KLINICKÉ FARMAKOLOGIE
Mechanismus účinku
Po použití LEVULAN KERASTICK aktuální řešení, photosensitization dochází prostřednictvím metabolické přeměny aminolevulové kyseliny protoporfyrin IX (PpIX), fotosenzibilizátor, který se hromadí v kůži.
při vystavení světlu vhodné vlnové délky a energie vytvářejí nahromaděné fotoaktivní porfyriny fotodynamickou reakci, což vede k cytotoxickému procesu závislému na současné přítomnosti kyslíku. Absorpce světla vede k excitovaného stavu molekuly porfyrinu, a následné spin transfer z fotoreaktivní porfyriny na molekulární kyslík vytváří singletového kyslíku, což může dále reagují za vzniku superoxidu a hydroxylové radikály. LEVULAN KERASTICK Fotodynamické léčbě aktinické keratózy je kombinace photosensitization použitím LEVULAN KERASTICK lokální řešení léze a následné osvětlení s BLU-U Modré Světlo Fotodynamická Terapie Přísvit.
farmakodynamika
Ala nevykazuje fluorescenci, zatímco PpIX má vysoký výtěžek fluorescence. Časově závislé změny v povrchové fluorescence byly použity k určení akumulace PpIX a odbavení v aktinické keratózy a perilesional kůže po aplikaci LEVULAN KERASTICK aktuální řešení u 12 subjektů. Maximální intenzita fluorescence byla dosažena za 11 ± 1 h u aktinických keratóz a 12 ± 1 h u ohrožené kůže. Průměrný poločas clearance fluorescence u lézí byl 30 ± 10 hodin a 28 ± 6 hodin u ohrožené kůže. Fluorescence v kůži byla podobná jako u aktinických keratóz. Proto by měl být lokální roztok LEVULAN KERASTICK aplikován pouze na postiženou kůži.
Farmakokinetika
Dva lidské farmakokinetické (PK) studie byly provedeny u subjektů s minimálně na středně silná aktinické keratózy na horní končetiny, které mají alespoň 6 lézí na jedné horní končetiny a nejméně 12 léze na druhé horní končetiny. Jedna dávka sestávající ze dvou topických aplikací topického roztoku LEVULAN KERASTICK (každá obsahuje 354 mg ALA HCl)byla přímo aplikována na léze a uzavřena 3 hodiny před světlem.
první farmakokinetická studie byla provedena u 29 subjektů a byly hodnoceny farmakokinetické parametry ALA. Základní-opraveny průměr ± SD maximální koncentrace (Cmax) ALA byla 249.9 ± 694.5 ng/mL a medián času do dosažení Cmax (Tmax) byl 2 hod po podání dávky. Průměrná ± SD expozice ALA vyjádřená plochou pod křivkou koncentračního času (auct) byla 669,9 ± 1610 ng·hod/ml. Průměrný eliminační poločas ± SD (T1 / 2) ALA byl 5,7 ± 3,9 hod.
druhá farmakokinetická studie byla provedena u 14 subjektů a byly měřeny farmakokinetické parametry ALA a PpIX. Výchozí hodnoty korigované koncentrace PpIX byly negativní u nejméně 50% vzorků u 50% (7/14) subjektů a AUC nebylo možné spolehlivě odhadnout. Průměr Cmax korigovaný na výchozí hodnotu ± SD pro Ala a PpIX byl 95,6 ± 120,6 ng / mL a 0,95 ± 0,71 ng/ml. Medián Tmax ALA a PpIX byl 2 hodiny po dávce a 12 hodin po dávce. Průměrná AUCt ALA byla 261,1 ± 229,3 ng * hod / ml. Průměr ± SD T1 / 2 ALA byl 8,5 ± 6,7 hod.
