træning/træningredit
mange biokemiske tilpasninger af skeletmuskulatur, der finder sted under en enkelt træning eller en forlænget varighed af træning, såsom øget mitokondriel biogenese og kapacitet, øget muskelglykogen og en stigning i glukose, der specialiserer sig i glukoseoptagelse i celler som GLUT4 og geksokinase II, menes at være medieret delvist af AMPK, når den aktiveres. Derudover kan nylige opdagelser muligvis foreslå en direkte AMPK-rolle i at øge blodforsyningen til udøvede/trænede muskelceller ved at stimulere og stabilisere både vaskulogenese og angiogenese. Samlet set viser disse tilpasninger sig sandsynligvis som et resultat af både midlertidige og vedligeholdte stigninger i AMPK-aktivitet forårsaget af stigninger i AMP:ATP-forholdet under enkelt træning og langvarig træning.
under en enkelt akut træningskamp tillader AMPK de kontraherende muskelceller at tilpasse sig energiudfordringerne ved at øge ekspression af heksokinase II, translokation af GLUT4 til plasmamembranen, til glukoseoptagelse og ved at stimulere glykolyse. Hvis anfald af motion fortsætter gennem en langsigtet træning regime, AMPK og andre signaler vil lette ordregivende muskel tilpasninger ved at eskortere muskel celle aktivitet til en metabolisk overgang resulterer i en fedtsyre iltning tilgang til ATP generation i modsætning til en glykolytisk tilgang. AMPK opnår denne overgang til metabolismens iltningstilstand ved at opregulere og aktivere oksidative stoffer, såsom geksokinase II, PPARalpha, PPARdelta, PGC-1, UCP-3, cytochrom C og TFAM.
AMPK-aktivitet øges med træning, og lkb1/MO25 / STRAD-komplekset anses for at være den største opstrøms AMPKK af den 5′-AMP-aktiverede proteinkinase, der phosphorylerer AMPK-underenheden af AMPK ved Thr-172. Denne kendsgerning er forvirrende i betragtning af, at selvom AMPK-proteinoverskud har vist sig at stige i skeletvæv med udholdenhedstræning, har dets aktivitetsniveau vist sig at falde med udholdenhedstræning i både trænet og uuddannet væv. I øjeblikket er aktiviteten af AMPK umiddelbart efter en 2-timers træning af en udholdenhedstrænet rotte uklar. Det er muligt, at der findes en direkte forbindelse mellem det observerede fald i AMPK-aktivitet i udholdenhedstrænet skeletmuskulatur og det tilsyneladende fald i AMPK-responsen på træning med udholdenhedstræning.
kontrovers vedrørende AMPK ‘ s rolle i træningstilpasning
selvom AMPKalpha2-aktivering er blevet anset for at være vigtig for mitokondrielle tilpasninger til træning, er en nylig undersøgelse, der undersøger svaret på træning i AMPKa2 knockout mus imod denne ide. Deres undersøgelse sammenlignede reaktionen på træning af flere proteiner og proteiner i vildtype-og AMPKalpha2-knockout-mus. Og selvom knockout-musene havde lavere basale markører af mitokondrieltæthed (koks-1, CS og HAD), steg disse markører på samme måde som vildtypemusene efter træning. Disse fund understøttes af en anden undersøgelse, der også viser ingen forskel i mitokondrielle tilpasninger til træning mellem vildtype og knockout mus.
maksimal levetidredit
C. elegans homolog af AMPK, aak-2, har vist sig at være påkrævet for forlængelse af levetiden i tilstande med glukosebegrænsning, der formidler en proces ved navn mitohormesis.
Lipidmetabolismeredit
en af virkningerne af motion er en stigning i fedtsyremetabolismen, som giver mere energi til cellen. En af de vigtigste veje i AMPK regulering af fedtsyre iltning er phosphorylering og inaktivering af acetyl-CoA carboksylase. Acetyl-CoA (ACC) omdanner acetyl-CoA til malonyl-CoA, en hæmmer af carnitinpalmitoyltransferase 1 (CPT-1). CPT – 1 transporterer fedtsyrer ind i mitokondrierne til iltning. Inaktivering af ACC resulterer derfor i øget fedtsyretransport og efterfølgende iltning. Det menes også, at faldet i malonyl-CoA forekommer som et resultat af malonyl-CoA decarboksylase (MCD), som kan reguleres af AMPK. MCD er en antagonist mod ACC, der dekarboksylerer malonyl-CoA til acetyl-CoA, hvilket resulterer i nedsat malonyl-CoA og øget CPT-1 og fedtsyreoksidering.AMPK spiller også en vigtig rolle i lipidmetabolisme i leveren. Det har længe været kendt, at hepatisk ACC er blevet reguleret i leveren ved phosphorylering. AMPK phosphorylerer og inaktiverer også 3-hydroksy-3-methylglutaryl-CoA-reduktase (HMGCR), som er et centralt element i kolesterolsyntesen. HMGR omdanner 3-hydroksy-3-methylglutaryl-CoA, som er fremstillet af acetyl-CoA, til mevalonsyre, som derefter bevæger sig ned ad flere flere metaboliske trin for at blive kolesterol. AMPK hjælper derfor med at regulere fedtsyre-iltning og kolesterolsyntese.
