MAPK signální dráhy v regulaci buněčné proliferace v buňkách savců

Mitogen-aktivované protein kinázy (MAPK) kaskád bylo prokázáno, že hrají klíčovou úlohu v transdukci extracelulární signály pro buněčné reakce. V savčích buňkách, tři MAPK rodiny byly jasně vyznačuje: tedy klasické MAPK (také známý jako ERK), C-Jun N-terminální kinse/ stres-aktivované protein kinázy (JNK/SAPK) a p38 kinázy. MAP kinázy leží v kaskádách protein kinázy. Každá kaskáda se skládá z ne méně než tří enzymů, které jsou aktivovány v sérii: MAPK kinase kinase (MAPKKK), MAPK kinase (MAPKK) a MAPK kinase (MAPK). Currenly, alespoň 14 MAPKKKs, 7 MAPKKs, a 12 MAPKs byly identifikovány v savčích buněk1 (Tab 1).

MAPK dráhy, relé, zesílit a integrovat signály z nejrůznějších podnětů a vyvolat odpovídající fyziologické reakce, včetně buněčné proliferace, diferenciace, rozvoj zánětlivé odpovědi a apoptózy v buňkách savců.

MAPK dráhy v regulaci buněčné proliferace

regulaci proliferace buněk v mnohobuněčný organismus je složitý proces, který je primárně regulována vnějšími faktory růstu poskytnutých okolní buňky. Dráhy MAPK zahrnující řadu kaskád proteinkináz hrají rozhodující roli v regulaci buněčné proliferace (obr. 1).

ERK dráhy

ERK byl nejlepší characteried MAPK a Raf-MEK-ERK dráhy představuje jeden z nejlepších characteried MAPK signální dráhy.

stimulace tyrosinkinázových receptorů (RTKs) vyvolává aktivaci MAPKs v vícestupňovém procesu. Například, esenciální linkery z epidermální růstový faktor receptory pro MAP kinázy, zahrnují adaptér protein Grb2, guanin nukleotid výměnný protein, jako je například Sos, malý GTP vazebný protein, p21ras, kaskádu proteinkinázy definovanými postupně jako MAPKKK (zastoupená c-Raf-1), a MAPKK jako MEK1 a MEK2. MEKs nakonec fosforyluje p44 MAPK a P42 MAPK, také známý jako ERK1 a ERK2, čímž se zvyšuje jejich enzymatická aktivita2. Pak aktivován ERKs přemístit do jádra a transactivate transkripční faktory, změna genové exprese na podporu růstu, diferenciace nebo mitózy.

G proteinové receptory (GPCRs) mohou také vést k aktivaci MAPK zprostředkovaných stimulací velkého počtu komplexních kaskád. Jeden román mechanismu je, že GPCRs stimulace může vést k tyrosin fosforylace RTK, jako je EGFR, které nakonec vyústí v ERK activation3. Místo RTKs se lešení založené na integrinu a lešení β-arrestinu také podílelo na GPCRs stimulovaných kaskádách MAPK. Několik cytokinových receptorů aktivuje dráhu ERK aktivací JAK (JAK1 ,2,3 a Tyk2). Jak může fosforylovat Shc vedoucí k aktivaci dráhy ERK1 / 24. Několik cytoplazmatické proteiny se ukázaly být substrátem pro ERK1/2, včetně RSK (90KDa ribozomální S6 kinázu, p90rsk, také známý jako MAPKAP-K1), cytosolové fosfolipázy A2 a několik mikrotubulové-asociovaných proteinů (MAPA), včetně MAPA 1, MAPA 2, MAPA-4 a Tau5, 6. Bylo navrženo, že ERK1 / 2 může zahrnovat řízení funkce MTOC7. Mtoc řídí sestavení cytosolických mikrotubulů v mezifázových buňkách a mitotickém vřetenu dělících se buněk. ERK1/2 může aktivovat C-terminální kinázu RSK, což vede k aktivaci N-terminální kinázy. Substráty RSK zahrnují transkripční faktory jako CREB, ER α, IkB α / NF κ B, c-Fos a glykogensyntáza kináza 3 (GSK 3). Takže RSK může regulovat genovou expresi prostřednictvím asociace a fosforylace transkripčních regulátorů. RSK se podílí na regulaci buněčného cyklu inaktivací proteinkinázy Myt1 vedoucí k aktivaci cyklin-dependentní kinázy p34cdc2 v xenopus laevis oocytes8. RSK může také fosforylovat faktor výměny Ras GTP/GDP, což vede k inhibici zpětné vazby dráhy Ras-ERK.

