PMC

je To už více než století od „cholesterolu hypotéza“ pro patogenezi aterosklerózy byl kladen forward1,2. V následujících desetiletích, jsme se dozvěděli, že klíčové zdroje cholesterolu v patogenezi aterosklerózy jsou apolipoprotein B (pom r)-lipoproteinů z plazmy. Když jeden považuje souhrn důkazů—z epidemiologie, genetika (včetně Mendelovské randomizace studie), buněčné biologie, experimentální modely, a randomizované kontrolované klinické studie—zásadní roli cholesterolu-bohaté pom r obsahujících lipoproteinů v aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění (ASCVD) je nyní široce považován za prokázané, centrál, a kauzální. Lipoprotein s nízkou hustotou (LDL)je hlavním hnacím motorem iniciace a progrese aterosklerotického plátu3. Opravdu, potvrzení přímé souvislosti mezi hladinu cholesterolu v plazmě na pom r obsahující lipoproteiny a aterosklerózy vedly k jednomu z největších pokroků v moderní medicíně: objev a rozvoj statiny.

zásadní roli lipoproteinů obsahujících cholesterol bohatých na cholesterol v genezi aterosklerózy nelze přeceňovat. Tyto aterogenní lipoproteiny zahrnují zbytky chylomikronu, lipoprotein s velmi nízkou hustotou (VLDL), lipoprotein se střední hustotou, LDL a lipoprotein(a). Pom r je velký protein, který obklopuje povrch aterogenní lipoproteiny, jako makromolekulární lešení zajistit strukturální integritu. Molekula apoB, přítomná v definované stechiometrii, jedna jediná kopie na částici, také slouží jako ligand pro clearance zprostředkovanou LDL receptorem. LDL je nejhojnější aterogenních lipoproteinů v krvi nalačno a nejvýznamnější řidič cirkulujícího cholesterolu do stěny tepny. Nicméně, důkazů ukazuje, že většina pom r obsahující lipoproteiny (až o 70 nm v průměru), s výjimkou plně tvořil chylomikronů a velké VLDL, jsou schopné podporovat deska formation4.

i když pom r obsahující lipoproteiny jsou potřebné pro aterogenní, nejsou jedinou silou ve hře, a několik dalších humorální a parietální faktory jsou potřebné k zahájení a udržení arteriální degenerace proces, v obecně reprodukovatelné a geograficky omezených lokalit v arteriální strom. Tato místa jsou náhodná a jsou podmíněna hemodynamickými parametry, jako je nízké smykové napětí a pulzující nebo nelaminární proud5. Tyto poruchy charakteristik koronárního toku souvisejí s topografií cévního stromu a nacházejí se v oblastech větvení a zvýšeného zakřivení cév6. Ačkoli hemodynamické vlastnosti hrají důležitou roli ve specifičnosti místa aterosklerotických lézí, samy o sobě nejsou odpovědné za zahájení aterosklerózy. Spíše, tyto hemodynamické faktory indukují specifické koronární segmentů a jejich profil genové exprese se odlišně komunikovat se systémovými faktory, což vede k citlivosti k ateroskleróze na konkrétní locations7. Tyto lokální koronární hemodynamické faktory a charakteristiky toku jsou vnitřně spojeny s endoteliální funkcí, zánětem a následným vývojem aterosklerózy5. Nízké smykové napětí a narušený tok hrají důležitou roli při vzniku a šíření aterosklerózy prostřednictvím aktivace endotelových buněk a buněk adhezivních molekul na jejich povrchu. Tyto adhezní molekuly usnadňují nábor cirkulujících zánětlivých buněk do subendoteliálního prostoru8. Navíc tyto stejné faktory mohou změnit endoteliální funkci způsobem, který narušuje ateroprotektivní funkce. Také proliferace matrice, a tedy zvýšená afinita k retenci LDL na těchto místech, pravděpodobně přispívá k jejich zvýšené náchylnosti k aterosklerózě7, 9.

