abstrakt
mål. Vi udførte en systematisk gennemgang af litteraturen for at evaluere virkningerne af alfa-liposyre for symptomatisk perifer neuropati hos patienter med diabetes mellitus. Forskning design og metoder. Databaserne MEDLINE og EMBASE blev søgt ved hjælp af nøgleordene “liposyre”, “thioctic acid”, “diabet*” og MeSH-udtrykkene “thioctic acid”og” diabetes mellitus”. Randomiserede kontrollerede forsøg med TSS-score som resultatmål blev udvalgt og vurderet for deres metodologiske kvalitet. Undersøgelsesudvælgelse og kvalitetsvurdering blev udført uafhængigt af tre observatører. Resultat. Samlet set afslørede den samlede standardiserede gennemsnitlige forskel estimeret fra alle forsøg en reduktion i TSS-score på -2,26 (CI: -3,12 til -1,41; ) til fordel for alfa-liposyre-administration. Undergruppeanalyser af oral administration (-1, 78 CI: -2, 45 til -1, 10; ) og intravenøs administration (-2, 81 CI: -4, 16 til -1, 46; ) bekræftet robustheden af det samlede resultat. Konklusion. Når det gives intravenøst i en dosis på 600 mg/dag over en periode på 3 uger, fører alfa-liposyre til en signifikant og klinisk relevant reduktion i neuropatisk smerte (grad af anbefaling a). Det er uklart, om de signifikante forbedringer, der ses efter 3-5 ugers oral administration i en dosis >600 mg/dag, er klinisk relevante.
1. Introduktion
neuropati er en mikrovaskulær komplikation af diabetes mellitus, hvilket fører til betydelig sygelighed og nedsat livskvalitet . Perifer neuropati kan præsentere som prikken, brændende, smerte, kramper, paræstesi eller følelsesløshed. Der er overvældende tegn på, at udviklingen af mikrovaskulære komplikationer er relateret til niveauet af glukosedysregulering over en lang periode . Hyperglykæmi inducerer en øget produktion af frie iltradikaler i mitokondrierne, hvilket fører til aktivering af de fire kendte veje, der er ansvarlige for hyperglykæmisk skade: polyol, heksosamin, proteinkinase C og alder veje . Dette resulterer i skade på endotel-og neuronale celler. neuropatisk smerte er vanskelig at behandle, og standard analgetika er normalt ikke effektive nok . De medikamenter, der i øjeblikket bruges til behandling af neuropatisk smerte hos patienter med diabetes, inkluderer hovedsageligt antidepressiva, antiepileptika og opioider. Disse lægemidler er begrænsede i deres effektivitet, de har betydelige bivirkninger, og de har ingen effekt på de processer, hvormed hyperglykæmi fører til celleskader . Antioksidanter, såsom alfa-liponsyre, kunne teoretisk være effektive til behandling af diabetisk neuropati. I 1951 blev alfa-liponsyre identificeret som et coensym i Krebs-cyklussen. Alfa-liponsyre er også en potent antioksidant, rapporteret at reducere og forebygge diabetiske mikro-og makrovaskulære komplikationer i dyremodeller . En nylig undersøgelse hos mennesker med type 1-diabetes mellitus viste en normalisering af den øgede ALDERSDANNELSE og en reduktion af geksosaminvejen . Ved at forhindre skader forårsaget af hyperglykæmi kan alfa-liposyre ikke kun være en smertestillende behandling, men kan også forbedre nervefunktionen. Derudover viser nylige beviser, at alfa-liposyre nedsætter neuronal følsomhed over for smerte ved selektivt at hæmme neuronale t-type calciumkanaler . I forhold til de lægemidler, der i øjeblikket er i brug, har alfa-liposyre få bivirkninger . I Tyskland er alfa-liposyre godkendt til behandling af diabetisk neuropatisk smerte og dækket af sundhedsforsikringsselskaber, men brugen er ikke blevet bredt vedtaget andre steder.
en tidligere metaanalyse af fire randomiserede kontrollerede forsøg (RCT ‘ er) på alfa-liposyre (600 mg/dag) hos patienter med diabetes og neuropatisk smerte konkluderede, at tre ugers behandling med intravenøs alfa-liposyre (600 mg / dag) førte til et signifikant fald i rapporteret neuropatisk smerte . Undersøgelser, der undersøgte effekten af oral administration, var imidlertid ikke inkluderet. Desuden opfyldte metaanalysen ikke Cochrane metodologiske kriterier for systematiske gennemgange. En protokol til en foreslået systematisk gennemgang findes i Cochrane Library . For nylig udførte vi en kvalitativ systematisk gennemgang af litteraturen . Derudover var det vores formål at udvide litteratursøgningen og udføre en kvantitativ metaanalyse. Formålet med denne metaanalyse var at evaluere virkningerne af intravenøs såvel som oral administration af alfa-liposyre versus placebo hos patienter med symptomatisk perifer diabetisk neuropati.