ERK může přemístit do jádra a fosforylují různé transkripční faktory, včetně ternární komplex faktor (TCF) Elk-1, sérum faktor odezvy příslušenství proteinu Sap-1a, Ets1, c-Myc, Tal atd. Jednou z buněčných odpovědí indukovaných Ras je transkripční aktivace více genů, jako je okamžitý časný Gen c-fos. ERK dráha tedy může spojit mitogenní signály G0 / G1 s okamžitou časnou odpovědí.

klasická rodina ERK (P42 / 44 MAPK) je známá jako intracelulární kontrolní bod pro buněčnou mitogenezi. V kultivovaných buněčných liniích mitogenní stimulace růstovými faktory korelovala se stimulací MAP kinázy P42 / 44. U plicních fibroblastů čínského křečka a ovariálních buněk byla dvoufázová aktivace MAPK na G1 korelována se schopností vstoupit do fáze S9. Zasahování do složky ERK signální dráhy s dominantní negativní mutanty nebo „antisense“ konstrukty pro raf-1 nebo ERK1 ukazuje významnou inhibici buněčné proliferace. Naopak stimulace aktivity ERK1 vede ke zvýšené proliferaci buněk6, 10. Bylo prokázáno, že v PC-12 buněk přechodné Ras/Raf signál indukuje proliferaci buněk vzhledem k tomu, že trvalá aktivace způsobí, že tyto buňky odlišit a pomalu přestal buňky cycle11. Tato data prokázala, že kaskáda ERK hraje klíčovou roli v řízení progrese buněčného cyklu.

jedna vazba mezi progresí buněčného cyklu a signalizací růstového faktoru je zajištěna Cyklinem D1, jehož gen je indukován jako gen sekundární odpovědi po mitogenní stimulaci. Bylo hlášeno, že dominantní negativní mutanty MEK inhibují proliferaci NIH-3T3 buněk a bylo prokázáno, že konstitutivně aktivní MEK indukuje buněčnou transformaci nebo proliferaci12. Bylo prokázáno, že aktivované ras nebo mek proteiny indukují expresi reportérových genů poháněných promotorem cyklind113. Prokázali, že promotor cyklind1 obsahuje dvě potenciální místa cílená aktivitou funkce Ras / Raf. cyclinD1 promoter‘ s činnost výrazně zvýšila, když konstitutivní aktivované formě MKK1(S222E) byl vyjádřen a inhibována MKK1 inhibitor PD9805914. Prvek odpovědi c-Jun může být důležitý pro expresi proteinu Cyklind1 a prvek reagující na Ets může být prostředníkem pro normální odpověď růstového faktoru15. Vzhledem k závislosti funkce Cyklind1 / Cdk4 na Rb je funkce Ras ve střední až pozdní G1 závislá na Rb16. Kromě regulace exprese cyklind1, RAF-mek-ERK kaskáda může také regulovat posttranslační regulaci sestavy cyklind-Cdk4/6 komplexů. Komplexy pak fosforylují RB protein, což způsobuje aktivaci transkripčních faktorů E2F, které regulují transkripci genů potřebných pro přechod G1/S. Kaskáda Raf-MEK-ERK je tedy zodpovědná za regulaci progrese G1 / S.

