10-årig langvarig overlevelse af en metastatisk EGFR-muteret ikke-lille celle lungekræftpatient

til redaktøren:

for 10 år siden godkendte US Food and Drug Administration erlotinib i indstillingerne for anden og tredje linje for ikke-valgte avancerede ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) patienter. Aktiverende EGFR-mutationer blev opdaget ved at analysere patientundergrupper, der reagerede på oral, første generation, reversibel EGFR-tyrosinkinasehæmmer (TKI) med et enkelt mål. Ni randomiserede fase III kemoterapikontrollerede forsøg med EGFR-mutante NSCLC-naive patienter viste overlegenhed af henholdsvis gefitinib, erlotinib og afatinib med hensyn til responsrate og progressionsfri overlevelse. Responsraten ligger i intervallet 70% og progressionsfri overlevelse omkring 1 år. Ekson 19 in-frame sletninger repræsenterer omkring 45% af de samlede EGFR mutationer og halvdelen af de sensibiliserende dem . Ny generation målrettede terapier er i øjeblikket under klinisk udvikling. Imidlertid diskuteres behandlingssekvens stadig efter en første linje af EGFR TKI-regime hos disse molekylært udvalgte patienter. Vi rapporterer heri et tilfælde af en metastatisk EGFR-muteret lungeadenocarcinom patient, der opnåede en langvarig overlevelse på 10 år gennem flere kirurgiske og medicinske behandlinger (fig. 1).

vores kvindelige patient var 60 år gammel, da en kronisk hoste førte til diagnosen af en højre nedre lap adenocarcinom i januar 2005. Hun havde røget fem til seks cigarillos om dagen fra 53 Til 58 år, blev behandlet for hypertension og havde gennemgået en hysterektomi i 1999 for personlig bekvemmelighed. Hun præsenterede en indledende perikardial effusion med en positiv cytologi. Tumoren blev derefter klassificeret som fase IV (cT4N1pM1a) i henhold til den nuværende syvende TNM-klassificering. Således blev hun behandlet med en seks-cyklus platinbaseret kemoterapi-dublet. Tumoren skred frem i November 2006, og nye biopsier afslørede en e746 A750-deletion i ekson 19 af EGFR-genet. Neratinib blev derefter uden held administreret i 3 måneder med grad 2 diarre og grad 1 hudsår i pegefingeren. Tumoren udviklede sig gennem tre cyklusser af pemetreks. Det blev foreslået, at vores patient deltager i et fase 1-forsøg, der tester en oral signaltransduktionsinhibitor med både antiangiogen (VEGFR1-3−hæmning) og anti-her-funktioner (HER1, HER2, HER4): BMS690514 . Hun præsenterede grad 1 ansigtsfolliculitis, grad 2 diarre og grad 3 hypertension, på trods af en sammenslutning af angiotensin-konverterende hæmmer og tiasid diuretikum. Derfor blev lægemiddeldosis reduceret med 25%. BMS690514 blev afbrudt efter 1 måned på grund af en tako-Tsubo kardiomyopati og genstartet med en halv dosis. Efter 15 måneders behandling gennemgik patienten en udvidet kirurgisk procedure i en sammenhæng med bemærkelsesværdig delvis respons. Tumorrester blev fundet i mediastinale adenopatier, hvilket førte til lokal bestråling. BMS690514 blev afbrudt efter en 5 måneders adjuvansbehandling. Interessant nok afslørede postoperative molekylære analyser ikke nogen EGFR-mutation, men en kromosom 7-polysomi. 1 år senere kom tumoren tilbage i al lungeparenchyma. Gefitinib blev uden held administreret i 1 måned og skiftede til en sjette linje recept på 85% fulddosis erlotinib (på grund af grad 2 hudtoksicitet). Sygdommen forblev stabil i 3 år i en sammenhæng med håndterbar grad 2 hudtoksicitet og en resekteret basalcellekarcinom i huden. I oktober 2013 blev patienten tilmeldt 9291 fase 1-forsøget, der testede denne orale daglige irreversible EGFR-hæmmer. Efter 1 år præsenterer hun stadig et fremragende delvis svar med fremragende fysisk tilstand og normale daglige aktiviteter.

