OMIM Entry – # 147791 – JACOBSEN SYNDROM; JBS

TEXT

znak čísla (#) se používá s tímto vstupem, protože Jacobsen syndrom (JBS) je souvislá genovou delecí syndrom zahrnující terminálu chromozomu 11q.

Jacobsen syndrom (JBS) je souvislá genovou delecí syndrom hlavní klinické rysy, retardace růstu, psychomotorická retardace, trigonocephaly, divergentní občasné šilhání, epicanthus, telecanthus, široký kořen nosu, krátký nos s antiverse dírek, kapr ve tvaru horní ret, retrognathia, nízké-set deformity uší, bilaterální camptodactyly, hammertoes, a isoimmune trombocytopenie (Fryns et al., 1986, Epstein, 1986).

Jacobsen syndrom je klinicky charakteristické poruchy v důsledku odstranění terminálu kapela 11q23. Je známo, že tato skupina obsahuje dědičné křehké místo citlivé na folát (Sutherland a Hecht, 1985). Porucha byla poprvé pozorována Jacobsenem a kol. (1973).

v 45, x muž s translokací (Y; 11) (q11.2;q24), Van Hemel et al. (1992) nalezené rysy charakteristické pro Jacobsenův syndrom: trigonocephaly, ptóza, hluboké-set‘ krátký nos, kapr ve tvaru úst, high-implantované krátké palce, úzký hrudník, diastázy recti, a přední-nachází řitní otvor. Kromě dysmorfních rysů měl chlapec hypoglykémii a pancytopenii. Aalfs et al. (1999) popsal pacienta s Jacobsenovým syndromem s de novo translokací zahrnující (6;11) (p21; q25).

v přehledu 48 publikovaných případů 11q delecí a translokací, Lewanda et al. (1995) zjistili, že 80% bylo spojeno s abnormálním tvarem hlavy. Popsali 2 pacienty odkazované na abnormální tvar hlavy spojený s částečnou monozomií 11q.

Pivnick et al. (1996) hlásil 2letou dívku s Jacobsenovým syndromem, u které analýza chromozomů ukázala 46, XX, del(11) (q23q25) de novo karyotyp. Kromě typické projevy, tato dívka měla colobomata duhovky, cévnatky a sítnice, endokardiální polštář defekt, deficit růstového hormonu a centrální hypotyreózou. Endokrinologické vady nebyly dříve popsány u pacientů s tímto syndromem.

Pomocí elektronové mikroskopie zkoumat destiček dítěte s 11q23.3-qter smazání a klinické rysy Jacobsen syndrom, Krishnamurti et al. (2001) identifikoval obří alfa-granule identické s těmi, které byly popsány v pařížském-Trousseauově syndromu (188025). Oni navrhli, že TCPT může být varianta Jacobsen syndrom a že trombocytopenie ve všech případech 11q23.3 smazání je vzhledem k dysmegakaryopoiesis, s tvorbou obří alfa-granule při dlouhodobém pobytu v kostní dřeni.

Laleye et al. (2002) popsal dítě s delecí 11q24-qter, které mělo těžkou hypotonii, dolichocefalii, hypertelorismus, dlouhý philtrum a špatně tvarované a nízko nasazené uši. Měla také velmi mírnou trombocytopenii a obří krevní destičky s průměrným objemem krevních destiček 12,8 fL(normální, 7-9, 5 fL). Bylo testováno několik destičkových glykoproteinů a bylo zjištěno, že jsou normálně exprimovány.

Favier et al. (2003) uvádí 10 nepříbuzné děti s odstranění 11q23 a Paris-svatební Šaty trombocytopenie, 9 z nich bylo zjištěno, že heterozygotní pro odstranění FLI1 genu (193067). Favier et al. (2003) poznamenal, klinické, hematologické a cytogenetické podobnosti mezi tato kohorta pacientů a pacientů s Jacobsen syndrom a uvedl, že jejich nálezy prokázaly jasné překrytí mezi 2 syndromy.