buněčná proliferace je řízena Cdk2, která ve spojení s Cyklinem a Cyklinou reguluje přechod G1 / S a progresi fáze s. Aktivace Cdk2 závisí na její lokalizaci v jádře. Blanchard et al uvádí, že jaderné translokaci Cdk2 a výsledný G1/S transtion IL-2 závislou Kit 225 T buňky je přímo spojeno s fyzickou interakci Cdk2 s MAPK a závislé na MAPK activity17.

v savčích buňkách jsou CDK defosforylovány a aktivovány fosfatázami Cdc25. Cdc25 tedy hrají klíčovou roli v regulaci buněčného cyklu. Všechny tři fosfatázy Cdc25 (Cdc25A, B, C) existují v komplexech společně s kinázou c-Raf-1. Cdc25A je přímo fosforylován a aktivován kinázou c-Raf-1. kináza c-Raf-1 se také podílí na regulaci exprese cdc25A indukcí c-Myc18. Signalizace Ras / Raf se podílí na indukci exprese c-myc. Protein c-Myc je protein vázající DNA, který se podílí na transkripční kontrole genové exprese a bylo prokázáno, že je nezbytný pro buněčnou proliferaci. Koexprese Ras s Myc umožňuje generování aktivity kinázy závislé na cyklinu E a indukci fáze S19. Nedávné údaje ukazují, že vysoká hladina C-MYC proteinu brání asociaci p27kip1 s komplexy cyklin E / Cdk2. C-Myc protein pohání protein p27kip1 z Cdk2/CyclinE komplexy, které pak usnadňuje fosforylaci p27 a tím označí protein pro ubikvitinace a degradation15. Protein p27kip1 je potlačen signalizací Ras/Raf. P27kip1 může vázat cyklin-Cdk2 za vzniku komplexu a inhibovat aktivitu cyklinu-Cdk2, blokovat přechod G1/S. Hladina mRNA p27kip1 se mezi zatčenými a proliferujícími buňkami nemění. Rychlost translace a degradace cestou závislou na ubiquitinu způsobuje rozdíly v hladině proteinu. Erks mohou fosforylovat protein p27kip1, který by mohl být spouštěčem vynucené degradace proteinu p27kip1 cestou ubiquitin-proteazom. My sami jsme také zjistili, že CKI p15INK4b může oddálit G1/S přechodu lidských melanomových buněk inhibicí buněčné cycleengine molekuly a zvýšení exprese p27kip1, což koreluje se sníženou aktivitou ERK1 a ERK2. ERKs hrají ústřední roli při kontrole úrovně p27kip1. ERK může ovlivnit progresi buněčného cyklu fosforylací a degradací proteinu p27kip1 (v tisku).

MAPKINÁZA (MAPK) se také podílí na zrání oocytů. Oocyty se uvolňují ze zástavy profáze I, obvykle hormonální stimulací, jen aby se opět zastavily v metafáze II, kde čekají na oplodnění. MOS protein, MAPKKK je klíčovým regulátorem procesu zrání oocytů. Kóduje serin / threonin protein kinázu, která může fosforylovat a aktivovat MEK1. Mos hraje klíčovou regulační roli buněčného cyklu během meiózy. Mos protein je nutný pro aktivaci a stabilizaci M fáze-podpora MPF faktoru, mistr buněčného cyklu spínač, přes cestu, která zahrnuje mitogen-aktivované protein kinázy (MAPK) kaskády. Při expresi v somatických buňkách způsobuje Mos poruchu buněčného cyklu, což vede k cytotoxicitě a neoplastické transformaci. Všechny známé biologické aktivity Mos jsou zprostředkovány aktivací dráhy MAPK20, 21.