klinické studie
aktinické keratózy obličeje nebo pokožky hlavy
LEVULAN KERASTICK pro topický roztok plus modré světlo při 6-10.9 J / cm2, byl použit k léčbě aktinických keratóz obličeje nebo pokožky hlavy u 342 subjektů v sedmi klinických studiích. Fáze 3 studie ALA-018 a ALA-019 byly dvě, shodně navrženy tak, multicentrické, dva-ruku zkoušky pomocí LEVULAN KERASTICK aktuální řešení a navíc osvětlení z BLU-U Modré Světlo Fotodynamická Terapie Iluminátor pro 1000 sekund (16 minut a 40 sekund) pro nominální expozice 10 J/cm2. Pacienti byli ze studie vyloučeni, kteří měli v minulosti kožní fotosenzitivita, porfyrie, přecitlivělost na porfyriny, fotodermatóza, nebo dědičné nebo získané koagulační poruchy. Minimálně 4 a maximálně 15 klinicky typické, diskrétní, Stupeň 1 (mírně hmatatelné aktinické keratózy: lepší pocit, než vidět), nebo Stupeň 2 (středně silná aktinické keratózy: snadno vidět a cítit) cíl aktinické keratózy byly identifikovány (viz Tabulka 5 definice). Cílové léze na obličeji nebo na hlavě, ale ne na obou místech ve stejný předmět, obdržel léčbu. Pacienti byli randomizováni do léčby buď s LEVULAN KERASTICK aktuální řešení plus BLU-U Modré Světlo Fotodynamická Terapie Iluminátor nebo vozidla plus BLU-U Modré Světlo Fotodynamická Terapie Přísvit. Subjekty byly randomizovány v poměru 3: 1 LEVULAN KERATICK topický roztok k vehikulu. Celkem 243 subjektů bylo zařazeno do dvou studií fáze 3(ALA-018, ALA-019). Léze byly označeny jako vymazány (kompletní odpovědi) je-li léze kompletně vymazána a přilnavý škálování plakety aktinické keratózy byly již patrné na povrchu ošetřené kůže, když nahmatat. Podíl subjektů, u nichž 75% nebo více z léčených lézí byly vymazány, a procento subjektů, v nichž na 100% léčených lézí byly vymazány (Kompletní Respondentů), pro každý pokus 8 týdnů po léčbě jsou zobrazeny v Tabulce 4.
TABLE 4 – Subject Responses at Week 8
| ALA-018 | ALA-019 | |||
| LEVULAN KERASTICK Topical Solution + PDT | Vehicle + PDT | LEVULAN KERASTICK Topical Solution + PDT | Vehicle + PDT | |
| Subjects with ≥ 75% of Actinic Keratosis Lesions Cleared | ||||
| Total No. Subjects | 68/87 (78%) | 6/29 (21%) | 71/93 (76%) | 8/32 (25%) |
| Subjects with Face Lesions | 57/71 (80%) | 2/21 (10%) | 57/67 (85%) | 7/19 (37%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 11/16 (69%) | 4/8 (50%) | 14/26 (54%) | 1/13 (8%) |
| Complete Responders | ||||
| Total No. Subjektů | 60/87 (69%) | 4/29 (14%) | 59/93 (63%) | 4/32, čímž (13%) |
| Předměty s Tváří Léze | 49/71 (69%) | 2/21 (10%) | 47/67 (70%) | 4/19 (21%) |
| Předměty s Skalp Léze | 11/16 (69%) | 2/8 (25%) | 12/26 (46%) | 0/13 (0%) |
Protože ALA-018 a ALA-019 stejné protokoly, kombinované výsledky ze dvou pokusů jsou uvedeny v následujících tabulkách. Pro aktinické keratózy s různými tloušťkami (kromě velmi silný, Stupeň 3 aktinické keratózy, které nebyly studovány ve Fázi 3 studie), LEVULAN KERASTICK aktuální řešení plusBLU-U Modré Světlo Fotodynamická Terapie Osvětlení je účinnější než vozidla plus BLU-U Modré Světlo Fotodynamická Terapie Iluminátor, ale jak je uvedeno v Tabulce 5, procento lézí s kompletní odpovědí na 8 týdnů po léčbě s LEVULAN KERASTICK aktuální řešení plus modré světlo osvětlení byla nižší pro ty léze, které byly silnější na počátku. Účinnost topického roztoku LEVULAN KERASTICK plus iluminátor fotodynamické terapie modrým světlem BLU-U na lézích vyššího stupně nebyla studována v klinických studiích účinnosti fáze 3.