Haghi et al. (2004) studovalo 9 dětí s Jacobsenovým syndromem, z nichž 8 mělo krátkou postavu. Nízké hladiny inzulínu podobného růstového faktoru-1 (IGF1; 147440) byly nalezeny u 4 z 8 dětí s malým vzrůstem, 3 nízká k věku a 1 low pro Tannera. Kryptorchidismus byl přítomen u 4 ze 6 mužů, což naznačuje hypogonadismus.

Zahn et al. (2005) uvádí 4-rok-starý chlapec a jeho matka má bratrance, který měl stejné chromozomální nerovnováha zahrnující 9.3 – 9.5 Mb částečné monosomie chromozomu 11q24.2-qter a 4.9 – 5.4 Mb částečné trisomie chromozomu 16q24.1-qter. Nálezy u těchto pacientů dále specifikovat fenotyp mapa pro několik Jacobsen syndrom funkcí, včetně abnormální mozek imaging, renální malformace, trombocytopenie/pancytopenie, tříselná kýla, testikulární ectopy, pes equinovarus, a slyšení nedostatek.

Giampietro et al. (2006) popsal 15letou dívku s vymazáním 11q24.2-q25, který měl vlastnosti konzistentní s poruchou delece 11q, ale také měl osteopenii a senzorineurální ztrátu sluchu. Protože nebyla v rodinné anamnéze osteoporóza nebo ztráta sluchu, Giampietro et al. (2006) dospěl k závěru, že tyto vlastnosti s největší pravděpodobností souvisejí s delecí chromozomu 11q a rozšiřují klinické spektrum syndromu.

ve studii se 4 pacienty s Jacobsenovým syndromem Miller et al. (2006) identifikovaly následující oční projevy: hypertelorismus/telecanthus, abnormálně šikmé oční trhliny, abnormální retinální zjištění (včetně mírné přechodné třešňově červená skvrna, hypoplazie makulární, kolobom, a nespecifické zrnitý vzhled retinální pigmentový epitel), kanál nasolacrimal obstrukce, anomální okohybné svaly, amblyopie, a microcornea (průměr 9,5 mm). V přehledu literatury jsou identifikovány následující jako nejčastější oční abnormality v Jacobsen syndrom: telecanthus a/nebo hypertelorismus, ptóza, epicanthal záhyby, a strabismus. Jiné oční abnormality zahrnovaly jednostranný nebo bilaterální kolobom s mikroftalmií nebo bez ní, jaderný katarakta, abnormální řasy/obočí a změna barvy duhovky.

Maas et al. (2008) zkoumali spánek charakteristiky a problémy u 43 pacientů s Jacobsen syndrom a zjistil, že 10 (23%) uvádí, že mají problém se spánkem, včetně řešení problémů, časté noční probouzení a předčasného probouzení. Dvacet dva osob (54%) mělo v anamnéze problémy se spánkem, 25 (60%), ukázala, neklidný spánek, a 23 (54%) spal v neobvyklé pozici. Nebyla nalezena žádná významná souvislost mezi problémy se spánkem a dalšími proměnnými, jako jsou problémy s dýcháním, srdeční vady nebo behaviorální diagnostika.

asociace s příčnými defekty končetin

Von Bubnoff et al. (2004) uvádí, 34-rok-starý německý muž s rysy Jacobsen syndrom, včetně malý vzrůst, mentální retardace, strabismus, vrozená srdeční onemocnění, kryptorchismus, distální hypospadia glandis, a mírné trombocytopenie. Analýza chromozomů odhalila karyotyp mozaiky 46,XY,del (11) (q24.1) / 46, XY s velmi nízkým procentem normálních buněk. Kromě toho, že pacient měl neperforovaný anus a sluchu, stejně jako příčné horní končetiny vadu, zahrnující úplnou absenci pravé ruky a zápěstí s hypoplastické předloktí, která ukázala, 4 základní kožní prst-jako ‚špeky‘ distálně. Buněčné anomálie zahrnovaly funkční poškození a nedostatek T-pomocných buněk a nízkou sérovou hladinu IgM. Von Bubnoff et al. (2004) došel k závěru, že rozsah abnormality vidět v Jacobsen syndrom by měla být rozšířena tak, aby zahrnovala závažné horní příčné vady končetin, primární imunodeficience, a neperforovaný anus.