Jak bylo uvedeno výše, plazmové pom r obsahující lipoproteiny pronikají do endoteliálních buněk výstelky cévní stěny u citlivých oblastech non-laminární proudění a vstoupit do prostoru intimy, kde mohou být zachyceny interakce kladně nabité zbytky (arginin a lysin) na pom r s negativně nabité sulfátové skupiny subendothelial proteoglycans10,11. Zatímco LDL je uvězněn v extracelulární matrix, LDL receptory (LDLRs) na pěnové buňky mohou rozpoznat nativní nebo minimálně modifikované LDL (MM-LDL), oxidované LDL, aniž by rozsáhlé bílkovin modification12. Zatímco pom r obsahujících lipoproteinů retence v arteriální stěně je zpočátku týkající se přímé vazby LDL na proteoglykan glykosaminoglykanu řetězy, infiltrace intimy makrofágy, které vylučují přemostění molekul, jako jsou lipoproteinové lipázy, spustí přechod na nepřímou vazbu pom r obsahujících lipoproteinů. Tyto přemostěné molekuly spolupracují v synchronizaci s dalšími proaterogenními modifikacemi extracelulární matrice a LDL, což vrcholí zvýšenou retencí aterogenní lipoproteiny13. Jako oxidaci lipoproteinů se stává hlubší, jeho afinitu k LDLR snižuje, ale jeho schopnost dostat se dovnitř buňky, ve skutečnosti zvyšuje, protože akce scavenger receptory jako scavenger receptor-(SRA) a CD3614. Na rozdíl od LDLR, vychytávací receptory nepodléhají regulaci zpětné vazby hladinami buněčného cholesterolu; arteriální makrofágy tak mohou internalizovat neregulovaná množství esteru cholesterolu a nakonec se transformovat na pěnové buňky15,16. Tento nedostatek zpětné vazby, nařízení povyšuje kvantitativní význam scavenger receptor nad LDLR z hlediska množství cholesterolu absorpce arteriální makrofágy. Zbytky) nevyžadují oxidační modifikaci, aby byly rozpoznány a masivně přijímány arteriálními makrofágy. Kromě toho tyto zbytkové lipoproteiny podněcují hlubší zánětlivou odpověď než LDLs17. Debata o relativním aterogenním potenciálu LDL oproti jiným lipoproteinům obsahujícím apoB zuří a zůstává nevyřešena. Nicméně, jeden musí mít na paměti, že, možná s výjimkou těžkou familiární hypercholesterolemie, etiologie aterogenní v typický člověk odráží více hromadění zbytkových lipoproteinů, než je čisté, triglyceridů-ochuzený LDL. Toto je známé jako postprandiální hypotéza aterogeneze, poprvé formulovaná před téměř 70 lety18-20.

i když většina pozornosti byla zaměřena na role oxidovaných LDL v pěnové buňky formace, to je také důležité zvážit, že non-oxidované, modifikované formy LDL (malé, denzní, elektronegativní, a to zejména desialylated), které byly zapleteny v aterogenní jako well21.

pěnové buňky naložené cholesterolem aktivují program genové exprese, který zvyšuje zánětlivé cesty a indukuje produkci různých proteáz (například kolagenáz, elastáz a katepsinů)22. Kumulativně to má za následek nábor více monocytů do koronární intima a otevření průchodů pro příchod buněk hladkého svalstva z média23. Současný pohled na tento proces vidí počáteční reakci na subendothelial retence lipoproteinů jako vhodný a měřený pokus vymazat nežádoucí a nebezpečné nečistoty ze stěny tepny. Nakonec však následné chronické zánětlivé reakce se stává maladaptivní v pokročilé aterosklerózy do značné míry způsoben změnou chování arteriální fagocyty, které jsou základem vady v zánět resolution24. V důsledku lipidové zátěže ztrácejí vaskulární pěnové buňky pohyblivost typickou pro zánětlivé buňky a nejsou schopny vystoupit z arteriální stěny. Kromě toho, v raných fázích zubního plaku vývoj, apoptotických buněk jsou převzaty dalšími fagocyty v procesu zvaném efferocytosis a účinně vymazána. Ateroskleróza v pozdním stádiu je však charakterizována defektní efferocytózou, která vede ke zvýšené zánětlivé reakci, expanzi nekrotického jádra a progresi plaku. Nekróza makrofágů vede k ještě výraznější zánětlivé reakci v sebezáchovném cyklu.

