PMC

Úvod

Hydroxychlorochin sulfát je antimalarika agent používá pro léčbu systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy a dalších autoimunitních, zánětlivých a kožních, s méně toxické účinky než chlorochin.

nejvíce o vedlejší efekt je, retinální toxicitu a tak, to je důležité pro oftalmology vědět, incidence, rizikové faktory, lékové toxicity a protokolu screening pacientů, kteří tento lék užívat.

Incidence a rizikové faktory

incidence toxické retinopatie se pohybuje od 0% do 4%. Prospektivní studie Mavrikakis I et al, publikovaná v oboru Oftalmologie, v roce 2003, 526 pacientů nad 15 let, zjistil, incidence být 0.38% .

nová studie Wolke F a Marmor MF, publikoval v Artritidy Péče & Výzkum, v roce 2010 na přibližně 4000 nepříbuzných pacientů s revmatoidní poruchy v léčbě s hydroxychlorochinem nalezena vyšší prevalence HCQ toxicita (6.8/1000 uživatelů), ale prevalence byla závislá na délce užívání (kumulativní dávka). Prevalence byla pouze několik na 1000 během prvních 5 let používání a prudce vzrostla po 5 až 7 letech na přibližně 1% . Kumulativní dávka 1000 g HCQ je dosažena za 7 let s typickou denní dávkou 400 mg.

ve stejné studii toxicita nesouvisela s věkem, hmotností nebo denní dávkou, ale souvisela s délkou užívání a rychle se zvyšovala po 5 až 7 letech; proto je důležité být si vědom rizikových faktorů a používat účinnější protokoly screeningu u všech pacientů, kteří přesahují 5 let expozice.

i když, Americké Akademie Oftalmologie ukazuje, že kumulativní dávka je nejdůležitější riziko toxicity, úvodník z roku 2012, zveřejněné v Canadian Journal of Ophthalmology naznačují, že denní dávka nebo dávka/kg byl přinejmenším stejně důležité.

výskyt retinopatie se v posledních letech významně poklesly, protože revmatologů není běžně předepisují 400mg/den HCQ, ale jsou vhodně léčbě pacientů na základě ideální tělesné hmotnosti (IBW) .

IBW závisí na hmotnosti (kg) a výšce (palec) a liší se u mužů a žen. Například:

– pro muže, IBW= 51.65 kg + 1,85 kg/palec větší než 5 stop (1,52 m); 1 palec = 2,54 cm

– pro ženy, IBW = 48.67 kg + 1.65 kg/palec větší než 5 stop (1,52 m) .

V praxi, většina pacientů obdrží „typické“ dávku 400 mg (2 stoly), bez ohledu na váhu a měli bychom být více opatrní s jedinci malého vzrůstu, kterému je denní dávka 400 mg je příliš vysoká, a proto riziko retinální toxicity při předávkování se zvyšuje. U subjektů, které mají krátkou postavu, musí být denní dávky vypočteny na základě ideální tělesné hmotnosti.

poruchy ledvin nebo jater mohou snížit účinnou rychlost odstraňování léčiva, což ve skutečnosti zvyšuje hladinu v krvi, protože clearance hydroxychlorochinu je tvořena ledvinami i játry.

Starší pacienti mohou být ve vysokém riziku vzhledem k posouzení toxicity je mnohem obtížnější, protože s věkem, difuzní ztráta pigmentace očního pozadí je býčí oko makulopatie těžké rozpoznat.

Mezi rizikové faktory spojené s makulopatie nejdůležitější jsou kumulativní a denní dávky, i když jsme zjistili, konfliktní výsledky různých výzkumů.

nová studie publikovaná v Reumatologia Clinica v roce 2013 zjistila pozitivní souvislost mezi toxicitou sítnice a hypertenzí . Indukci oxidačního stresu a endoteliální dysfunkce v případě hypertenze by mohla vysvětlit to spekulace, jak to bylo prokázáno, že dva procesy se choval jako propagátoři cévní poškození a progresivní aterosklerózou s další trombotické komplikace v cévní stěny.

mechanismus účinku

mechanismus toxicity hydroxychlorochinu není zcela pochopen. Ačkoli nejčasnější změny se objeví v cytoplasmě gangliových buněk a fotoreceptory, s pozdějším zapojení retinálního pigmentového epitelu (RPE), kde léku se váže na melanin , může to mít nepříznivý vliv na metabolismus buněk sítnice a může vést k pomalé a chronické toxické účinky.

další hypotéza založená na makulární lokalizaci toxicity spočívá v tom, že v jejím účinku může hrát roli absorpce světla nebo metabolismus kužele .