cesta JNK

cesta přenosu signálu JNK je zapojena do mnoha fyziologických procesů. Existují tři geny, které kódují JNK α, β a γ) s 12 možných izoformy odvozen od alternativního sestřihu products22. Bylo hlášeno několik Mapkkk, které aktivují signální dráhu JNK. Patří mezi ně členové skupiny MEKK, skupina smíšené linie protein kinázy, skupina ASK, TAKI a Tpl223. JNK může vázat na NH2-terminál aktivace domény, c-Jun a fosforylují c-Jun na Ser-63 a Ser-73. Transaktivace c-Jun vede ke zvýšené expresi genů s místy AP-1 v jejich promotorech, například samotném genu c-jun. Takže iniciuje pozitivní zpětnou vazbu. Substráty, které byly identifikovány pro JNK patří c-Jun, ATF-2 (aktivuje transkripční faktor 2), Elk-1, p53, DPC4, Sap-1a a NFAT41. Protože tyto faktory mohou pozitivně regulovat promotor c-fos, jejich aktivace vede ke zvýšené expresi proteinu c-Fos, což dále zvyšuje hladinu AP-1. Je zajímavé, že JNK také fosforytuje JunB, JunD a transkripční faktor související s Ets PEA324, 25.

Pedram et al uvádí, že prostřednictvím nové ERK, aby JNK cross-aktivace a následné JNK akce, důležité události pro VEGF indukovanou G1/S progrese a buněčné proliferace jsou enhanced26. ERKs může aktivovat JNK kinázy. ERK indukovaná VEGF byla nezbytná a dostatečná pro rychlou aktivaci JNK a že obě MAP kinázy zprostředkovaly účinky VEGF na buněčnou proliferaci. Zjistili, že JNK je konečným prostředníkem pro ERK ke stimulaci buněčné proliferace. Úlohou ERK je hlavně indukovat aktivaci JNK, když je aktivována růstovým faktorem endoteliálních buněk (EC), jako je VEGF. Zjištěné roli JNK a význam ERK/JNK cross-aktivace je konkrétně vidět na stimulaci důležitých G1 buněčného cyklu událostí, které vedou k progresi do S fáze (syntéza DNA)26. Je pravděpodobné, že křížová řeč mezi členy rodiny kináz MAP přispívá k rozhodnutí buňky rozdělit nebo terminálně diferencovat.

aktivace JNKs je spojena s transformací mnoha cest zprostředkovaných onkogenem a růstovým faktorem. Transaktivace c-Jun může v tomto procesu hrát důležitou roli. JNKs mohou přenášet signály pro diferenciaci v hematopoetickém systému a případně se zapojit do embryonálního vývoje. Cesta JNK byla zapojena jak do apoptózy, tak do signalizace přežití. Bylo hlášeno, že UV indukovaná apoptóza u fibroblastů vyžaduje JNK pro uvolnění cytochromu C z motochondria27. Mechanismus je ale nejasný.

p38 dráhy

savců p38 MAPK rodiny jsou aktivovány buněčné namáhání včetně UV záření, teplotní šok, vysoké osmotický stres, lipopolysacharid, syntéza bílkovin inhibitory prozánětlivých cytokinů (například IL-1 a TNF-α) a některé mitogens. Nejméně čtyři isoformy p38, známý jako p38 α, p38 β, p38 γ a p38 δ byly identified28, které mohou být fosforylovány MAPK kinázy MKK6 (SKK3). Jiné Makky mohou fosforylovat některé izoformy p38. MKK3 může aktivovat P38 α, P38 γ a P38 δ a MKK4 může aktivovat p38 α.

bylo prokázáno, že p38 je nezbytnou složkou pro signalizaci IFN, kde řídí fosforylaci a aktivaci cytosolické fosfolipázy A2. IFN α nebo yaktivace P38 MAPK také vede k fosforylaci transkripčního faktoru Stat1 na Ser72729. p38 může fosforylovat transkripční faktor ATF-2, Sap-1a a GADD153 ( růst zatčení a poškození DNA transkripční faktor, 153)30. p38 může regulovat transkripci závislou na NF-κ B po její translokaci do jádra. Některé isoformy p38 také aktivovat non-transkripční faktor cíle, jako mitogen – activated protein kinase-activated protein kinase (MAPKAPKs, -2, -3 a -5) a related protein MNK1.

