denne metaanalyse omfattede alle offentliggjorte undersøgelser af 10. kvartal til behandling af hypertension og fandt en blodtrykssænkende effekt på tværs af alle undersøgelser. Der var også en lignende konsistens i fravær af alvorlige bivirkninger af terapi. I ni undersøgelser var antihypertensiv medicin ikke i brug eller ophørte 2 uger før påbegyndelse af behandling med Cok10. I tre undersøgelser blev Cok10 givet ud over den eksisterende antihypertensive medicin, og i en af disse var mere end 50% af patienterne i stand til at ophøre med at tage mindst en af deres antihypertensive medicin under forsøget.
de prospektive randomiserede undersøgelser og crossover-undersøgelsen viste lignende resultater. Blandt behandlede patienter varierede fald i systolisk blodtryk fra 11 mm Hg i crossover-undersøgelsen til 17 mm Hg i gruppen af randomiserede undersøgelser (tabel 3). Et fald på 8 mm Hg i diastolisk blodtryk blev observeret hos de behandlede patienter i både crossover-studiet og i de randomiserede forsøg (tabel 3).
de åbne observationsstudier, hvoraf den største undersøgelse19 omfattede 109 patienter, var før og efter studier uden placebo-kontrolgruppe og omfattede de tidligste studier fra 1975. Alle disse undersøgelser viste signifikante fald i blodtrykket i området fra 10 til 21 mm Hg systolisk og fra 7 til 16 mm Hg diastolisk, der var ens i størrelse til de randomiserede undersøgelser. Disse repræsenterer troværdige terapeutiske virkninger, da placebogruppen i de randomiserede undersøgelser viste fald i systolisk blodtryk på kun 1-4 mm Hg systolisk og 0-3 mm Hg diastolisk.
Cok10 dosering
doser anvendt i de her rapporterede forsøg varierede fra 34 mg/dag i de tidlige forsøg til 225 mg / dag i de senere. I den største undersøgelse blev kontrol af blodtrykket sagt at ske gradvist over flere måneder og krævede varierende doser hos forskellige patienter (75-360 mg/dag) for at opnå det, der blev betragtet som et terapeutisk blodniveau på Cok10 (>2,0 liter/ml).19 Dette er en almindelig oplevelse for dem, der bruger Cok10-terapi til en række terapeutiske formål. Det er altid ønskeligt at overvåge Cok10-niveauerne i blodet for at styre doseringen, da baseline-niveauerne er variable, absorptionen af Cok10 varierer med det anvendte præparat24, og der findes også variation i patientrespons.
en anden faktor, der komplicerer Cok10-terapi i den nuværende æra, er den udbredte anvendelse af statiner til at sænke serumcholesterol. Statiner hæmmer syntesen ikke kun af kolesterol, men også af Cok10, fordi begge stoffer deler mevalonat-syntetisk vej, der begynder med acetyl-CoA og slutter med kolesterol, Cok10 og dolichol. Statinbehandling har vist sig at sænke Cok10-niveauerne i plasma,6 men denne effekt er ikke påvist i væv. Imidlertid har lipidopløselige statiner såsom simvastatin vist sig eksperimentelt at reducere myocardial adenosintriphosphat25 sandsynligvis på grund af reduceret kok10-medieret oksidativ phosphorylering. Således kan højere doser af Cok10 være påkrævet hos patienter, der får samtidig statinbehandling.