Clearance HCQ z krve a moči může trvat měsíce až roky po ukončení léčby a vizuální funkce se může i po ukončení léčby pomalu zhoršovat .

Hydroxychlorochin Retinopatie.

Chlorochin retinopatie byla popsána poprvé v raných 60. letech. Hydroxychlorochin a chlorochin pracovat podobným způsobem jako proti malárii léky s různými terapeutických a toxických dávek a produkovat podobný vzor retinopatie.

HCQ se zdá být podstatně méně toxický pro sítnici než CQ, pravděpodobně proto, že chlorochin prochází hematoencefalickou bariérou snadněji .

příznaky

v časných stádiích HCQ retinální toxicity mohla být většina pacientů asymptomatická. Když se začnou objevovat první příznaky, jejich stížnosti jsou následující: potíže se čtením, snížené barevné vidění, jemné vizuální změny způsobené centrálním nebo paracentrálním skotomem.

známky

biomikroskopické oční vyšetření (vyšetření skluzovou lampou). Chinolony může sraženina v epitelu rohovky v difúzní tečkovité nebo květu-jako vzor, který někdy může mít za následek vizuální svatozáře . Tento příznak je u HCQ méně častý než CQ a jeho účinek je reverzibilní, když je léčba zastavena .

vyšetření zorného pole. Nejčasnější skotomy jsou jemné, obvykle v rámci 10 stupně fixace, a jsou častější nadřazeně než horší k fixaci . Časem se skotomy zvětšují, množí a zahrnují fixaci, což snižuje zrakovou ostrost.

vyšetření fundusu (oftalmoskopie) může zůstat zcela normální i po vývoji centrálního skotomu. Nejdříve příznaky toxicity jsou jemné pigmentové tečky makuly, některá nepravidelná pigmentace, změny a ztráty foveal světlo, reflex, někdy odkazoval se na jako premaculopathy .

časem to může postupovat a nepravidelná centrální pigmentace může být obklopena prstencovou zónou depigmentace pigmentového epitelu sítnice, převažující nižší než fovea. Tento vzorec se objevuje v pokročilém stádiu, nazývaném makulopatie býčího oka, s odpovídající perifoveální vadou zorného pole.

Když je jim umožněno předem, HCQ retinální toxicity vyvíjí generalizovaná atrofie pigmentového epitelu sítnice a vede ke ztrátě až tří zrakové funkce zrakové ostrosti, periferní zorné pole a noční vidění . V této fázi je těžké ji odlišit od retinitis pigmentosa .

makulopatie býčích očí. 55letá žena, která užívala hydroxychlorochin 10 let před nástupem příznaků. (A) barevné fotografie fundusu ukazující makulopatii býčích očí. B) autofluorescence fundusu s centrální skvrnitou hypo autofluorescencí s okolním okrajem hyper autofluorescence. (C) SD-OCT vykazuje výrazné parafoveální ztenčení sítnice, zejména vnějších fotoreceptorových vrstev.

Screening pacientů léčených s HCQ – skutečné praxi,

Nová doporučení pro screening HCQ/CQ makulopatie byly poskytnuty podle Americké Akademie Oftalmologie v roce 2011, které zdůraznily nezbytnost potvrzení výskytu toxicity, zlepšení nástrojů pro posuzování pacientů a dřívější zjištění sekundární odchlípení účinky .

Žádná léčba nebyla dosud objevena tohoto onemocnění, takže je nutné, aby dobrá spolupráce mezi pacientem a lékařů multidisciplinární tým (lékařské internista, revmatolog, a očního lékaře) existuje v tak, aby se minimalizovalo toxické poškození a uvědomit si jejich nejlepší praktiky.

základní vyšetření před zahájením HCQ terapie je považován za referenční bod, vzhledem k možnosti zjištění jakékoliv makulopatie (například věkem podmíněná makulární degenerace), které by mohly být kontraindikací pro užívání drog.

roční screening by měl začít nejdříve 5 let po zahájení léčby a ještě dříve v případech, které mají související rizikové faktory (Tabulka 1).