zdá se, že p38 MAPK hraje hlavní roli v apoptóze, diferenciaci, přežití, proliferaci, vývoji, zánětu a dalších stresových reakcích. aktivita p38 je vyžadována při zástavě buněčného cyklu indukovaného Cdc42 při G1 / S. Tato inhibiční role může být zprostředkována inhibicí exprese cyklind1. Aktivovaný p38 může způsobit mitotickou zástavu v cyklech somatických buněk v kontrolním bodě sestavy vřetena31, 32. Nedávno bylo hlášeno, že p38 se podílí na různých procesech diferenciace buněk obratlovců, jako jsou adipocyty, kardiomyocyty, chondroblasty, erytroblasty, myoblasty a neurony33.

TGF-β-aktivující kináza (TAK)-1 je nová MAPKKK. Uvádí se, že se účastní signální transdukce TGF-β a fosforylace dráhy kinázy p38 a / nebo JNK. Transfekce P38 kinázy a P38 kinázy, MKK3/6 způsobila inhibici exprese cyklind1 indukované mitogenem. Tak tak1-MKK6-p38 kinázová dráha může negativně regulovat expresi cyklind1 a progresi buněčného cyklu. Na druhé straně dráha MKK1-p44/p42 může up-regulovat aktivitu promotoru cyklind1 14. Konturová rovnováha P42 / 44 MAPK a p38 může hrát klíčovou roli v regulaci buněčného cyklu.

kromě výše uvedených cest MAPK byly identifikovány další rodiny MAPK. Jedním z nich je BMK1 (Big mitogen-activated protein kinase, také známý jako ERK5), nedávno identifikovaný člen rodiny savčích MAPK. Uvádí se, že BMK1 může být aktivován růstovými faktory, oxidačním stresem a hyperosmolárními stavy. MEK5, který je aktivován MEKK 3, je specifická upstream kináza BMK1. Exprese dominantní negativní formy BMK1 blokuje proliferaci buněk indukovanou EGF a zabraňuje vstupu buněk do fáze S34.

dráhy MAPK v signalizačních sítích v regulaci buněčné proliferace

signalizační síť je stále důležitější pro naše chápání buněčné proliferace. Cross-talk může probíhat na mnoha úrovních od membrány po jádro. Zahrnuje komponenty, které jsou ve společných cestách, stejně jako pozitivní a negativní signály zpětné vazby. Dráhy MAPK jsou pevně regulovány a vzájemně komunikují s jinými signálními drahami (obr. 2).

Jeden z nejlépe charakterizovat signální dráhy, která reguluje aktivace MAPKs je tábor. cAMP hraje opačnou roli v regulaci MAPK v závislosti na typu buňky a receptoru. Malé G proteiny, jako jsou Rap1, Rac a Cdc42, hrají v tomto rozhodnutí klíčovou roli. cAMP inhibuje růst fibroblastových buněk, buněk hladkého svalstva a adipocytů alespoň částečně blokováním vazby Raf-1 na Ras, čímž blokuje cestu MAPK35. Naopak v buňkách PC12 cAMP indukuje aktivaci MAPK prostřednictvím aktivace Rap1 vyvolané PKA. Aktivovaný Rap1 je jak selektivní aktivátor B-Raf, tak inhibitor Raf-1. Ve většině buněk, kde je Raf-1 převládající izoformou Raf, cAMP inhibuje cestu MAPK36.