Fujita et al. (2010) hlášeno japonské ženské dítě narozené s prominentním čelem, natálními zuby a chybějící přední polovinou levé nohy, s náhlým zkrácením z normálně tvarovaného lýtka. Vyhodnocení srdečního šelestu pomocí echokardiografie odhalilo defekty komorového a síňového septa. Pacient byl trombocytopenický bez dalších hematologických abnormalit. Chromozomální analýza ukázala 46,XX,del(11)(q23.2) karyotyp; array CGH analýza prokázala vypuštění 11q24.3 regionu včetně FLI1 genu (193067). Poznamenat, že kombinace Jacobsenova syndromu a defektu příčné končetiny byla dříve hlášena von Bubnoffem a kol. (2004), Fujita a kol. (2010) navrhl, že trombocytopenie a defekt příčné končetiny mohou být kauzálně spojeny.

Fryns et al. (1986) identifikovali zásadní kapela pro tento syndrom jako 11q24.1; velmi distální 11q24.2 odstranění mělo za následek zcela odlišný fenotyp. V typickém případě Hausmann et al. (1988) nebyli schopni identifikovat křehké místo citlivé na folát v 11q23.2 v lymfocytech od obou rodičů. Voullaire et al. (1987) naznačují, že původ 11q23.3 odstranění, které prokázali v karyotypu pacienta s typickými Jacobsen syndrom, byl familiární kyseliny listové-citlivé 11q23.3 křehkosti provádí matka. Oni navrhli, že křehkého chromozomu 11 byl přenášen na embryo a následně se vloupal v místě křehkost, produkovat převládající buněčné linie s smazané chromozomu 11, zatímco nondeleted chromozomu pokračoval v mozaice jako vedlejší lince.

Jones et al. (1994) předložila důkazy v souladu s úlohou zděděné kyseliny listové-citlivé, křehké místo v kapele 11q23.3, FRA11B (600651), v etiologii tohoto chromozomu odstranění syndromu. S fluorescenčními hybridizačními experimenty in situ za použití YACs a kosmidů z oblasti 600 kb 11q23. 3, Jones et al. (1994) lokalizované FRA11B na intervalu přibližně 100 kb, které obsahují 5-prime konci CBL2 onkogenu (165360), který zahrnuje CCG trinucleotide opakování. Jones a kol. (1994) ukázal, že deleční zarážka dítěte Jacobsenova syndromu hlášená Voullaire et al. (1987) mapováno ve stejném intervalu jako křehké místo. Bod zlomu byl zřejmě opraven a stabilizován de novo přidáním telomery. Jak uvedl Jones et al. (1995), který předložila další důkazy pro roli FRA11B v generaci vypuštění, byla to první demonstrace přímou souvislost mezi křehké stránky a poškození chromozomů in vivo. Prokázání dědičné složky ve vývoji alespoň v některých případech Jacobsen syndrom zpochybňuje dogma, že chromozomální delece a přestavby spojené s klinickými projevy se vyskytují de novo, s malý nebo žádný vliv genetického pozadí.

definovat kritickou oblast zodpovědnou za klinické abnormality Jacobsenova syndromu, Penny et al. (1995) studoval 17 jedinců s de novo terminálu smazání 11q. Pacienti byly charakterizovány ve ztrátu heterozygotnosti analýza pomocí polymorfních dinucleotidu opakuje. Zarážky v úplných rodinách 2 generací byly lokalizovány s průměrným rozlišením 3, 9 cM. U 8 pacientů s největšími delecemi (od 11q23. 3 do 11qter) byly zjištěny hraniční hodnoty mezi D11S924 a D11S1341. Tato cytogenetická oblast představuje většinu pacientů s 11q a může souviset s křehkým místem FRA11B v 11q23. 3. Jeden pacient s malým terminálu smazání distální D11S1351 měl obličeje dysmorphism, srdeční vady, a trombocytopenie, což naznačuje, že geny zodpovědné za tyto vlastnosti může ležet distální D11S1351.