jak bylo dosud diskutováno, lipoproteiny obsahující apoB jsou vnitřně spojeny se iniciací, vývojem a propagací aterosklerózy. Na druhé straně je lipoprotein s vysokou hustotou (HDL) považován za anti-aterogenní kvůli své roli v extrakci buněčného cholesterolu a zpětném transportu cholesterolu. Pokusy na zvířatech zahrnující transplantaci aterosklerotických aortálních segmentů do normolipidemických hostitelů ukazují snížení obsahu makrofágů transplantované aorta25. Kromě toho je tato odpověď přehnaná nadměrnou expresí apolipoproteinu A1 (apoA-I) v příjemci26. Nové poznatky o biologii HDL však přinášejí složitější příběh. I když cílení LDL cholesterolu (LDL-C) má ohromující výsledky, je smutné, že intervence zaměřené HDL cholesterolu (HDL-C) nepřinesla prospěch, vzhledem k tomu, že epidemiologické asociace HDL-C a ASCVD je přinejmenším stejně silný jako LDL-C27–29. Jak se ukázalo, HDL-C, statické měření buněčného cholesterolu provádí plazmatických HDL, může být chudý náhradní pro klíčové biologické aktivity HDL. I když HDL provádí nesčetné non-nadbytečné funkce, které přesahují metabolismus lipidů (například, anti-oxidační, anti-krevních destiček, anti-pobuřující a anti-apoptotických vlastností), jeho role v reverzní transport cholesterolu může být jeho nejdůležitější s ohledem na polehčující plaku rozvoj, zabezpečení, a (v konečném důsledku) katastrofální aterosklerotických příhod (Obrázek 1)30. V tomto ohledu může dynamická míra funkce HDL zvýšit její prognostickou schopnost. Počáteční vyšetřování odhalilo, že znalecké eflux cholesterolu z kultivovaných buněk (první krok v reverzní transport cholesterolu) byla těsněji koreluje s carotid intima media thickness a angiografické koronární onemocnění, kdy ve srovnání s HDL-C31. Další studie prokázala, že kapacita efluxu cholesterolu předpovídá incidentní události ASCVD32. Tato zjištění byla ověřena v další velké studii33, 34, ale napadena v další34. HDL se skládá z částic, které se liší velikostí, složením a funkcí35. Předpokládá se, že alespoň část funkční heterogenity spektra HDL je vysvětlena rozdíly v jeho proteomu a lipidomu36, 37. Tento aspekt HDL biologie je současným zaměřením intenzivního vyšetřování, které může přinést ovoce inteligentnějšího vývoje léčiv.

nekrotické jádro není jedinou kompoziční změnou ovlivňující velikost a stabilitu plaku. Pokročilé plaky jsou také poznamenány přítomností krystalů cholesterolu. Je zajímavé, že některé krystaly pocházejí z erytrocytů, jejichž membrány jsou nejbohatší na volný cholesterol mezi všemi buňkami v těle. Intraplakální krvácení se ukázalo jako významný faktor přispívající ke zvětšení nekrotického jádra38. Zdrojem krvácení je, že vznikají z děravého nových kapilár, které infiltrovat plaku jako marné neovaskularizace pokusy v reakci na hypoxické prostředí, které vytváří zvýšené léze zátěž a zánětlivých macrophages39. Kapiláry v plaku obvykle nedostatek intaktní bazální membránou, jsou špatně stabilizován okolní pericyty, a ukázat, méně než těsné endoteliální spoje, všechny faktory pravděpodobné, zodpovědný za jejich neschopnost držet obsah.

Makrofágů zážehové cholesterolu krystaly orde novo vznik intracelulárního cholesterolu krystaly způsobí lysosomální destabilizaci a uvolnění cathepsin B do cytoplasmy, což aktivuje multimolecular signalizační komplex známý jako nukleotid-vázající leucin-rich repeat-obsahující pyrin receptor 3 (NLRP3) inflammasome40. Aktivaci NLRP3 inflammasome výsledky v kaspázy-1-zprostředkované produkce interleukinu-1 beta (IL-1β) a nakonec IL-6, který zesiluje zánětlivé cascade41. Význam tohoto objevu je třeba zdůraznit, protože nabízí mechanistický vztah mezi hypercholesterolemií a vaskulárním zánětem42. Význam krystalů cholesterolu v pěnových buňkách přesahuje jeho schopnost zvyšovat zánět. Krystalický cholesterol může také vyvolat prasknutí plaku fyzickým narušením vláknitého cap43.