PKC izoformy mohou přímo regulovat aktivitu Raf-1. Phorbolové estery a makrocyklický lakton bryostatin1 mohou aktivovat PKC a bylo prokázáno, že aktivují Raf-1 a MAP kinázu v mnoha typech buněk. Expozice různých leukemických buněčných linií k phorbol estery výsledky v PKC/MAP kináza-dependentní diferenciaci odpověď skládající se ze zvýšené p21cip exprese a buněčného cyklu zatčení. Schonwasser et al ukázal, že phorbol estery léčba klidových 3T3 buněk aktivuje ERK přes MEK a stimulují syntézu DNA. Pomocí transientní transfekce šest PKC isotypes (α, β1, δ, ɛ, η a ζ) mutanti v Cos-7 buňkách, dále prokázáno, že PKC může ovládat aktivace MAPK a dále, že mechanismus aktivace ukazuje některé izotypů specifičnost. cPKC-α a nPKC-η jsou silné aktivátory c-Raf-137. Bylo prokázáno, že aktivace PKC indukovaná defosforylace místa v C-terminálu c-Jun a zvýšení vazebné aktivity AP-1 zvýšenou fosfatázou nebo inhibovanou C-Jun protein kinázou. Kromě toho je c-Jun pozitivně regulován fosforylací své N-terminální aktivační domény MAPK, což má za následek rychlé a významné zvýšení aktivity AP-138. Sami jsme také zjistili, že TPA (aktivátor PKC) podporoval G1 / s progresi synchronizovaných hela buněk a aktivita MAPK se zvýšila. Naopak G1 / s progrese HeLa buněk byla inhibována léčbou GF-109203X (inhibitor PKC). Inhibice PKC korelovala se sníženou aktivitou MAPK v buňkách Hela39. Kromě toho jsme pozorovali, že exprese antisense PKCz následek snížení růstové rychlosti a inhibice přechod z G1 do S fáze v lidských keratinocytů Colo16 buněk. Úroveň a aktivitu ERK1 v Colo16 buněk exprimujících antisense PKCz byly sníženy ve srovnání s mateřskými buňkami a kontrolních buněk.Tyto výsledky ukázaly, že tyto dvě signální dráhy spolupracovaly na regulaci progrese z fáze G1 do fáze S.

je dobře známo, že TGF-β signální dráha má inhibiční účinek na buňky. To zahrnuje křížové rozhovory mezi signálními cestami. Signál TGF-β aktivuje dvě nezávislé dráhy, zprostředkovanou tak1 (TGF-β-aktivovanou kinázou 1)a zprostředkovanou Smad. V TAK1 dráhy TGF-β aktivuje TAK1-MKK6-p38 kinázy kaskády vedoucí k fosforylaci ATF-2, a ATF-2 společníci s Smad4 v reakci na TGF-β. Proto, Smad komplexy a fosforylované ATF-2 může pracovat v nukleoproteinovým komplexem, který se stýká s DNA a aktivuje transkripci TGF-β-citlivý genes40. Je možné, že další MAPA kinázy cesty související, jako jsou JNK/SAPK a klasické MAPĚ kinse cesty se podílí na transkripční aktivaci pomocí fosforylace ATF-2 a ATF-2-související transkripční faktory. Data z Shaochun Yan et al ukázala, že v myších buňkách C3H10T1 / 2 TGF-β1 nejprve klesá a později potencuje hladiny MEK1/MAPK a PKB aktivovaných EGF. Prokázali, že MAPK dráha hraje hlavní v syntéze DNA indukované EGF, aktivace PI3K-PKB dráhy hrát menší roli41. Kromě toho může TGF-b1 aktivní PKA inhibovat cestu MEK1-MAPK aktivovanou EGF42.