så vidt vi ved, præsenterer denne artikel den længste rapporterede overlevelse af en metastatisk lungekræftpatient med EGFR-mutation. En kinesisk kvindelig patient med en EGFR-muteret metastatisk lungekræft opnåede en 8-årig overlevelse. Hun blev behandlet med to alternative sekvenser af konventionel kemoterapi og gefitinib . Flere offentliggjorte tilfælde rapporterede 3-års overlevelse for metastatiske lungekræftpatienter. Alle blev behandlet med mindst en EGFR TKI-linje . Onkogen afhængighed af EGFR-muteret NSCLC lungekræft er velkendt: tidspunktet for den første TKI-administration påvirker ikke responsraten eller patienternes samlede overlevelse . I modsætning til in vitro-data er der ingen klinisk krydsresistens mellem platinsalte og EGFR TKI. Sekvensen af målrettede terapier og konventionel kemoterapiadministration er dog stadig under debat efter første linje. Mok et al. for nylig rapporterede, at efter progression på Gefitinib førstelinjebehandling, bør standard kemoterapi alene uden fortsættelse af gefitinib være den foretrukne andenlinjebehandling.

omkring 60% af patienterne, der udvikler sig gennem første linje EGFR TKI, udvikler en resistensmutation, såsom T790M. anden generation EGFR TKI ‘ er, såsom afatinib og dacomitinib, kunne ikke overvinde signifikant erhvervet resistens over for erlotinib og gefitinib . CO1686 og ASD9291 er tredje generation af EGFR TKI, som irreversibelt kan binde sig til EGFR-sensibiliserende mutationer såvel som den erhvervede T790M-mutation med høj selektivitet sammenlignet med vildtype EGFR . Andre resistensmekanismer kan antyde C-Met eller HER2–amplifikation, fænotypisk transformation til småcellekræft eller epitel-mesenkymal overgang. 20% af resistensmolekylære mekanismer til EGFR TKI er stadig ukendte. Den foreliggende sag er af værdi med hensyn til EGFR-hæmning. Vores patient viste en primær resistens over for neratinib, hendes oprindelige EGFR TKI (en pan-hendes hæmmer med ubestridelig aktivitet i brystkræft). Dette svigt er i tråd med neratinibs manglende aktivitet i klassiske EGFR-sensibiliserende mutationer (dvs.ekson 19 og ekson 21 mutationer). Et fase II-forsøg kunne ikke bekræfte nogen klinisk relevans af denne anden generation irreversibel pan-her-hæmmer hos lungekræftpatienter . Patienten blev derefter udsat for bms690514-forbindelse. Dette er en pleiotropisk signaltransduktionsinhibitor med ubestridelig aktivitet på EGFR-sensibiliserende mutationer, men hvor udviklingen blev standset efter et randomiseret fase II-forsøg versus erlotinib, som viste lignende effektivitetsaflæsninger, men øget toksicitet. Interessant nok blev den oprindelige EGFR-mutation ikke fundet efter operationen (Sanger-sekventering). Vi introducerede gefitinib i 2010 af tre hovedårsager: 1) tumoren indeholdt en ekson 19 EGFR-sletning i 2006; 2) manglen på EGFR-mutation på den kirurgiske prøve i 2008 er sandsynligvis relateret til sammenhængen med den samtidige fremragende partielle respons (EGFR-klonen var sandsynligvis en mindre klon på det tidspunkt); og 3) patienten havde draget fordel af BMS690514, som også er en EGFR-hæmmer. Ved tilbagefald blev patienten udsat for gefitinib uden succes, men tilstrækkeligt kontrolleret af erlotinib. De mest sandsynlige forklaringer på den manglende effekt af 250 mg gefitinib versus den klare aktivitet med 100 mg erlotinib er som følger: 1) suboptimal plasmaeksponering med gefitinib ; og 2) krydsresistens mellem EGFR TKI ‘ er. Faktisk rapporterer tre offentliggjorte tilfælde signifikant effekt af erlotinib i Gefitinib-resistent lungekræft . Samlet set opnåede vores patient gennem sekventielle EGFR-hæmmere tre progressionsfrie overlevelser på mere end 1 år i henholdsvis fjerde, sjette og syvende linje. Den nuværende effekt af den tredje generation af EGFR TKI i dette tilfælde af er i overensstemmelse med nyligt rapporterede kliniske resultater . Endelig skal den meget udvidede kirurgiske procedure, der udføres 3 år efter den første diagnose, have været et nøglepunkt i vores patients langsigtede overlevelse. Ved at reducere tumorbyrden kan operationen faktisk have muliggjort et fald i antallet af resterende EGFR-resistenskloner, hvilket forsinker tilbagefald og tillader et tumorfrit interval på 2 år.

På trods af begrænsningerne i en sagsrapport giver denne langsigtede overlevelse af en EGFR-muteret metastatisk NSCLC-patient et eksempel på en optimal terapeutisk sekvens. Prospektive kliniske forsøg er derfor berettiget til at validere en sådan sekventiel Terapi og dens timing.