špičkový výzkum rakoviny je často zaměřen s přesnou přesností na malé variace genetického kódu. Je to podobné jako pracovat s překlepy v telefonním seznamu. Takže minulé léto, když vědci odhalil, že tam může být významný rozdíl mezi kolorektálního karcinomu, která se objevuje na pravé straně těla proti, že vzniklé na levé straně, onkologové mám velmi zvědavý, to zdá mnohem více jednoduchý objev.
bylo pozorováno po celá léta, že pacienti s pravostranným kolorektálním karcinomem měli horší výsledky než pacienti s levostranným onemocněním. Nikdo nevěděl proč, a když tam byl nějaký důkaz o molekulární rozdíly založené na tom, kde rakovina tlustého střeva a konečníku objevil, konsensus předpoklad je logický: pravostranný pacientů dopadl hůř, protože jejich onemocnění bylo méně pravděpodobné, že bude chycen v rané fázi.
stolice je na pravé straně tekutější a střevo je větší. „Předpokládali jsme, že budete potřebovat více pokročilé rakoviny, na pravé straně se projevit příznaky,“ vysvětluje Alan Venook, M. D., gastrointestinální (GI) onkolog na UCSF Helen Diller Family Komplexních onkologických Center, v Kalifornii. Pacienti s pravostranným nádorem tak byli častěji diagnostikováni s onemocněním v pozdějším stádiu. Byla to serendipita, která přiměla Venooka přehodnotit levici versus pravici. Byl pozván, aby památník přednášky na Cornellově Lékařské Školy v dubnu 2016 na počest Scott Wadler, specialista v GI rakoviny, který zemřel v roce 2007. Při zkoumání jeho řeči, Venook našel 2001 papíru, který ukázal pět-měsíc rozdíl v přežití mezi levou a pravou rukou kolorektální rakoviny. „Teď mi to vyrazilo dech,“ říká Venook. Protože léčebný režim v příspěvku byl zastaralý, výzkum nikdy nedostal pozornost, kterou si zasloužil.
Venook byl motivován k re-zkoumat údaje, že by pomohl generovat jako hlavní vyšetřovatel Rakoviny a Leukémie Skupina B/Southwest Oncology Group 80405, soud, který studoval některé kombinace terapie u metastatického kolorektálního karcinomu. Jak napovídá jeho těžkopádné jméno a číslo, Byla to jedna z tisíců obecně anonymních studií, které kousek po kousku postupují v léčbě rakoviny.
studie 80405 byla do roku 2014 do značné míry zabalena, ale nikdy se nedívala na to, kde rakovina vznikla. „Nenapadlo nás, že by to bylo relevantní,“ říká Venook. „V téměř žádné studii v té době jsme tyto informace nezachytili.“Po dobu šesti týdnů malý tým pročesal více než tisíc souborů pacientů a vytáhl primární umístění onemocnění v tlustém střevě.
když spustili čísla, rozdíly vyskočily ze stránky. Aby to znovu zkontroloval, prozkoumal další studie. „Prostě mi to vyrazilo mysl. Netušil jsem, že je to tak velký rozdíl, “ říká Venook.
kolegové byli podobně zaujati, když Venook představil svou analýzu v roce 2016(dosud nebyla zveřejněna). U pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, zjistil, sidedness primárního nádoru v tlustém střevě se objeví vliv na přežití a účinnost běžně používaných biologických činitelů Avastin (bevacizumab) a Erbitux (cetuximab), které jsou navrženy tak, aby v rozporu s tvorbou krevních cév, které zásobují nádor, a s růstový faktor receptor signalizace. Pacienti s levostrannou onemocnění užil medián celkového přežití 33 měsíců ve srovnání s 19, 4 měsíce v pravostrannou onemocnění. A srovnání přípravku Avastin a přípravku Erbitux ukázalo, že přípravek Erbitux může být ve skutečnosti škodlivý pro pacienty s pravostrannými nádory.
protože studie nebyla původně navržena tak, aby zkoumala sidedness, vědci věří, že pro potvrzení je zapotřebí dalšího výzkumu. Ale problém má pozornost GI onkologů. „Většina z nás věří, že toto zjištění by mohlo být v praxi-změna,“ říká Mohamed Salem, M. D., Lombardi Comprehensive Cancer Center na Georgetown University ve Washingtonu, d. c.
