hvad enhver læge har brug for at vide om autoimmun hæmolytisk anæmi:
autoimmun hæmolytisk anæmi (AIHA) er en sjælden tilstand med en forekomst på 0,8 pr.100.000 pr. år og en forekomst på 17 pr. 100.000. Medianalderen ved præsentationen er i midten af 50 ‘ erne, og 60% af patienterne er kvinder.
primær AIHA er mindre almindelig end sekundær AIHA og kan induceres af “varme” eller “kolde” autoantistoffer.
i sekundær AIHA er diagnose og behandling af den underliggende sygdom afgørende for en vellykket behandling af hæmolysen.
Evans syndrom er defineret ved tilstedeværelsen af mere end to immunmedierede cytopenier, mere almindeligt anæmi og trombocytopeni; de kan forekomme samtidigt eller sekventielt. Medianalderen ved præsentation og kønsfordeling af Evans syndrom hos voksne ligner AIHA.
dette kapitel vil primært fokusere på varm AIHA. Der er ingen offentliggjorte retningslinjer for AIHA, og der er ingen randomiserede kontrollerede undersøgelser eller standardiserede responskriterier til at definere passende terapi. Dette gør anbefalinger til behandling vanskelig.
hvilke funktioner i præsentationen vil guide mig mod mulige årsager og næste behandlingstrin:
afhængig af hæmolysens akuthed eller sværhedsgrad kan patienter variere fra at være i det væsentlige asymptomatiske til at være alvorligt handicappede. Niveauet af nød bør diktere tempoet i behandlingen. Patienter med AIHA har normalt akut åndenød, dyspnø ved anstrengelse, hjertebanken, svimmelhed, progressiv svaghed eller træthed. Ved fysisk undersøgelse kan konjunktival, buccal og/eller neglebed bleghed ses afhængigt af graden af anæmi. Lejlighedsvis kan konjunktival eller generaliseret icterus ses. Patienter er normalt takykardiske, takypneiske og kan være hypotensive. Milten kan forstørres moderat.
hos patienter med Evans syndrom med samtidig trombocytopeni kan der ses unormal blødning eller blå mærker. I 30% af tilfældene af Evans syndrom kan trombocytopeni gå forud for AIHA, og i 10% kan AIHA gå forud for trombocytopeni. I 50% af tilfældene er Evans syndrom sekundært med lupus, antiphospholipidsyndrom, Sjogrens syndrom, CVID (almindelig variabel immundefekt), immunoglobulin (Ig) A-mangel, lymfomer, CLL, MGUS (monoklonal gammopati af ubestemt betydning) eller hepatitis C-infektion.
hvilke laboratorieundersøgelser skal du bestille for at hjælpe med at stille diagnosen, og hvordan skal du fortolke resultaterne?
det første trin er at bekræfte tilstedeværelsen af anæmi og hæmolyse, hvilket kan opnås ved at kontrollere et komplet blodtal, reticulocyttal, LDH (lactatdehydrogenase niveau), bilirubin (total og direkte, de fleste laboratorier giver ikke indirekte bilirubinniveauer) og haptoglobin. En diagnose af hæmolytisk anæmi foreslås ved en kombination af øgede LDH og ikke-detekterbare haptoglobinniveauer (90% specifikke for hæmolyse) i sammenhæng med et lavt hæmoglobinniveau. Reticulocyttal er normalt forhøjet, og en øget MCV (middelkorpuskulært volumen) (større end 100 fl) kan ses på grund af den større størrelse af reticulocytter sammenlignet med modne røde blodlegemer.
gennemgang af et perifert blodudstrygning er nyttigt; AIHA foreslås ved tilstedeværelsen af mikrosfærocytter (Figur 1), som er mindre i størrelse end normale RBC ‘ er og mangler den centrale blekhed. Andre karakteristiske fund på smøret inkluderer polychromasia, makrocytose og nukleerede røde blodlegemer.
når en diagnose af hæmolyse er stillet, skal bestilling af en direkte Coombs-test (også kendt som direkte antistoftest eller DAT) bekræfte diagnosen AIHA. Direkte Coombs test rapporteres som IgG+, C3+ eller IgG/C3+. IgG + Coombs er forbundet med varme IgG autoantistoffer. IgG / C3 + ses med varme IgG autoantistoffer, der er i stand til at rette komplement. Hvis Coombs kun er C3+, bør der søges en kold agglutinin, da dette kan være tegn på kold agglutinin sygdom. Indirekte Coombs-test er normalt ikke nødvendig i oparbejdningen.hvis en patient får Evans-syndrom med samtidig trombocytopeni, skal der bestilles en oparbejdning svarende til ITP (idiopatisk trombocytopenisk purpura), herunder HIV-ELISA (HCV-virus) og HBV (hepatitis B-virus) serologiske test, SPEP (serumproteinelektrophoese) med immunfiksering, kvantificering af immunoglobuliner, antinukleære antistoffer og Helicobacter pylori-antigen i afførings-eller urinstofpustetest.
hvilke tilstande kan forveksles med autoimmun hæmolytisk anæmi?
-
kold agglutinin sygdom
– kold agglutinin sygdom er forbundet med kolde IgM autoantistoffer. Denne tilstand bør evalueres, da terapien adskiller sig meget fra varm AIHA.