Glukosetransportedit
Insulin er et hormon, der hjælper med at regulere glukoseniveauer i kroppen. Når blodglukosen er høj, frigives insulin fra Langerhans øer. Insulin vil blandt andet lette optagelsen af glukose i celler via øget ekspression og translokation af glukosetransportøren GLUT-4. Under træningsforhold er blodsukkerniveauet imidlertid ikke nødvendigvis højt, og insulin er ikke nødvendigvis aktiveret, men musklerne er stadig i stand til at bringe glukose ind. AMPK ser ud til at være ansvarlig delvist for denne træningsinducerede glukoseoptagelse. Goodyear et al. observeret, at ved træning blev koncentrationen af GLUT-4 forøget i plasmamembranen, men faldt i de mikrosomale membraner, hvilket antyder, at træning Letter translokationen af vesikulær GLUT-4 til plasmamembranen. Mens akut træning øger GLUT – 4-translokation, vil udholdenhedstræning øge den samlede mængde GLUT-4-protein, der er tilgængeligt. Det er vist, at både elektrisk sammentrækning og AICA ribonucleotid (AICAR) behandling øger AMPK-aktivering, glukoseoptagelse og GLUT-4-translokation i perfunderet rottehindlimmuskel, der forbinder træningsinduceret glukoseoptagelse med AMPK. Kroniske AICAR-injektioner, der simulerer nogle af virkningerne af udholdenhedstræning, øger også den samlede mængde GLUT-4-protein i muskelcellen.
to proteiner er essentielle for reguleringen af GLUT-4 – ekspression på et transkriptionsniveau-myocyt enhancer factor 2 (MEF2) og GLUT4 enhancer factor (GEF). Mutationer i DNA-bindingsregionerne for et af disse proteiner resulterer i ablation af transgenglut-4-ekspression. Disse resultater førte til en undersøgelse i 2005, som viste, at AMPK direkte fosforylerer GEF, men det ser ikke ud til at aktivere mef2 direkte. AICAR-behandling har imidlertid vist sig at øge transporten af begge proteiner ind i kernen samt øge bindingen af begge til GLUT-4-promotorregionen.
der er et andet protein involveret i kulhydratmetabolisme, der er værd at nævne sammen med GLUT-4. Et seks-carbon sukker, især glucose, som er det første trin i glykolyse. Når glucose transporteres ind i cellen, phosphoryleres det af geksokinase. Denne phosphorylering forhindrer glukose i at forlade cellen, og ved at ændre strukturen af glukose gennem phosphorylering nedsætter den koncentrationen af glukosemolekyler og opretholder en gradient for, at mere glukose transporteres ind i cellen. Hexokinase II transcription is increased in both red and white skeletal muscle upon treatment with AICAR. With chronic injections of AICAR, total protein content of hexokinase II increases in rat skeletal muscle.
MitochondriaEdit
Mitochondrial enzymes, such as cytochrome c, succinate dehydrogenase, malate dehydrogenase, α-ketoglutarate dehydrogenase, and citrate synthase, increase in expression and activity in response to exercise. AICAR-stimulering af AMPK øger cytokrom c og Kurt-aminolevulinatsyntase (ALAS), et hastighedsbegrænsende middel, der er involveret i produktionen af hæm. Malatdehydrogenase og succinatdehydrogenase øges også såvel som citratsyntaseaktivitet hos rotter behandlet med AICAR-injektioner. Omvendt er der i lkb1 knockout-mus fald i cytochrom c og citratsyntaseaktivitet, selvom musene “trænes” ved frivillig træning.
AMPK er nødvendig for øget peroksisom proliferator-aktiveret receptor gamma coactivator-1-cholin (PGC-1-cholin) ekspression i skeletmuskulatur som reaktion på kreatinudtømning. PGC-1 er en transkriptionel regulator for gener involveret i fedtsyreoksidering, glukoneogenese, og betragtes som master regulator for mitokondrie biogenese.
for at gøre dette forbedrer det aktiviteten af transkriptionsfaktorer som nuklear respiratorisk faktor 1 (NRF-1), myocytforstærkerfaktor 2 (MEF2), værtscellefaktor (HCF) og andre. Det har også en positiv feedback loop, der forbedrer sit eget udtryk. Både mef2 og cAMP response element (CRE) er afgørende for sammentrækningsinduceret PGC-1-promotoraktivitet. Lkb1-knockout-mus viser et fald i PGC-1-kur, såvel som mitokondrielle proteiner.
