angiogenese som terapeutisk målredit
angiogenese kan være et mål for bekæmpelse af sygdomme som hjertesygdomme karakteriseret ved enten dårlig vaskularisering eller unormal vaskulatur. Anvendelse af specifikke forbindelser, der kan hæmme eller inducere dannelsen af nye blodkar i kroppen, kan hjælpe med at bekæmpe sådanne sygdomme. Tilstedeværelsen af blodkar, hvor der ikke bør være nogen, kan påvirke et vævs mekaniske egenskaber, hvilket øger sandsynligheden for svigt. Fraværet af blodkar i et reparerende eller på anden måde metabolisk aktivt væv kan hæmme reparation eller andre væsentlige funktioner. Flere sygdomme, såsom iskæmiske kroniske sår, er resultatet af svigt eller utilstrækkelig dannelse af blodkar og kan behandles ved en lokal udvidelse af blodkar, hvilket bringer nye næringsstoffer til stedet, hvilket letter reparation. Andre sygdomme, såsom aldersrelateret makuladegeneration, kan skabes ved en lokal udvidelse af blodkar, der forstyrrer normale fysiologiske processer.
den moderne kliniske anvendelse af princippet om angiogenese kan opdeles i to hovedområder: anti-angiogene terapier, som angiogen forskning begyndte med og proangiogene terapier. Mens anti-angiogene terapier anvendes til at bekæmpe kræft og maligniteter, som kræver en overflod af ilt og næringsstoffer for at sprede sig, undersøges pro-angiogene terapier som muligheder for behandling af hjerte-kar-sygdomme, den største dødsårsag i den vestlige verden. En af de første anvendelser af proangiogene metoder hos mennesker var et tysk forsøg med fibroblastvækstfaktor 1 (FGF-1) til behandling af koronararteriesygdom.med hensyn til virkningsmekanismen kan proangiogene metoder differentieres i tre hovedkategorier: genterapi, der målretter gener af interesse for amplifikation eller inhibering; proteinerstatningsterapi, der primært manipulerer angiogene vækstfaktorer som FGF-1 eller vaskulær endotelvækstfaktor, VEGF; og cellebaserede terapier, der involverer implantation af specifikke celletyper.
der er stadig alvorlige, uløste problemer relateret til genterapi. Vanskeligheder inkluderer effektiv integration af de terapeutiske gener i genomet af målceller, hvilket reducerer risikoen for en uønsket immunrespons, potentiel toksicitet, immunogenicitet, inflammatoriske reaktioner og onkogenese relateret til de virale vektorer, der anvendes i implantering af gener og den rene kompleksitet af det genetiske grundlag for angiogenese. De mest almindeligt forekommende lidelser hos mennesker, såsom hjertesygdomme, forhøjet blodtryk, diabetes og sygdom, er sandsynligvis forårsaget af de kombinerede virkninger af variationer i mange gener, og således kan indsprøjtning af et enkelt gen ikke være signifikant gavnligt i sådanne sygdomme.i modsætning hertil bruger proangiogen proteinterapi veldefinerede, præcist strukturerede proteiner med tidligere definerede optimale doser af det individuelle protein til sygdomstilstande og med velkendte biologiske effekter. På den anden side er en hindring for proteinterapi leveringsmåden. Orale, intravenøse, intra-arterielle eller intramuskulære ruter for proteinadministration er ikke altid så effektive, da det terapeutiske protein kan metaboliseres eller ryddes, før det kan komme ind i målvævet. Cellebaserede proangiogene terapier er stadig tidlige stadier af forskning, med mange åbne spørgsmål vedrørende bedste celletyper og doser at bruge.
Tumor angiogenesisEdit
kræftceller er celler, der har mistet deres evne til at opdele på en kontrolleret måde. En ondartet tumor består af en population af hurtigt opdelte og voksende kræftceller, der gradvist tilfalder mutationer. Imidlertid har tumorer brug for en dedikeret blodforsyning for at give ilt og andre vigtige næringsstoffer, de har brug for for at vokse ud over en bestemt størrelse (generelt 1-2 mm3).
tumorer inducerer blodkarvækst (angiogenese) ved at udskille forskellige vækstfaktorer (f.eks. VEGF) og proteiner. Vækstfaktorer såsom bFGF og VEGF kan inducere kapillærvækst i tumoren, som nogle forskere har mistanke om, at der kræves næringsstoffer, hvilket muliggør tumorudvidelse. I modsætning til normale blodkar udvides tumorblodkar med en uregelmæssig form. Andre klinikere mener, at angiogenese virkelig fungerer som en affaldsvej og fjerner de biologiske slutprodukter, der udskilles ved hurtigt at dele kræftceller. I begge tilfælde er angiogenese et nødvendigt og nødvendigt trin til overgang fra en lille harmløs klynge af celler, der ofte siges at være på størrelse med metalkuglen i slutningen af en kuglepen, til en stor tumor. Angiogenese er også nødvendig for spredning af en tumor eller metastase. Enkelte kræftceller kan bryde væk fra en etableret fast tumor, komme ind i blodkaret og transporteres til et fjernt sted, hvor de kan implantere og begynde væksten af en sekundær tumor. Bevis tyder nu på, at blodkaret i en given fast tumor faktisk kan være mosaikbeholdere, der består af endotelceller og tumorceller. Denne mosaik muliggør betydelig udgydelse af tumorceller i vaskulaturen, hvilket muligvis bidrager til udseendet af cirkulerende tumorceller i det perifere blod hos patienter med maligniteter. Den efterfølgende vækst af sådanne metastaser vil også kræve en tilførsel af næringsstoffer og ilt og en affaldsbortskaffelsesvej.