Michaelis et al. (1998) hlášeno u 2 pacientů s Jacobsenovým syndromem a delecí 11q23. 3. V obou případech, mikrosatelitů a fluorescenční in situ hybridizace analýzy ukázaly, že vymazání zarážky je přibližně 1,5 až 3 Mb telomerické na FRA11B. Tam byl žádné důkazy o rozšíření CBL2 (CCG)n opakování v rodiče buď trpělivý. Odstraněný chromozom byl v obou případech otcovského původu, ačkoli byl mateřského původu v případech údajně způsobených FRA11B.

Jones et al. (2000) identifikováno a charakterizováno 6 CCG-trinukleotidových opakování v 40-Mb YAC contig klenout distální chromozom 11q23.3-q24. Hraniční body v 11 případech Jacobsenova syndromu kolokalizované jedním z těchto 6 opakování CCG. Autoři dospěli k závěru, že tyto údaje poskytl silný důkaz pro nenáhodné seskupení chromozomu vymazání zarážky s CCG opakuje, a navrhl, že oni mohou hrát důležitou roli ve společné mechanismus poškození chromozomů.

Hart et al. (2000) zjistili, že všech 14 pacientů s Jacobsen syndrom, ve kterém trombocytopenie je funkce, měl hemizygous terminálu smazání 11q včetně FLI1 genu (193067). Na základě studií na myších autoři navrhli, že hemizygotní ztráta FLI1 byla zodpovědná za dysmegakaryopoézu u těchto pacientů.

Gadzicki et al. (2006) popsal dítě s typickými klinickými příznaky Jacobsen syndrom včetně trigonocephaly, trombocytopenie, vrozené srdeční vady, uretrální stenóza, a částečná ageneze corpus callosum. Konvenční karyotypizace, RYBY, spectral karyotyping (SKY) a komparativní genomové hybridizace (CGH), ukázala, že v oblasti distální k MLL locus (159555) na 11q23, byl ztracen a nahrazen distální oblasti 11p, což vede k částečné trisomie z 11p a parciální monosomie z 11q. Array CGH analýza umožnila Gadzicki et al. (2006) zúžit mezní hodnoty na 11p15. 1 a 11q24. 1. Methylační analýzy genů umístěných na 11p ukázaly zvýšenou hladinu nemethylované otcovské alely genu kcnq1ot1 (604115), což potvrdilo souběžnou přítomnost Beckwith-Wiedemannova syndromu (BWS; 130650).

v kognitivním hodnocení 14 pacientů s terminální delecí 11q, Coldren et al. (2009) zjistil, že všech 9 s delecí nejméně 12,1 Mb mělo závažné globální kognitivní poškození, zatímco všech 5 pacientů s menšími delecemi menšími nebo rovnými 11,8 Mb mělo mírnější kognitivní poškození. Na základě fenotypu, výsledky naznačují roli pro přítomnost proximálního kritické oblasti na chromozomu 11q, který obsahuje gen důležitý pro globální kognitivní funkce v proximální oblasti, a gen důležitý pro sluchové pozornosti v distální oblasti. Coldren et al. (2009) identifikoval BSX (611074) v proximální oblasti a neurogranin (NRGN; 602350) v distální oblasti jako možné kandidátské geny.