2. Forskning Design og metoder
2.1. Litteratursøgning
i November 2010 gennemførte tre af forfatterne (GSM, AA og NK) en søgning efter relevante publikationer i den elektroniske database MEDLINE ved hjælp af søgemaskinen PubMed og EMBASE. Den søgestrategi, der blev brugt i MEDLINE, brugte udtrykkene “liposyre”, “thioctic acid” og “diabet*” og Maskeudtrykene “thioctic acid” og “diabetes mellitus”: (((liposyre eller thioctic syre eller thioctic syre ) og (diabete* eller diabeti* eller diabeto* eller diabetes mellitus )) og ((klinisk og forsøg ) eller kliniske forsøg eller klinisk forsøg eller tilfældig* eller tilfældig tildeling eller terapeutisk anvendelse )). En lignende søgestrategi blev anvendt i EMBASE: ((liposyre eller thioctic syre) og (diabetes mellitus eller diabetiker*) og (/lim eller /lim eller /lim eller /lim)). Alle forfattere opnåede de samme resultater.
2, 2. Studievalg
til Studievalg blev følgende inklusionskriterier anvendt: (1) RCT ‘ er på alfa-liposyre, (2) en undersøgelsespopulation bestående af patienter med diabetes mellitus og perifer neuropatisk smerte og (3) anvendelse af total symptom score (TSS) som resultatmål. Sprog var ikke en begrænsning. GSM, AA og NK identificerede uafhængigt undersøgelser, der skal medtages i gennemgangen ved at kontrollere titler og abstracts hentet fra databaserne. Der blev derefter afholdt et konsensusmøde for at løse eventuelle uoverensstemmelser. Den endelige beslutning om at inkludere eller udelukke enhver undersøgelse var baseret på artiklens fulde tekst. Referencelisterne for de identificerede undersøgelser blev gennemgået for at finde yderligere potentielt kvalificerede undersøgelser. Ikke-offentliggjorte data og konferenceprocedurer blev udelukket fra denne gennemgang.
2, 3. Metodologisk kvalitetsvurdering
de førnævnte forfattere fortsatte uafhængigt med at evaluere kvaliteten af hver undersøgelse ved hjælp af den standardiserede evalueringsformular for RCT ‘ er og systematiske anmeldelser udviklet af det hollandske Cochrane Center (http://www.cochrane.nl/) (tabel 1). Levels of evidence and recommendation grades were applied according to the Oxford Centre of Evidence-based Medicine, version 2001 (http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025/).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.4. Resultatmål
det primære resultatmål i denne metaanalyse var total symptom score (TSS). TSS er et spørgeskema, hvor patienten bliver bedt om at vurdere intensiteten (fraværende, mild, moderat, svær) og hyppigheden (nu og da ofte kontinuerlig) af fire symptomer (smerte, forbrænding, paræstesi, følelsesløshed), hvilket resulterer i en skaleret score, hvor 0 betyder ingen symptomer og 14, 64 betyder, at alle fire symptomer er alvorlige og mere eller mindre kontinuerligt til stede (tabel 2). A 30% change on this scale is considered to be clinically relevant (or ≥2 points in patients with a starting score ≤4 points) .
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2, 5. Statistisk analyse
med henblik på denne metaanalyse blev samlede resultater baseret på TSS-score kombineret til oral og intravenøs administration af alfa-liposyre og placebo. Meta-analysen blev udført ved hjælp af RevMan5-programmet (Nordic Cochrane Centre, Cochrane Collaboration). Statistikken blev brugt til at vurdere statistisk heterogenitet . An blev anset for at betegne heterogenitet. En tilfældig effektmodel blev anvendt i tilfælde af heterogenitet, en fast effektmodel i fravær af heterogenitet. Metoden med omvendt varians blev brugt til at veje scorerne for individuelle undersøgelser. Når det var muligt, blev undersøgelsesforfattere kontaktet for at afklare data. Undersøgelser blev udelukket fra metaanalysen, hvis der ikke blev givet tilstrækkelige oplysninger til at muliggøre standardfejlberegning. Mantel-Haensel-metoden blev efterfølgende anvendt til at estimere samlede effektstørrelser. For at undersøge robustheden af vores resultater gennemførte vi følgende, a priori specificeret, undergruppeanalyser: intravenøs og oral administration af alfa-liposyre versus placebo.
vi overholdt KVOROMRETNINGSLINJERNE for rapportering af metaanalyser af randomiserede forsøg .