endotelceller har længe været betragtet som genetisk mere stabile end kræftceller. Denne genomiske stabilitet giver en fordel ved at målrette endotelceller ved hjælp af antiangiogen terapi sammenlignet med kemoterapi rettet mod kræftceller, som hurtigt muterer og erhverver lægemiddelresistens mod behandling. Af denne grund menes endotelceller at være et ideelt mål for terapier rettet mod dem.
dannelse af tumorblodkarredit
mekanismen for dannelse af blodkar ved angiogenese initieres ved spontan opdeling af tumorceller på grund af en mutation. Angiogene stimulatorer frigives derefter af tumorcellerne. Disse rejser derefter til allerede etablerede, nærliggende blodkar og aktiverer deres endotelcellereceptorer. Dette inducerer en frigivelse af proteolytiske stoffer fra vaskulaturen. Disse målretter mod et bestemt punkt på blodkaret og får en pore til at danne sig. Dette er det punkt, hvor det nye blodkar vil vokse fra. Årsagen til, at tumorceller har brug for en blodforsyning, er, at de ikke kan vokse mere end 2-3 millimeter i diameter uden en etableret blodforsyning, hvilket svarer til omkring 50-100 celler.
angiogenese for kardiovaskulær sygdomredit
angiogenese repræsenterer et fremragende terapeutisk mål til behandling af hjerte-kar-sygdomme. Det er en potent, fysiologisk proces, der ligger til grund for den naturlige måde, hvorpå vores kroppe reagerer på en formindskelse af blodforsyningen til vitale organer, nemlig produktion af nye sikkerhedsfartøjer for at overvinde den iskæmiske fornærmelse. Et stort antal prækliniske undersøgelser er blevet udført med protein-, gen – og cellebaserede terapier i dyremodeller af hjerteiskæmi samt modeller af perifer arteriesygdom. Reproducerbare og troværdige succeser i disse tidlige dyreforsøg førte til stor entusiasme for, at denne nye terapeutiske tilgang hurtigt kunne oversættes til en klinisk fordel for millioner af patienter i den vestlige verden, der lider af disse lidelser. Et årti med klinisk test af både gen-og proteinbaserede terapier designet til at stimulere angiogenese i underperfuserede væv og organer har imidlertid ført fra en skuffelse til en anden. Selvom alle disse prækliniske udlæsninger, som gav et stort løfte om overgangen af angiogenesebehandling fra dyr til mennesker, var på en eller anden måde indarbejdet i kliniske forsøg på tidligt stadium, har FDA hidtil (2007) insisteret på, at det primære endepunkt for godkendelse af et angiogent middel skal være en forbedring af træningspræstationen hos behandlede patienter.
disse fejl antydede, at enten disse er de forkerte molekylære mål for at inducere neovaskularisering, at de kun kan bruges effektivt, hvis de formuleres og administreres korrekt, eller at deres præsentation i sammenhæng med det samlede cellulære mikromiljø kan spille en vigtig rolle i deres anvendelighed. Det kan være nødvendigt at præsentere disse proteiner på en måde, der efterligner naturlige signalhændelser, herunder koncentration, rumlige og tidsmæssige profiler og deres samtidige eller sekventielle præsentation med andre passende faktorer.
Motionrediger
angiogenese er generelt forbundet med aerob træning og udholdenhedstræning. Mens arteriogenese producerer netværksændringer, der muliggør en stor stigning i mængden af total strømning i et netværk, forårsager angiogenese ændringer, der giver mulighed for større levering af næringsstoffer over en lang periode. Kapillærer er designet til at give maksimal næringsstofafgivelseseffektivitet, så en stigning i antallet af kapillærer gør det muligt for netværket at levere flere næringsstoffer på samme tid. Et større antal kapillærer giver også mulighed for større iltudveksling i netværket. Dette er meget vigtigt for udholdenhedstræning, fordi det giver en person mulighed for at fortsætte med at træne i længere tid. Imidlertid antyder ingen eksperimentelle beviser, at der kræves øget kapillaritet i udholdenhedstræning for at øge den maksimale iltforsyning.
Makuladegenerationredit
overekspression af VEGF forårsager øget permeabilitet i blodkar ud over at stimulere angiogenese. Ved våd makuladegeneration forårsager VEGF proliferation af kapillærer i nethinden. Da stigningen i angiogenese også forårsager ødemer, lækker blod og andre nethindevæsker ind i nethinden, hvilket forårsager tab af syn. Antiangiogene lægemidler rettet mod VEGF-veje bruges nu med succes til at behandle denne type makuladegeneration
Vævskonstruerede konstruktioner er afgørende
angiogenese af kar fra værtslegemet til et implanteret vævskonstruerede konstruktioner er afgørende. Vellykket integration er ofte afhængig af grundig vaskularisering af konstruktionen, da den giver ilt og næringsstoffer og forhindrer nekrose i de centrale områder af implantatet. PDGF har vist sig at stabilisere vaskularisering i kollagen-glycosaminoglycan stilladser.