bivirkninger
i disse 12 undersøgelser, som i de fleste undersøgelser af naturligt forekommende vitaminlignende stoffer som f.eks. K10, var bivirkninger ikke bekymrende, idet de i fire forsøg blev rapporteret som enten fraværende,15, 23 ca. 13% 22 eller ikke anderledes end placebo.21 de resterende otte forsøg gav ingen kommentarer, hvilket tyder på, at bivirkninger fra Cok10-behandling ikke var signifikante. Den lave forekomst af bivirkninger stemmer overens med de offentliggjorte undersøgelser af Cok10-behandling for hjertesvigt, hvor de rapporterede bivirkninger har været minimale. I en undersøgelse af 3500 patienter, der fik Cok10 i op til syv år, var bivirkningerne mindre og forekom kun hos 0,8%.26
studiebegrænsninger
forskelle i eksklusionskriterier, alder, behandlingsvarighed og anvendelse af samtidig behandling
i undersøgelserne inkluderet i metaanalysen var der forskelle mellem patientpopulationer med hensyn til alder, underliggende sygdom og comorbiditeter. De fleste patientpopulationer blev beskrevet som havende hypertension eller essentiel hypertension, den ene havde isoleret systolisk hypertension,22 en anden grænsehypertension16 og endnu en hypertension og koronararteriesygdom.21 de nyere undersøgelser anvendte strengere udelukkelseskriterier for deres udvælgelsesprocesser end de tidlige. Variationer i deltagernes alder i de forskellige undersøgelser (gennemsnitsinterval på 48-68 år) kunne tænkes at påvirke fortolkningen af resultaterne. Anvendelse af anden antihypertensiv behandling var også variabel: ingen allerede eksisterende behandling i fem studier ophørte behandlingen i fire studier, og behandlingen fortsatte i tre studier.
forskelle i behandlingsvarigheden blev også bemærket i de åbne studiedata, hvor Langsjoens 1994-studie19 strakte sig over 13 måneder i modsætning til gennemsnittet på 2-4 måneder for de andre åbne studier.4, 13, 14, 15, 16, 17, 18 Vi fandt det imidlertid klinisk hensigtsmæssigt at kombinere disse resultater statistisk, da effektens størrelse var sammenlignelig blandt undersøgelserne (der blev ikke observeret nogen signifikant heterogenitet i den samlede vægtede gennemsnitlige forskel for systolisk eller diastolisk blodtryk under hele metaanalysen, hvor alle heterogenitetsrp2-beregninger resulterede i P-værdier langt over 0,05), og vægtningen af den store Langsjoen-undersøgelse skævede ikke resultaterne. På trods af disse forskelle i sammensætning mellem de forskellige studiepopulationer og i behandlingsvarighed var den hypotensive effekt overraskende ensartet, hvilket antyder en konsistent og forudsigelig hypotensiv virkning.
ingen vurdering af større associerede hjertehændelser
disse forsøg omfattede ikke vurdering af større associerede hjertehændelser såsom død, hjerteanfald og slagtilfælde og var for det meste understyrkede til at detektere disse vigtige slutpunkter. For antihypertensiv behandling generelt er størrelsen af reduktionen af kardiovaskulær risiko imidlertid parallel med størrelsen af sænkning af blodtrykket.27 Det er derfor rimeligt at konkludere, at den blodtrykssænkende effekt, som Cok10 observerede i undersøgelserne i denne metaanalyse, bør føre til meningsfulde reduktioner i større kardiovaskulære hændelser, når de anvendes på tværs af en relevant patientpopulation, forudsat at denne blodtrykssænkende effekt kan opretholdes over længere perioder med en ikke-skadelig sikkerhedsprofil.
Ældre forsøg ikke op til moderne standarder
mange af forsøgene blev udført for længe siden (for 30 år siden), og nogle, især de åbne studier, overholder ikke standarderne for moderne kliniske forsøg. Klart i åbne studier ville observatøren (af blodtryk) ikke blive blindet for den modtagne behandling, hvorfor bias kunne forekomme. Inden for nogle af disse ældre forsøg er 4,13, 14, 15 der variationer i behandlingsvarigheden og i den anvendte dosis (tabel 2). To af de tidligste forsøg omfattede mindre end 10 patienter.4, 13 i mange forsøg blev forekomsten af bivirkninger ikke specifikt givet, skønt det er klart, at bivirkninger ikke var bekymrende.
i ukontrollerede observationsstudier eksisterer den reelle mulighed for ‘regression mod gennemsnittet’, især hvor patienter indgår i et forsøg baseret på niveauer, der ligger over en bestemt afskæringsværdi for blodtryk. Af denne grund skal der derfor udvises betydelig forsigtighed med fortolkning af forsøg af denne type.