Ačkoli tam jsou žádné pokyny založené na důkazech, na screening, někteří výzkumníci dávají přednost vidět pacienty, každé 2 roky po zahájení terapie, tak, že nebudou ztraceny pro follow-up .

v praxi oftalmologické vyšetření (fundus zkouška + centrální perimetrie 10-2) a alespoň jeden objektivní test doporučuje se, pokud je to možné .

oftalmologické vyšetření před zahájením farmakoterapie je nezbytné pro skutečné oční posouzení. Fundus vyšetření má důležitou roli pro zjištění makulární změny, ale to není považováno za citlivý screeningový nástroj, protože to nerozpozná rané fázi retinální toxicity .

retinopatie, funduscopically viditelné býčí oko makulopatie, naznačuje, že závažné toxicity byla stanovena nevratné degenerace pigmentového epitelu sítnice a protože je již pozdní fázi, screeningový test není nutné .

Standardní automatické perimetrie 10-2 testování s bílá skvrna může být citlivý test pro raných fázích toxicity, musí obsahovat vzor odchylka pozemky a jeho účinnosti, která závisí na pacientově spolupráci a uživatelské zkušenosti je kritická. Červené testování může být citlivější než bílé, ale je méně specifické .

mírná fokální ztráta citlivosti sítnice musí být rozpoznána a vzata v úvahu vážným hodnocením, opakováním zkoušky zorného pole a dokončením objektivního testu k potvrzení makulopatie. V pokročilém a tardivním stádiu ukazuje zorné pole typický perifoveální skotom .

V redakční publikoval v roce 2013, Marmor MF doporučuje alespoň 2 metod (1 cíl) pro potvrzení toxicity před zastavením HCQ, aby být jisti, že tyto oblasti jsou vady není subjektivní variace.

Fundus autofluorescence (FAF) udává výrazné změny makulární toxicity v mírné a závažné případy, zastoupené centrální strakatý hypo autofluorescence s okolní rim hyper autofluorescence, vzhledem k pigmentového epitelu sítnice (RPE) ztráty . FAF je citlivým indikátorem degenerace RPE způsobené toxickou progresí.

hodnoty mfERG v retinální toxicita se vztahuje k fázi onemocnění, a to je užitečné zkoušku, aby dokument lokalizované paracentral ERG deprese v raných případech nebo k potvrzení býčí oko makulopatie . MfERG by se měl řídit principy Mezinárodní společnosti pro klinickou elektrofyziologii vidění a měl by hledat relativní signál slabosti v parafoveálních prstencích . Existují důkazy, že mfERG může být citlivější na časnou paracentrální funkční ztrátu než bílé pole 10-2 .

SD-OCT (Oct s vysokým rozlišením) může ukázat lokalizované ztenčení vrstev sítnice v parafoveální oblasti a potvrdit toxicitu v počátečních stádiích před symptomatickou ztrátou zorného pole .

Brzy HCQ retinopatie vad bylo zjištěno, že současné ztráty perifoveal fotoreceptorů vnitřní segment/vnější segment (JE/OS) křižovatka s neporušenou vnější sítnice přímo pod fovea, vytváření „létající talíř“ znamení, někdy dokonce i před oftalmoskopické fundus změny jsou patrné .

Nedávné studie ukázaly, že SD-OCT je citlivý nástroj vyšetření, detekci narušení perifoveal fotoreceptoru JE/OS křižovatce ještě před pigmentového epitelu sítnice je abnormalit .

Amsler grid testování, barevné vidění testování, fluorescenční angiografie, full-pole elektroretinogram a electrooculogram se již nedoporučuje .

nový cíl testy jsou citlivější, jako jsou skvělým posouzení změny sítnice i z časných stádiích, kdy tam nejsou žádné viditelné známky, ale abnormality zorného pole a změny ZZÚ nebo mf-ERG jsou pozorovány.

pacienti by si měli být vědomi rizika toxicity a zdůvodnění screeningu, aby se zjistily časné změny a minimalizovala se ztráta zraku, není nutné tomu zabránit .

retinální toxicita je velmi vzácným vedlejším účinkem léčby hydroxychlorochinem, ale pokud k ní došlo, ztráta zraku může být trvalá a může postupovat i roky po ukončení léčby. Pacienti by byli vyšetřováni každé 3 měsíce, poté každoročně, dokud nebudou stabilizováni.

drogy by měla být přerušena, když toxicita je rozpoznána nebo silně podezřelé, ale tohle je rozhodnutí, které mají být provedeny ve spojení s pacientem – revmatolog, zodpovědný s hydroxychlorochin správy a očního lékaře, odpovědného s vizuální projekci.