nedávné důkazy naznačují, že mezi cestami PI3K a MAPK dochází k významnému množství křížových rozhovorů. PI3K může být schopen interagovat s výměnným proteinem RAS GDP / GTP způsobem závislým na GTP. Bylo prokázáno, že Ras fungují buď proti proudu nebo po proudu PI3K v závislosti na konkrétním stimulu. Aktivované P13k mohou fosforylovat a aktivovat navazující cíle p70ribozomální S6 kinázy, PKB / Akt a NF-κ B. V tomto článku je vytipováno, že PI3K byl zapojen do aktivace MEKK1 stejně jako aktivace mek1 / ERK43. Logan et al prokázali, že dominantní negativní forma PI 3-kinázy a inhibitor wortmannin blokují EGF-indukovanou aktivaci JNK dramaticky. Kromě toho, membrána-cílené, constitutively aktivní PI 3-kinázy bylo prokázáno, že vyvolává in vivo produktů a k aktivaci JNK, zatímco kinázy-mutované formy tohoto proteinu ukázala, žádná aktivace. Na základě těchto experimentů navrhují, že aktivita PI 3-kinázy hraje roli v aktivaci JNK vyvolané EGF44. Bylo demonastrováno, že Rac může být aktivován oblastí Sos v ras-a PI3K-dependentní manner45. Rac1 a Cdc42 byly zapojeny do aktivace aktivity promotoru Cyklind1, JNK a p70S6K46, 47, 48. Bylo navrženo, aby dráhy Raf/MEK/MAPK spolupracovaly se signalizačními událostmi PI3K a Rac1 k indukci syntézy DNA 49, 50. Některé údaje však ukázaly, že v buňkách C2C12 aktivace dráhy PI3K-PKB / Akt inhibovala aktivaci ERK. Akt interagoval s Raf a fosforyloval tento protein ve své regulační doméně in vivo. Fosforylace Raf pomocí Akt inhibovala aktivaci signální dráhy Raf-MEK-ERK a posunula buněčnou odpověď od zastavení buněčného cyklu k proliferaci v buňkách MCF-751.

cytokinové receptory bez vnitřní kinázové aktivity mohou přenášet své regulační signály primárně rodinou jak kináz. Jak kináza může fosforylovat molekuly STAT na jejich tyrosinových zbytcích. Aktivovaný a dimerizovaný STAT se translokuje na nukleární a nakonec váže DNA a reguluje expresi genu52. Bylo prokázáno, že několik Statistiky, jako STAT1a, STAT3 a STAT4 jsou fosforylované na zachovány serinu. Tento serinový zbytek je cílem serin / threoninkinázy ERK. Fosforylace na serinových zbytcích je pro tyto statistiky nutná k maximální transaktivaci genové exprese. Bylo hlášeno, že léčba lidských aortálních endotelových buněk rekombinantním růstovým faktorem hepatocytů (rHGF) vedla k významnému zvýšení syntézy DNA a fosforylace ERK rHGF. Zajímavé je, že léčba rHGF významně zvýšila fosforylaci STAT3 a významně zvýšila promotorovou aktivitu c-fos. Zatímco PD98059 (inhibitor MAPKK) zcela oslabil fosforylaci STAT3 a aktivaci promotoru c-fos indukovaného rHGF. Buněčná proliferace indukovaná rHGF byla významně snížena. Tyto údaje prokázaly, že HGF stimuloval buněčnou proliferaci cestou ERK-STAT3 v lidských aortálních endoteliálních buňkách53.

Závěr

stručně řečeno, MAP kinázovou signální transdukční hrají důležitou roli v regulaci proliferace v buňkách savců způsobem neoddělitelné od ostatních signální transdukce systém sdílení substrátu a cross-kaskády interakcí. Dále je důležité prozkoumat komplexní překrývající se mechanismus. Je známo, že regulace buněčného cyklu je rozhodující pro normální proliferaci a vývoj mnohobuněčných organismů. Ztráta kontroly nakonec vede k rakovině. Takže zkoumat mechanismus buněčného cyklu je velmi důležité. Leland Hartwell, Paul Nurse a Tim Hunt získali Nobelovu cenu za přínos k odhalení záhad buněčného cyklu za rok 2001. V poslední době četné zprávy naznačovaly, že dráhy MAP kinázy byly zapojeny do mnoha patologických stavů, včetně rakoviny a dalších nemocí. Zdá se, že signální dráhy MAP kinázy představují potenciální cíl pro terapeutickou intervenci. Proto je lepší pochopení vztahu mezi systémem přenosu signálu MAP kinázy a regulací buněčné proliferace nezbytné pro racionální návrh nových farmakoterapeutických přístupů.