Publikationsforstyrrelse
denne metaanalyse lider potentielt under ulempen ved alle metaanalyser, den af publikationsforstyrrelse, der favoriserer rapportering af positive undersøgelser og ikke-rapportering af negative (eller neutrale). Imidlertid, denne metaanalyse er i overensstemmelse med anbefalingen om omhyggelig søgning i litteraturen for at sikre minimering af publikationsforstyrrelse.8, 9 Vi mener, at disse resultater er den bedst mulige oversigt over alle aktuelt tilgængelige oplysninger om effekten af Cok10 på blodtryk.
virkningsmekanisme
en stigning i oksidativ stress er veldokumenteret i hypertensive tilstande.28 i blodkar forårsager oksidativ stress en stigning i produktionen af superkilte− radikalet (O2• -), der igen hurtigt reagerer med endotel-salpetersyre (NO) for at danne peroksynitrit, hvilket reducerer ingen tilgængelighed.29 denne reduktion forringer endotelets evne til at inducere ikke-medieret afslapning af underliggende glat muskel med resulterende vasokonstriktion og forhøjet blodtryk. 10 er et potent kædebrydende lipidopløseligt antioksidant med evnen til at modvirke denne vasokonstriktion og dermed sænke blodtrykket.
den primære virkning af Cok10 ved klinisk hypertension er vasodilatation via en direkte effekt på endotelet og vaskulær glat muskel.15, 17 hos patienter med diabetes eller dyslipidæmi har vi vist, at Cok10 forbedrer endotelfunktionen og sænker blodtrykket.30 efterforskere af hypertensive patienter behandlet med Cok10 observerede nedsat perifer resistens ledsaget af nedsat blodtryk og uændret hjerteproduktion.15, 17 Det skal dog bemærkes, at Cok10 hos normale dyr eller mennesker ikke har nogen direkte vasodilaterende eller hypotensiv virkning. Dette bekræfter, at den hypotensive virkning af Cok10 er specifik for tilstanden af forøget oksidativ stress, der forekommer hos hypertensive patienter.10 har også vist sig at målrette ekspressionen af flere gener, især dem, der er involveret i cellesignalering og mellemliggende metabolisme.31 Cok10 spiller en rolle i energispredning af uncoupler-proteinerne.32 således kan genregulering og kontrol af metabolisk strømning forklare mange af de kardiovaskulære og andre handlinger af Cok10.
kliniske implikationer
har potentialet hos hypertensive patienter til at sænke systolisk blodtryk med op til 17 mm Hg og diastolisk tryk med op til 10 mm Hg uden signifikante bivirkninger. Cok10 virker effektivt som et hypotensivt middel enten alene eller i kombination med konventionel antihypertensiv medicin. Vi mener, at der nu er en overbevisende sag for at gennemføre et prospektivt randomiseret forsøg af høj kvalitet af Cok10 for at validere resultaterne af denne metaanalyse. I den nuværende æra ville det være uetisk at gennemføre et placebokontrolleret forsøg hos hypertensive patienter. Det ideelle forsøg ville være en sammenligning af Cok10 med en ACE-hæmmer eller diuretikum som i ANBP2-forsøget for at demonstrere ikke-mindreværd af Cok10. To typer forsøg ville være nyttige. Den mere konventionelle type ville være en med det primære slutpunkt for død og større hjertehændelser såsom slagtilfælde. Et sådant forsøg skulle omfatte flere tusinde patienter for tilstrækkelig statistisk styrke. Den anden type forsøg ville være en med slutpunkter såsom tilstrækkelighed af blodtrykskontrol, forbedring af hjertefunktion, forbedring af træningstolerance og livskvalitet samt forekomst af bivirkninger. Et sådant forsøg kan kun omfatte flere hundrede patienter.
indtil resultaterne af sådanne forsøg er tilgængelige, synes det acceptabelt at tilføje Cok10 til konventionel antihypertensiv behandling, især hos patienter, der oplever utålelige bivirkninger af konventionel antihypertensiv behandling. Cok10 kan også have en særlig terapeutisk rolle hos hypertensive patienter med konstant forhøjede niveauer af oksidativ stress som ved diabetes eller nyresvigt.