3. Resultater
3.1. Identifikation og udvælgelse af undersøgelser
søgningen gav 242 publikationer i Medline og 112 i Embase (Figur 1). De 112 publikationer, der blev fundet i Embase, blev også identificeret i Medline. Efter gennemgang af titlerne og abstrakterne i de 242 publikationer blev der udvalgt 10 randomiserede placebokontrollerede forsøg med alfa-liponsyre hos patienter med diabetisk neuropatisk smerte . Efter at have læst de komplette artikler blev to undersøgelser udelukket , fordi de behandlede virkningerne af alfa-liposyre på autonom i stedet for diabetisk neuropati. To undersøgelser blev udelukket, fordi TSS ikke blev anvendt som et resultatmål. Der var ingen uenighed blandt korrekturlæserne om de undersøgelser, der blev valgt til optagelse.
3.2. Metodologisk kvalitetsvurdering
en oversigt over den metodologiske kvalitetsvurdering er vist i tabel 1. Fire af RCT ‘ erne var af god metodologisk kvalitet (niveau 1b). To RCT ‘ er havde betydelige metodologiske begrænsninger (niveau 2B). Undersøgelsen af Liu et al. blev udelukket fra vores meta-analyse på grund af uacceptable metodologiske begrænsninger, herunder manglende tildeling skjul og blinding. Undersøgelsen af Lyngler et al. blev overvejet til optagelse på trods af eksklusionsforstyrrelse på grund af selektivt tab for opfølgning, men artiklen leverede utilstrækkelige oplysninger til at muliggøre standardfejlberegning. Undersøgelsesforfatterne blev kontaktet for at afklare data, men de reagerede ikke på gentagne anmodninger. Derfor blev også denne undersøgelse udelukket fra metaanalysen.
3, 3. Beskrivende analyser af udvalgte randomiserede kontrollerede forsøg
endelig blev fire RCT ‘ er inkluderet i vores systematiske gennemgang og metaanalyse. Undersøgelsespopulationerne i de fire udvalgte RCT ‘ er bestod alle af patienter med perifer diabetisk neuropati . Aldersgruppen var fra 18 Til 74 år, og de fleste af de inkluderede patienter havde type 2-diabetes mellitus. Virkningerne af oralt administreret alfa-liposyre blev undersøgt i to undersøgelser og intravenøs administration i yderligere to undersøgelser (tabel 3). To undersøgelser omfattede sammenligninger af flere doser. Doseringen af alfa-liposyre varierede fra 100 til 1800 mg pr. Intravenøs alfa-liposyre blev givet i tre uger, og oral administration varierede mellem tre uger og seks måneder.
en signifikant forbedring i TSS-score blev rapporteret i alle undersøgelser. I disse undersøgelser blev der set en gennemsnitlig reduktion på 50% i TSS ved oral eller intravenøs administration af mindst 600 mg pr. Sammenlignet med forsøgspersonerne i kontrolgrupperne var reduktionen i TSS imidlertid faktisk mindre end den klinisk relevante tærskel på 30%, da TSS i kontrolgruppen også faldt. Dette var især tydeligt i de undersøgelser, hvor alfa-liposyre blev administreret oralt. I en undersøgelse, hvor alfa-liposyre blev administreret intravenøst, viste interventionsgruppen en mere end 30% reduktion i TSS sammenlignet med kontrolgruppen . Doser højere end 600 mg dagligt resulterede ikke i en yderligere forbedring af TSS og resulterede i en større forekomst af bivirkninger såsom kvalme, opkastning og svimmelhed. Bivirkningerne ved doser på 600 mg pr. dag var ikke anderledes end ved placebo. En sikkerhedsanalyse af behandling med alfa-liposyre over 4 år ved diabetisk polyneuropati viste, at behandlingstolerabilitet og seponeringer på grund af manglende tolerabilitet ikke adskiller sig mellem placebo og behandlingsgrupper. Imidlertid var antallet af alvorlige bivirkninger højere på alfa-liposyre (38.1%) end dem, der fik placebo (28,0%) . Af alle rapporterede bivirkninger blev kun hjertefrekvens-og rytmeforstyrrelser observeret signifikant hyppigere hos patienter behandlet med alfa-liposyre sammenlignet med patienter behandlet med placebo (6, 9% versus 2, 7%; 0, 047) .
3, 4. Meta-analyse
samlet set afslørede den samlede standardiserede gennemsnitlige forskel estimeret fra alle forsøg en reduktion i TSS-score på -2,26 (CI: -3,12 til -1,41; ) til fordel for alfa-liposyre administration (Tabel 4). Resultatet af undergruppeanalyserne af oral administration (-1,78 CI: -2,45 til -1,10; (-2, 81 CI: -4, 16 til -1, 46; ) bekræftede robustheden af det samlede resultat (tabel 5 og 6).