Ye et al. (2009) studovali zarážky z paracentric inverze v distální části chromozomu 11q v ženské dítě s hypoplastického levého srdce a těžká trombocytopenie, a zjistil, že distální zarážky byl v 70-kb region zahrnující exon 1 JAM3 gen (606871). Autoři provádí komplexní analýzu srdeční u myší s delecí myši Jam3 genu a pozorovat normální srdeční fenotyp, což naznačuje, že haploinsufficiency z JAM3 je nepravděpodobné, že by způsobit vrozené srdeční vady, které se vyskytují v 11q-odstraněny pacientů.

Ji et al. (2010) hlásili 2 nesouvisející čínské pacienty s Jacobsenovým syndromem zjištěné z kohorty 451 pacientů s nevysvětlitelným vývojovým zpožděním / mentální retardací. Studie amplifikace sondy závislé na ligaci (MLPA) ukázaly, že 1 pacient měl de novo 4.1-Mb delece chromozomu 11q25 a druhý měl de novo 12.8 Mb delece chromozomu 11q23.3-q25. Oba pacienti měli závažné vývojové zpoždění, mikrocefalii a dysmorfismus obličeje. Pacient s větší delecí měl také defekt komorového septa a kosterní anomálie. Ani jeden neměl trombocytopenii v době diagnózy. Ji a kol. (2010) poznamenal, že vymazání 4,1 Mb bylo nejmenší hlášené ve spojení s Jacobsenovým syndromem, a proto může definovat kritickou oblast pro vývojové zpoždění/mentální retardaci.

Grossfeld et al. (2004) dříve identifikoval přibližně 7-Mb srdeční kritickou oblast v distálním chromozomu 11q, který obsahoval domnělý příčinný Gen(Y) pro vrozené srdeční onemocnění člověka. Ye et al. (2010) použili chromozomální microarray mapování charakterizovat 3 pacientů s vrozenými srdečními vadami a intersticiální distální delece 11q, které se překrývají 7-Mb srdeční kritické oblasti. Oblast překrytí 1,2 Mb obsahuje 6 genů, včetně genu ETS1 (164720), který je exprimován v endokardu a nervovém hřebenu během časného vývoje srdce myši. Gen-cílené smazání Ets1 v C57/B6 myší způsobil velké membranózní defekt komorového septa vady a bifid srdeční apex, a méně často non-apex-tváření levé komory. Ye et al. (2010) navrhl důležitou roli pro ETS1 ve vývoji srdce savců a navrhl, že hemizygosita tohoto lokusu může být zodpovědná za srdeční léze pozorované u Jacobsenova syndromu.

Grossfeld et al. (2004) poskytl molekulární analýzu hraničních hodnot delece u 65 pacientů s poruchou terminální delece 11q a definoval genetické „kritické oblasti“ pro 14 klinických fenotypů.

Bernaciak et al. (2008) hlásil 4letou dívku s částečným JBS spojeným s delecí 5 Mb na chromozomu 11q24. 3-qter. Měla psychomotorické retardace (IQ 45), chronická zácpa, a dysmorfní rysy obličeje, včetně hranatý obličej, vysoké čelo, hypertelorismus, epicanthal záhyby, široké ploché nosní můstek, znetvořené uši, krátký krk. Neobvyklé rysy u tohoto pacienta zahrnovaly abnormality bílé hmoty na MRI mozku a necitlivost na bolest. Rodinná anamnéza odhalila, že její matka a strýc z matčiny strany nesli stejné vymazání a měli mírné rysy poruchy, včetně chronické zácpy a mírného dysmorfismu obličeje. Matka měla IQ 97. Strýc měl IQ 70, demenci a psychoorganické bludy. Žádný z pacientů neměl trombocytopenii. Delece nezahrnovala Gen FLI1 (193067), což naznačuje, že delece tohoto genu je zodpovědná za trombocytopenii, ke které dochází u většiny pacientů s JBS. Bernaciak a kol. (2008) poznamenal, že se jedná o nejmenší vymazání hlášené v JBS.

Ji et al. (2010) uvádí, že výskyt distální delece 11q v populaci je obtížné odhadnout, ale JBS se vyskytuje v asi 1: 100 000 narozených dětí, a žena:muž poměr je 2:1.