Abela a Aziz44, 45 a Kellner-Weibelet al.44,45 zkoumal roli krystalického cholesterolu v pokročilých aterosklerotických lézích. Zjistili, že krystalizace cholesterolu může mít za následek krystaly cholesterolu s ostrými hranami s potenciálem proniknout biologickými membránami. Předpokládali, že tyto krystaly cholesterolu mohou vyvolat prasknutí plaku mechanickou perforací vnějších vrstev aterosklerotických plátů. Na podporu této hypotézy, používají skenovací elektronové mikroskopie prokázat, cholesterolu krystaly děrování arteriální intimy u pacientů, kteří zemřeli na akutní koronární syndromes46. Autoři nezjistili žádné případy perforace krystalů cholesterolu u subjektů s těžkou aterosklerózou, ale bez akutních srdečních příhod. Tyto průkopnické studie byly první, které naznačují, že krystaly cholesterolu mohou vyvolat narušení plaku a vaskulární poškození. Nicméně, ačkoli tyto studie jsou přesvědčivé, není zcela jasné, zda krystaly cholesterolu jsou kauzálně spojeny, nebo jsou pouze kolemjdoucí, k prasknutí plaku.

Tento přehled se zaměřuje na experimentální modely aterosklerózy trvající mnoho desetiletí. Několik ortogonálních linií důkazů však nyní jasně prokázalo souvislost mezi lipidy a ASCVD. Počínaje vizionářskou studií Framingham Heart Study v roce 1948 poskytly četné velké epidemiologické studie provedené po celém světě vysoce reprodukovatelné výsledky47–51. Konzistence epidemiologie byla skutečně ohromující a navrhla spojení LDL-C s ASCVD. Prokázání kauzální roli LDL s ASCVD se vynořil z genetiky (familiární hypercholesterolemie, genomu-široký sdružení studie, a Mendelovské randomizace studie). Jedinci s geneticky zvýšeným LDL-C jsou vystaveni vysokému riziku ASCVD, zatímco jedinci s geneticky nízkým LDL-C mají mimořádně nízké riziko ASCVD. Výsledky velké prospektivní, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované statin mega-studie dále podporuje představu, že LDL je kauzální v ASCVD, i když mnozí vyšetřovatelé léta připsat dávky statinů na jejich „pleiotropní“ effects52–57. Výsledky ZLEPŠIT-TO trial (Vylepšená Redukce Výsledků: Vytorin Účinnosti Mezinárodního Soudu) a konečně vytvořil klín mezi jistotou a doubt58. Všechny věci v úvahu, je nyní jednoznačné důkazy, že cholesterol-rich pom r obsahující lipoproteiny jsou neoddělitelně spojeny s ASCVD a jsou hlavní ovladače tohoto procesu. Za dvě a půl desetiletí, statiny těší výsadní postavení; byly považovány za nejefektivnější třídy léků na snížení LDL-C a ASCVD akce, na které žádný další lék impaktovaných výsledků. Na ZLEPŠENÍ-zkušební ohlašoval nové éry, kde snížení LDL s non-statin agenti prokázal schopnost přidat do dávky statinů therapy58. To přineslo obnovenou energii pro objev nových strategií snižování cholesterolu. V posledním desetiletí, vyšetřovatelé úspěšně spojeny genetické poznatky na molekulární dráhy, což umožňuje rychlý rozvoj nová třída účinných LDL-C snižující léky, proprotein convertase subtilisin-kexin typu 9 (PCSK9) inhibitors59–61. Tyto látky mají potenciál transformovat snížení rizika ASCVD vzhledem k jejich obrovskému výkonu snižujícímu LDL62. Nicméně, je pravděpodobné, že epidemie kardiovaskulárních onemocnění bude zastaven snížení LDL-agent obvykle začíná, když pacient je v blízkosti, nebo již měl, první ischemické události? Myslíme si, že ne. Skutečnou revoluci v prevenci a řízení ASCVD dorazí s nástroji, které zakazují deska rozvoje (potřeba velkého počtu relativně mladých a zdravých jedinců) a nástroje, které indukují ložiskovou regrese (potřebné u pacientů s prokázanou nemoc). Tyto nástroje pravděpodobně ovlivní parietální procesy, jako je endoteliální funkce, zánětlivé reakce, přežití a výstup makrofágů a eflux lipidů. Při poslední kontrole nic v literatuře nepředpokládá příchod těchto nástrojů do praxe v dohledné době.