4. Diskussion
baseret på de fire niveau 1B randomiserede, placebokontrollerede undersøgelser inkluderet her, er der bevis for, at alfa-liposyre forårsager et signifikant og klinisk relevant fald i neuropatisk smerte, når det administreres i en periode på tre uger i en dosis på 600 mg pr.dag (grad af anbefaling a). Imidlertid er de signifikante forbedringer, der er set efter oral administration af alfa-liposyre over en periode på 3-5 uger i en dosis på 600 mg dagligt, sandsynligvis ikke klinisk relevante, fordi reduktionen i TSS faktisk var mindre end tærsklen på 30%, der anses for at være klinisk relevant. Der er i øjeblikket ingen publikationer, hvor virkningerne af langvarig behandling med intravenøs eller oral liposyre præsenteres.
RCT ‘ erne udføres primært af en enkelt tysk forskningsgruppe. En række af disse undersøgelser var multicenterundersøgelser, der omfattede tyske såvel som russiske, Israelske og kroatiske patienter. Formentlig er der ingen overlapning mellem disse patientpopulationer. Alle undersøgelser blev sponsoreret af et farmaceutisk firma, der fremstillede alfa-liposyre. En række af forfatterne modtog løn fra dette firma, og lægemiddelfirmaet havde også repræsentanter, der sad i det rådgivende organ for flere af disse undersøgelser.
det er slående, at klinisk relevante virkninger på neuropatisk smerte ses efter kun 3-5 ugers administration af alfa-liposyre. Dette er uventet hurtig for en antioksidiserende kosttilskud. Dette kan forklares ved den selektive modulering af neuronale t-type calciumkanaler med alfa-liposyre . I undersøgelser af diabetisk autonom neuropati blev virkningerne af alfa-liposyre set efter 8-16 uger afhængigt af undersøgelsesdesignet.
de inkluderede RCT ‘ er var ikke designet til neuropatisk smerte. Individuelle scoringer på hvert af de fire symptomer på TSS (smerte, forbrænding, paræstesi, følelsesløshed) var ikke tilgængelige fra de inkluderede undersøgelser.
Desværre er der endnu ikke offentliggjort nogen resultater for administrationen over en længere periode. Den fortsatte, langsigtede effektivitet af enhver behandling er af største betydning for kroniske tilstande såsom diabetisk neuropati.
endelig vil en metaanalyse sandsynligvis lide af publikationsforstyrrelse, metodologiske mangler og heterogenitet. Vi holdt sandsynligheden for bias på et minimum ved at udvikle en detaljeret protokol, inden vi startede denne undersøgelse, foretage en omhyggelig søgning efter offentliggjorte undersøgelser, og ved hjælp af eksplicitte metoder til Studievalg, dataekstraktion, og dataanalyse. Vi studerede også totaliteten af det randomiserede bevis ved at inkludere alle relevante korrekt randomiserede forsøg.
vi konkluderer, at intravenøs administration af alfa-liposyre fører til signifikante og klinisk relevante forbedringer af symptomatisk perifer diabetisk neuropati på kort sigt. De resultater, vi præsenterer, er opmuntrende nok til at overveje intravenøs alfa-liposyre til behandling af diabetisk neuropati hos patienter, der ikke reagerer på almindelig terapi. Det er uklart, om de signifikante forbedringer, der ses ved oral administration af alfa-liposyre, er klinisk relevante. Yderligere forskning af længere varighed ved hjælp af en informativ neuropatisk smerteskala vil være nødvendig for at undersøge virkningerne af begge ruter.
forfatterens bidrag
G. S. Mijnhout udviklede søgestrategien, udførte databasesøgning og udvælgelse af undersøgelser og den metodologiske kvalitetsvurdering og skrev manuskriptet; B. J. Kollen var ansvarlig for den statistiske metode til undersøgelse, udførte statistisk pooling og redigerede manuskriptet; A. Alkhalaf og N. Kleefstra udførte databasesøgning, udvælgelse af undersøgelser og metodologisk kvalitetsvurdering og redigerede manuskriptet; H. J. G. Bilo redigerede manuskriptet og var ansvarlig for kritisk vurdering og endelig godkendelse af manuskriptet. Alle forfattere læste og godkendte det endelige manuskript.
interessekonflikt
forfatterne har ingen interessekonflikt at afsløre.
anerkendelser
forfatterne takker A. Resnichenko, M. D., fra Nyrecentret, Institut for Intern Medicin, University Medical Center Groningen, Holland, for hendes vilje til at oversætte den russiske publikation af Strokov et al. . De takker også M. D. Ph. D. fra Cardiothoracic Surgery Department of University Medical Center Groningen, Holland, for hans vilje til at oversætte den kinesiske publikation af Liu et al. .