Skjoldbruskkirtelhormonrediger
AMPK og skjoldbruskkirtelhormon regulerer nogle lignende processer. At kende disse ligheder, vikler og Hardie et al. designet et eksperiment for at se, om AMPK var påvirket af skjoldbruskkirtelhormon. De fandt, at alle underenheder af AMPK blev øget i skeletmuskulatur, især i soleus og røde kvadriceps, med thyroidhormonbehandling. Der var også en stigning i phospho-ACC, en markør for AMPK-aktivitet.
Glukosesensorsystemerredit
tab af AMPK er rapporteret at ændre følsomheden af glukosesensorceller gennem dårligt definerede mekanismer. Tab af AMPKa2-underenheden i pancreas-beta-celler og hypothalamiske neuroner nedsætter følsomheden af disse celler for ændringer i ekstracellulær glukosekoncentration. Desuden nedsætter eksponering af rotter for tilbagevendende anfald af insulininduceret hypoglykæmi/glukopeni aktiveringen af AMPK i hypothalamus, samtidig med at det modregulerende respons på hypoglykæmi undertrykkes. Farmakologisk aktivering af AMPK ved levering af AMPK-aktiverende lægemiddel AICAR direkte ind i hypothalamus kan øge det modregulerende respons på hypoglykæmi.
Lysosomal skade, inflammatoriske sygdomme og metforminEdit
AMPK rekrutteres til lysosomer og reguleres ved lysosomerne via flere systemer af klinisk betydning. Dette inkluderer Aksin-LKB1-komplekset, der virker som reaktion på glukosebegrænsninger, der fungerer uafhængigt af AMP-sensing, som detekterer lav glukose som fravær af fructose-1,6-bisphosphat via et dynamisk sæt interaktioner mellem lysosomalt lokaliseret V-ATPase-aldolase i kontakt med det endoplasmatiske retikulum lokaliseret TRPV. Et andet AMPK-kontrolsystem lokaliseret til lysosomer afhænger af Galectin-9-TAK1-systemet og allestedsnærværende reaktioner ved kontrolleret af deubikvitinerende symptomer, såsom USP9, hvilket fører til AMPK-aktivering som reaktion på lysosomal skade, en tilstand, der kan forekomme biokemisk, fysisk via proteinaggregater, såsom proteopatisk tau ved sygdom, krystallinsk silica, der forårsager silikose, kolesterolkrystaller, der forårsager betændelse via NLRP3 inflammasom og brud på aterosklerotiske læsioner, uratkrystaller forbundet med gigt eller under mikrobiel invasion som Mycobacterium tuberkulose eller coronavirus, der forårsager SARS. Begge de ovennævnte lysosomalt lokaliserede systemer, der styrer AMPK, aktiverer det som reaktion på metformin, et bredt foreskrevet anti-diabetc-lægemiddel.
tumorundertrykkelse og promotionEdit
nogle beviser tyder på, at AMPK kan have en rolle i tumorundertrykkelse. Undersøgelser har vist, at AMPK kan udøve de fleste eller endda alle de tumorundertrykkende egenskaber ved leverkinase B1 (LKB1). Derudover fandt undersøgelser, hvor AMPK-aktivatoren metformin blev brugt til behandling af diabetes, en sammenhæng med en reduceret risiko for kræft sammenlignet med andre lægemidler. Gen knockout og knockout undersøgelser med mus viste, at mus uden genet til at udtrykke AMPK havde større risiko for at udvikle lymfomer, men da genet blev slået ud globalt i stedet for bare i B-celler, var det umuligt at konkludere, at AMP knockout havde celle-autonome virkninger inden for tumor stamceller.i modsætning hertil har nogle undersøgelser forbundet AMPK med en rolle som tumorpromotor ved at beskytte kræftceller mod stress. Når kræftceller først er dannet i en organisme, kan AMPK således bytte fra at beskytte mod kræft til at beskytte selve kræften. Undersøgelser har vist, at tumorceller med AMPK-knockout er mere modtagelige for død ved glukosesult eller ekstracellulær matrice-frigørelse, hvilket kan indikere, at AMPK har en rolle i forebyggelsen af disse to resultater. Der er ingen direkte beviser for, at hæmning af AMPK ville være en effektiv kræftbehandling hos mennesker.