pochopení kolorektálního karcinomu
anatomicky se tlusté střevo nebo tlusté střevo jeví jako jediný orgán, jednotný kus lidské instalace. Po celá léta byl primárním nástrojem screeningu kolorektálního karcinomu sigmoidoskop, který zobrazuje pouze levou stranu tlustého střeva. Předpoklad: žádné polypy-potenciálně prekancerózní výrůstky-na levé straně znamenaly, že pravé tlusté střevo bude v pořádku, protože více rakovin ve skutečnosti vzniká v konečníku nebo na levé straně tlustého střeva. To bylo nakonec vyvráceno, jeden z důvodů, proč kolonoskopie, která může vyšetřit celé tlusté střevo, je nyní upřednostňována mnoha poskytovateli. Flexibilní sigmoidoskopie se stále používá pro screening, ale provádí se každých pět let ve srovnání s každých deseti lety pro kolonoskopii.
ve skutečnosti obě strany tlustého střeva vycházejí z různých částí embrya. Každá buňka v těle sestoupí z první fúze mezi vajíčkem a spermatem, ale jak embryo roste, tyto buňky se začínají vyvíjet různými směry. Některé buňky se stávají kůží, zatímco jiné buňky se stávají neurony v mozku. Některé buňky se stávají pravým tlustým střevem, zatímco jiné se stávají levým tlustým střevem. Pravé tlusté střevo pochází ze středního střeva, zatímco levé tlusté střevo pochází ze zadního střeva a mají různé zásoby krve. Buňky na levé a práva stran fungovat trochu jinak, a proto, i když mají stejné geny, nemusí být zapnutý, jak vyjádřit stejnou sadu proteinů. „To neznamená, že jejich vzorce genové exprese jsou nutně odlišné, ale určitě by bylo uvěřitelné, že jsou,“ říká Venook.
předpokládá se také, že mikrobiom, který ovlivňuje způsob fungování těla, hraje roli. Mikrobiom se skládá ze všech genů ve sbírce mikrobů (většinou bakterií), které žijí na lidech a na nich. Drtivá většina GI mikrobiomu sídlí v tlustém střevě, kde neustále interaguje s imunitním systémem přes výstelku střeva. Může ovlivnit chemické složení obsahu tlustého střeva, včetně toho, co je absorbováno do těla, ale mikrobiom je pohyblivým cílem: různé v různých částech tlustého střeva, různé u každého člověka a různé v průběhu času. „Mikrobiom je u rakoviny tlustého střeva velmi těžko pochopitelný,“ říká Venook. Je také narušena postupy používanými k diagnostice a léčbě kolorektálního karcinomu. „Tohle je černá skříňka. Nepochybně je to důležité,ale prostě nevíme jak.“
Zatímco rakovina tlustého střeva je typicky onemocnění starších lidí, Salem hlásí „alarmující zjištění:“ za posledních 10 až 15 let, zvýšení kolorektálního karcinomu u pacientů ve věku mezi 20 a 49. A i když došlo k mírnému celkovému poklesu kolorektálního karcinomu, zdá se, že frekvence rakoviny tlustého střeva se zvyšuje. Ale rozdělení vpravo / vlevo je složitější než jen pacienti s levostranným onemocněním, kteří jsou na tom o něco lépe. Existuje o něco více levostranné nemoci než pravé. Pacienti s pravostranným onemocněním mají také tendenci být starší a je pravděpodobnější, že budou ženy.
pravostranné onemocnění je také jemně odlišné: pokročilejší, s většími nádory, které vypadají jinak a mají různé chemické podpisy.
informace o sidedness také přichází na paty zásadní upgrade v našem chápání kolorektálního karcinomu. Vzhledem k tomu, že naše schopnost dekódovat genetiku a molekulární biologii nádorů je levnější a silnější, kolorektální karcinom je nyní uznáván jako více než jedna nemoc. Genové mutace jako HER2 a BRAF, které mohou být zaměřeny léky, jsou jen součástí obrazu, protože odborníci se učí, že celková biologie nádoru je také důležitá, pokud jde o navrhování léčby. V roce 2015 vědci rozdělili nemoc na to, co nazývají „konsensuální molekulární podtypy:“ CM1, CM2, CM3 a CM4.