TABULKA 5 Léze Kompletní Odpovědi v 8. Týdnu pro Různé Léze Známky
| Léze Třídy | LEVULAN KERASTICK Aktuální Řešení + PDT | Vozidlo + PDT |
| 1. Stupeň (lehce hmatatelná aktinické keratózy: lepší pocit, než vidět)` |
666/756 (88%) | 122/302 (40%) |
| 2. Stupeň (středně silná aktinické keratózy: snadno vidět a cítit) |
495/632 (78%) | 52/199 (26%) |
| 3. Stupně (velmi silné a/nebo hyperkeratotické aktinické keratózy) |
0 | 0 |
Ty subjekty, které nebyly Úplné pacientů Reagujících na léčbu v 8. Týdnu měl léčby přetrvávající cílové léze v 8. Týdnu. Mezi předměty prochází léčby, výsledky účinnosti viděl na 12 týdnů po zahájení léčby, tj. na 4 týdny po druhém ošetření, jsou uvedeny v Tabulce 6.
TABULKA 6 Kompletních odpovědí v Týdnu 12, U pacientů Užívajících Dvě Ošetření
| LEVULAN KERATICK Aktuální Řešení + PDT | Vozidlo + PDT | |
| Celkem Žádné. Subjektů | 24/56 (43%) | 2/49 (4%) |
| Předměty s Tváří Léze | 21/40 (53%) | 2/31 (6%) |
| Předměty s Skalp Léze | 3/16 (19%) | 0/18 (0%) |
výsledky účinnosti viděl na 12 týdnů po ukončení léčby, které zahrnují výsledky po 12 týdnech u těch jedinců, kteří dostávali jednorázové léčby, jakož i výsledky po 12 týdnech u těch jedinců, kteří dostali druhou léčbu v 8. týdnu jsou zobrazeny v Tabulce 7.
TABULKA 7 Předmětem Odpovědí v Týdnu 12, U Subjektů, Kteří Dostávali Jednu nebo Dvě Ošetření
| LEVULAN KERASTICK Aktuální Řešení + PDT | Vozidlo + PDT | |
| pacientů s ≥ 75% Aktinické Keratózy Léze Zrušeno | ||
| Celkem Žádné. Subjects | 158/180 (88%) | 12/61 (20%) |
| Subjects with Face Lesions | 127/138 (92%) | 8/40 (20%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 31/42 (74%) | 4/21 (19%) |
| Complete Responders | ||
| Total No. Subjects | 129/180 (72%) | 7/61 (11%) |
| Subjects with Face Lesions | 108/138 (78%) | 5/40 (13%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 21/42 (50%) | 2/21 (10%) |
Among Complete Responders at Week 8, 93% (in ALA-018) and 83% (in ALA-019) maintained complete response at Week 12. Mezi předměty s skalp léze, podíl subjektů se 100% lézí aktinické keratózy s kompletní odpovědí se snížil z 8. Týdnu (55%) do Týdne 12 (50%), protože tam bylo více jedinců s skalp léze s 100% aktinické keratózy léze vymazány v 8. Týdnu, která měla opakování lézí ve 12. Týdnu, než bylo u subjektů s skalp léze, kdo měl léčby přetrvávající léze v 8. Týdnu a kdo pak dosaženo 100% aktinické keratózy léze zrušeno 12.Týdnu. Subjekty nedostaly sledování za posledních 12 týdnů po počáteční léčbě.
Téma výsledky zaznamenány ve dvou studiích Fáze 3, jsou znázorněny v následujícím diagramu, ve kterém Kompletních odpovědí jsou označeny jasné. Sedm osob v aktivním rameni a tři předměty ve vozidle léčby ruku stáhl, nebo byly ztraceny následovat-up. Tři subjekty v rameni s aktivní léčbou byly léčeny na začátku léčby, ale nevrátily se k hodnocení až do 12. týdne. Jeden předmět v aktivní léčbě rameno a dvě ve vozidle léčba paže, kteří byli, není jasné, v 8. Týdnu neobdržel léčby.
