vybraných pro zařazení.
schéma.
3.2. Metodické hodnocení kvality
přehled metodického hodnocení kvality je uveden v tabulce 1. Čtyři z RCT byly dobré metodologické kvality (úroveň 1b). Dva RCT měly podstatná metodická omezení (úroveň 2b). Studie Liu et al. byl vyloučen z naší metaanalýzy kvůli nepřijatelným metodickým omezením, včetně absence utajení alokace a oslepení. Studie Ziegler et al. byl považován za zařazení i přes vyloučení zkreslení v důsledku selektivní ztráty follow-up, ale článek poskytl dostatečné informace, které umožní standardní chyba výpočtu. Autoři studie byli kontaktováni, aby objasnili data, ale na opakované žádosti neodpověděli. Proto byla také tato studie vyloučena z metaanalýzy.
3.3. Popisné analýzy vybraných randomizovaných kontrolovaných studií
nakonec byly do našeho systematického přehledu a metaanalýzy zahrnuty čtyři RCT. Populace studie ve čtyřech vybraných RCT byly všechny tvořeny pacienty s periferní diabetickou neuropatií . Věkové rozmezí bylo od 18 do 74 let a většina zahrnutých pacientů měla diabetes mellitus 2.typu. Účinky perorálně podávané kyseliny alfa-lipoové byly zkoumány ve dvou studiích a intravenózní podání v dalších dvou studiích (Tabulka 3). Dvě studie zahrnovaly srovnání více dávek. Dávka kyseliny alfa-lipoové se pohybovala od 100 do 1800 mg denně. Intravenózní kyselina alfa-lipoová byla podávána po dobu tří týdnů a perorální podání se pohybovalo mezi třemi týdny a šesti měsíci.
ve všech studiích bylo hlášeno významné zlepšení skóre TSS. V těchto studiích bylo pozorováno průměrné 50% snížení TSS při perorálním nebo intravenózním podání nejméně 600 mg denně. Ve srovnání se subjekty v kontrolních skupinách však bylo snížení TSS ve skutečnosti nižší než klinicky relevantní prahová hodnota 30% , protože TSS v kontrolní skupině se také snížil. To bylo zvláště patrné ve studiích, kde byla kyselina alfa-lipoová podávána perorálně. V jedné studii, ve které byla kyselina alfa-lipoová podávána intravenózně, intervenční skupina vykazovala více než 30% snížení TSS ve srovnání s kontrolní skupinou . Dávky vyšší než 600 mg denně nevedly k dalšímu zlepšení TSS a vedly k většímu výskytu nežádoucích účinků, jako je nevolnost, zvracení a závratě. Nežádoucí účinky pozorované při dávkách ≤600 mg denně se nelišily od nežádoucích účinků pozorovaných u placeba. Bezpečnostní analýza léčby kyselinou alfa-lipoovou po dobu 4 let u diabetické polyneuropatie ukázala, že snášenlivost léčby a přerušení léčby z důvodu nedostatečné snášenlivosti se mezi placebem a léčebnými skupinami nelišily. Výskyt závažných nežádoucích účinků byl však vyšší u kyseliny alfa-lipoové (38.1%) než ti, kteří užívali placebo (28, 0%). Ze všech hlášených nežádoucích účinků, pouze srdeční frekvence a rytmu poruchy byly pozorovány výrazně častěji u pacientů léčených alfa-lipoová kyselina porovnání pacientů léčených placebem (o 6,9% ve srovnání s 2,7%, 0.047) .
3.4. Meta-Analýza
Celkově sdružených standardizovaný průměrný rozdíl, se odhaduje ze všech studií ukázaly snížení TSS skóre -2.26 (CI: -3.12 na -1.41; ) ve prospěch alfa-lipoová správy (Tabulka 4). Výsledek analýz podskupin perorálního podání (-1,78 CI: -2,45 až -1,10; ) a intravenózním podání (-2.81 CI: -4.16 na -1.46; ) potvrdila robustnost celkový výsledek (Tabulky 5 a 6).