mezi tímto novým klasifikačním systémem a levým/pravým vědomím mají budoucí klinické studie větší příslib než kdy jindy. Mezi první úkoly patří zjištění, co znamená sidedness. „Je naším úkolem zjistit, k čemu je náhradní,“ říká Venook. „Je to nezávislý prognostik, nebo nějaký druh voodoo, kterému nerozumíme?“
„jakékoli budoucí klinické studie budou stratifikovat pacienty podle strany,“ dodává Salem.
použití nových nápadů
ale lze tyto informace použít nyní? Především je důležité pochopit, že pravostranná nemoc není rozsudkem smrti. „Měl jsem pacienty říkat“ Ach, mám pravostrannou rakovinu. Jsem toast, “ říká Venook. „To jsou obecnosti, to jsou průměry. Ve skupině jsou pacienti, kteří si vedou dobře.“Ve skutečnosti, je-li chycen dostatečně brzy, operace spotřební právo nemoc je obvykle méně komplikované než u levostranného kolorektálního karcinomu.
Alternativně může být intel uklidňující pro některé s levostranným onemocněním. Zatímco C. Damon Hecker, výkonný pracovník ve Virginii, byl uprostřed chemoterapie pro svou fázi 3 kolorektální karcinom, jeho manželka, Karen, dělal většinu rodinného vzdělávání, čtení článků v časopisech a spojení s Colon Town a dalšími komunitami pacientů. Když se dozvěděla o pravé/levé rozdíl, ona šťastně předal zprávy svého manžela — to bylo po všem, mezi více povzbudivé statistiky tváří v tvář ztrátě téměř nohu z jeho levé tlustého střeva.
„nedal jsem s***, abych byl upřímný —“ přiznává-chemoterapie ho tvrdě zasáhla. „Byl jsem docela soustředěný na jiné věci, ale pomohlo jí to.“Souhlasí:“ vždy hledáte výhodu.“
jakmile je onemocnění metastatické, změní se možnosti léčby. Salem a Venook nyní používají sidedness jako jednu z mnoha proměnných, případ od případu.
za prvé, zjištění, že Erbitux je rizikovější pro pravostranné pacienty, je z dlouhodobého hlediska dobré. „Jako lékař je první směrnicí nepoškodit pacienta,“ říká Salem. Velmi důležité jsou také představy pacienta o kvalitě života a ambice léčby. Dost často — a v nepřítomnosti potvrdil pokyny, což naznačuje, že přípravek Erbitux nesmí být používán v pravostrannou kolorektální rakoviny — léčba volby se řídí vedlejší účinky, jako touha, aby se zabránilo vyrážka, nebo pre-existující zdravotní podmínky, jako je vysoký krevní tlak. Erbitux se také nepoužívá u karcinomů tlustého střeva nesoucích mutace KRAS.
„nemůžeme vyléčit většinu pacientů s rakovinou tlustého střeva,“ připouští Salem. „Medián celkového přežití se však zvýšil ze šesti měsíců před 20 lety na téměř tři roky. Hlavní změnou je, že máme více léků. Je důležité dostávat všechny linie terapie. Čím více možností je k dispozici, tím lépe.“
pravostranné onemocnění může také znamenat výběr klinických studií. „Můžeme s vámi jednat agresivněji,“ říká Venook. Lék na rakovinu prsu Herceptin, který se zaměřuje na nadměrnou expresi proteinu HER2, je nyní ve zkoušce kolorektálního karcinomu a možnosti imunitní terapie kvetou. A nemělo by trvat dlouho, než výzkumná komunita začlení dynamiku vlevo / vpravo a nové molekulární podtypy do celé řady nových studií.
„to je důvod, proč se ujistit, že jste v kontaktu s lékařem nebo skutečně vidíte lékaře ve velkém centru,“ říká Venook. „Toto je vývoj a jsou to lidé, kteří o tom vědí.“
Salem souhlasí: „klinické studie vám dávají příležitost pro terapii 2018.”