open-label trial zařazeno 110 pacientů s 4 až 10 klinicky typické, diskrétní aktinické keratózy na obličeji nebo skalp, ale ne obě místa. Cílové léze byly ošetřeny topickým roztokem LEVULAN KERASTICK plus iluminátorem modré fotodynamické terapie BLU-U. Všechny léčené léze, které nebyly jasné ve 2. měsíci (8. týden), byly znovu léčeny. Subjekty byly sledovány měsíčně po dobu 12 měsíců. Léze byly označeny jako vymazány, pokud léze byly zcela vymazány a přilnavý škálování plakety aktinické keratózy byly již patrné na povrchu ošetřené kůže, když nahmatat. Procenta subjektů, u kterých bylo 100% léčených lézí odstraněno (úplní Respondéři) za měsíc, počínaje měsícem 3 (týden 12), jsou znázorněna na obrázku 4. 72 subjektů se 100% léčených lézí zrušeno (Kompletní Respondentů) ve 3. Měsíci, 53% mělo opakování po 12. Měsíci. Bylo léčeno celkem 748 jednotlivých lézí; 539 bylo léčeno jednou a 209 bylo léčeno dvakrát. Ve 3. měsíci bylo odstraněno 624 lézí (83%). Od 3. do 12. měsíce studie zůstalo 476 lézí (64%) jasných. Viz Obrázek 5. Z 624 léčených lézí určuje odbaveno na Měsíc 3, 24% opakovaly po 12. Měsíci, zatímco 5% byly ztraceny následovat-up a jejich opakování stav je neznámý.
obrázek 4. Procento Subjektů S 100% Léčených Lézí Zrušeno (Kompletní Respondentů) Měsíce (N=110 Osob)
Obrázek 5. Procento Lézí Odbaveno na 3 Měsíce a Zbývající Jasné až 12. Měsíc(N=748 Léze)
Aktinické Keratózy Horních Končetin
bezpečnost a účinnost LEVULAN KERASTICK aktuální řešení plus BLU-U Modré Světlo Fotodynamická Terapie Přísvit na 10J/cm2 k léčbě aktinické keratózy horních končetin byla hodnocena v multicentrické, randomizované, paralelní skupina, hodnocení-zaslepená, vehikulem kontrolovaná studie s 269 subjekty.
V této studii (CP0108), 269 subjektů s 4 -15 mírné až středně aktinické keratózy horních končetin (hřbet ruky/předloktí oblasti mezi loktem a spodní části prstů) byli léčeni LEVULAN KERASTICK aktuální řešení a BLU-U Modré Světlo Fotodynamická Terapie Přísvit. Témata se pohybovala od 45 do 90 let (průměrný věk 68 let) a 90% mělo Fitzpatrick Kůže Typ I, II nebo III. Žádné předměty, Fitzpatrick Kůže Typ V nebo VI. Přibližně 70% pacientů bylo mužského pohlaví a všech subjektů byli běloši.
subjekty byly randomizovány do léčby v poměru 1: 1, aby dostávaly buď topický roztok LEVULAN KERASTICK, nebo vehikulum. Léčba byla aplikována na 4-15 lézí na jedné hřbetní ruce / předloktí u každého subjektu a uzavřena po dobu tříhodinové inkubační doby před léčbou 10 J / cm2 modrým světlem dodávaným při 10 mW / cm2. Léčba byla opakována v 8. týdnu, pokud byly v ošetřované oblasti přítomny jakékoli léze aktinické keratózy.
primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s kompletní odbavení všech lézí aktinické keratózy v oblasti léčby 12 týdnů po zahájení léčby. Výsledky studie jsou uvedeny v tabulce 8.
Tabulka 8 – Počet a Podíl Subjektů s Aktinickou Keratózou Horních Končetin Dosažení Kompletní Odbavení ve 12. Týdnu
| LEVULAN KERASTICK Aktuální Řešení + PDT | Vozidlo + PDT | |
| CP0108 | 42/135 (31%) | 17/134 (13%) |
Téma výsledky zaznamenány ve zkušební horních končetin jsou znázorněny v následujícím diagram.
pacientů, kteří dosáhli kompletní odbavení ve 12. Týdnu vstoupila do 12-ti měsíčního období sledování. Jedinců, kteří dostali LEVULAN KERASTICK aktuální řešení s modrým světlem a dosáhl kompletní odbavení ve 12. Týdnu v CP0108A měl míra recidivy 58% (22/38) na 12 měsíců, kde recidiva byla definována jako přítomnost nejméně jednoho již dříve léčených lézí v oblasti léčby při každé návštěvě během 12-ti měsíčního období sledování.