4. Diskuse
na Základě čtyř level 1b randomizovaných, placebem kontrolovaných studií, které zahrnovaly tady, tam je důkaz, že kyselina alfa-lipoová způsobuje významné a klinicky relevantní snížení neuropatické bolesti, když byl podáván po dobu tří týdnů v dávce 600 mg denně (stupeň doporučení A). Nicméně, významné zlepšení, které byly pozorovány po perorálním podávání kyseliny alfa-lipoové po dobu 3-5 týdnů v dávce ≥600 mg / den jsou pravděpodobně není klinicky relevantní, protože snížení TSS byl ve skutečnosti menší než prahová hodnota 30% považovány za klinicky relevantní. V současné době neexistují žádné publikace, ve kterých by byly uvedeny účinky dlouhodobé léčby intravenózní nebo perorální kyselinou lipoovou.
RCT jsou primárně prováděny jedinou německou výzkumnou skupinou. Řada těchto studií byla multicentrickými studiemi, které zahrnovaly německé i ruské, Izraelské a chorvatské pacienty. Předpokládá se, že mezi těmito populacemi pacientů nedochází k překrývání. Všechny studie byly sponzorovány farmaceutickou společností, která vyráběla kyselinu alfa-lipoovou. Řada autorů dostávala od této společnosti platy, kromě toho měla farmaceutická společnost také zástupce, kteří seděli v poradním orgánu pro několik z těchto studií.
je pozoruhodné, že klinicky relevantní účinky na neuropatickou bolest jsou pozorovány po pouhých 3-5 týdnech podání kyseliny alfa-lipoové. To je nečekaně rychlé pro antioxidační doplněk stravy. To lze vysvětlit selektivní modulací neuronálních kalciových kanálů typu T kyselinou alfa-lipoovou . Ve studiích diabetické autonomní neuropatie byly účinky kyseliny alfa-lipoové pozorovány po 8-16 týdnech, v závislosti na designu studie.
zahrnuté RCT nebyly navrženy pro neuropatickou bolest. Individuální skóre každého ze čtyř příznaků TSS (bolest, pálení, parestézie, necitlivost) nebylo v zahrnutých studiích k dispozici.
bohužel zatím nejsou zveřejněny žádné výsledky pro jeho správu za delší časové období. Pokračující, dlouhodobá účinnost jakékoli léčby je nanejvýš důležitá pro chronické stavy, jako je diabetická neuropatie.
konečně, metaanalýza pravděpodobně trpí publikační zaujatostí, metodologickými nedostatky a heterogenitou. Drželi jsme pravděpodobnost zkreslení na minimum tím, že rozvíjí podrobný protokol před zahájením této studie, podnik pečlivé hledání publikovaných studií, a pomocí explicitní metody pro studium výběr, získávání dat a analýza dat. Taky, studovali jsme souhrn randomizovaných důkazů zahrnutím všech relevantních správně randomizovaných studií.
došli Jsme k závěru, že intravenózní podání alfa-lipoové kyseliny vede k významné a klinicky relevantní zlepšení symptomatické periferní diabetické neuropatie v krátkodobém horizontu. Výsledky prezentujeme jsou povzbudivé dost, aby zvážila intravenózní kyselina alfa-lipoová pro léčbu diabetické neuropatie u pacientů, kteří nereagují na společné terapie. Není jasné, zda jsou významná zlepšení pozorovaná při perorálním podání kyseliny alfa-lipoové klinicky relevantní. K prozkoumání účinků obou cest bude nutný další výzkum delšího trvání pomocí informativní stupnice neuropatické bolesti.
příspěvek autorů
g. s. Mijnhout vyvinul rešeršní strategie, databáze provádí vyhledávání a výběr studií a metodických hodnocení kvality, a napsal rukopis; B. J. Kollen byl zodpovědný za statistické metodiky studie, provádí statistické sdružování, a upravovat rukopis; A. Alkhalaf a N. Kleefstra provádí vyhledávání v databázi, výběr studií a metodických hodnocení kvality a upravovat rukopis; H. J. G. Bilo úpravu rukopisu a byl zodpovědný za kritické posouzení a konečnému schválení rukopisu. Všichni autoři přečetli a schválili konečný rukopis.
střet zájmů
autoři nemají žádný střet zájmů zveřejnit.
Poděkování
autoři děkují A. Reznichenko, M. D., z Ledvin Centre, Department of Internal Medicine, University Medical Centre Groningen, Nizozemsko, za její ochotu překládat ruské zveřejnění Strokov et al. . Také děkuji Ning Qu, M. D. Ph.d., z kardiochirurgie Oddělení University Medical Centre Groningen, Nizozemsko, za jeho ochotu překládat Čínské zveřejnění Liu et al. .