-
DIC (dissemineret intravaskulær koagulation)og TTP (trombotisk trombocytopenisk purpura)
– DIC (dissemineret intravaskulær koagulation)og TTP (trombotisk trombocytopenisk purpura) er normalt forbundet med tilstedeværelsen af schistocytter eller fragmenterede RBC ‘ er (røde blodlegemer) i det perifere blodudstrygning (figur 2). DIC vil også præsentere med nedsat fibrinogenniveau og forlænget INR (international normaliseret forhold) og APTT (aktiveret partiel tromboplastintid). TTP kan præsentere med nedsat nyrefunktion og feber
-
lægemiddelinduceret hæmolyse
-lægemiddelinduceret hæmolyse er almindelig, og listen over medicin for hver patient med AIHA bør gennemgås nøje. Cephalosporiner, penicilliner og NSAID ‘ er (ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler) er blandt de mest almindelige syndere. Medicin, der forårsager hæmolyse, skal stoppes øjeblikkeligt
-
medfødte hæmolytiske processer
– medfødte hæmolytiske processer er sjældent akutte; G6PD (glucose-6-phosphatdehydrogenase) mangel kan dog udfældes ved brug af trimethoprim / sulfametoksol eller dapson eller indtagelse af fava bønner.
– p>-hos patienter med Evans syndrom anbefales en minimal oparbejdning til evaluering af lymfomer, CLL (kronisk lymfoid leukæmi), APS (antiphospholipidsyndrom) og andre immundefekter kraftigt.
hvilke betingelser kan ligge til grund for autoimmun hæmolytisk anæmi:
AIHA kunne være den første manifestation af andre systemiske processer, såsom som lymfom, CLL, SLE (systemisk lupus erythematosus) og ApS (antiphospholipid antistof syndrom).
Hvornår skal du få mere aggressive tests:
en knoglemarvsbiopsi kan være nødvendig, hvis der ikke ses reticulocytose i forbindelse med igangværende hæmolyse, hvis der er mistanke om kold agglutininsygdom, eller lymfom eller CLL er en del af den differentielle diagnose.
hvilke billeddannelsesundersøgelser (hvis nogen) vil være nyttige?
CT (computertomografi) scanninger kan være af værdi i en lille delmængde af patienter, hvor en diagnose af lymfom eller anden malignitet er underholdt. CT-scanninger eller abdominal ultralyd kan også detektere splenomegali.
hvilke terapier skal du indlede med det samme og under hvilke omstændigheder – selvom grundårsagen er uidentificeret?
patienter med AIHA repræsenterer normalt en udfordring for blodbanker, da de reagerer mod flere selvantigener, hvilket undertiden gør matchning vanskelig. Hvis patienten imidlertid er hæmodynamisk ustabil, skal Type O-negative pakkede røde blodlegemer transfunderes.
hvis patienten er stabil, skal prednison i en dosis på 1 mg/kg PO dagligt startes med det samme. Målet med behandlingen med steroider er at bringe hæmoglobinet til niveauer større end 10 g/dl, som skal opnås mellem et par dage og 2 til 3 uger. Når et hæmoglobin større end 10 g/dl er nået, kan dosen af prednison reduceres til 20 mg PO dagligt inden for et par uger efterfulgt af en langsommere tilspidsning (5 mg PO-dråbe hver måned) med omhyggelig overvågning i et par måneder. Hvis et hæmoglobin større end 10 g/dl ikke nås på 3 uger, er andenlinjebehandlinger nødvendige.
splenektomi og rituksimab er andenlinjeterapier med dokumenteret kortvarig effekt. Derudover er der anekdotisk erfaring med IVIG (intravenøs immunglobulin), cyclosporin, cyclophosphamid og alemtucumab.fremgangsmåden for patienter med Evans syndrom bør svare til patienter med AIHA, med steroider til førstelinjebehandling efterfulgt af rituksimab eller splenektomi.
hvilke andre terapier er nyttige til at reducere komplikationer?
under steroidbehandling skal patienter modtage folsyre, bisphosphonater, D-vitamin og calcium. Det anbefales også at overveje Pneumocystis jirovecci profylakse. Glucose bør monitoreres for steroidrelateret diabetes, og insulinbehandling bør iværksættes efter behov.til splenektomi kan immuniseringer mod pneumokokker, Haemophilus influensae type B og meningokokker administreres 4 til 6 uger før eller 2 uger efter operationen. Patienter bør modtage sæsonbestemt influencevaccination årligt. Dødeligheden for laparoskopisk splenektomi er 0,5%.hepatitis B-titere bør kontrolleres før behandling.
hvad skal du fortælle patienten og familien om prognosen?
den indledende responsrate på steroider er 80% m, men chancen for fuldstændig remission efter tilbagetrækning af steroider er estimeret til at være omkring 20%. Halvtreds procent af respondenterne har sandsynligvis brug for langvarige doser af prednison større end 15 mg/dag, som er forbundet med bivirkninger, hvilket nødvendiggør andenlinjeterapier.
patienter med Evans syndrom oplever også en responsrate på 80% med steroider, men cirka 75% af de første respondenter har brug for en form for andenlinjebehandling.
“hvad hvis” scenarier.
-
samtidig eller sekventiel trombocytopeni og/eller neutropeni kunne repræsentere Evans syndrom
-
lymfadenopati kunne indikere tilstedeværelsen af kronisk lymfocytisk leukæmi eller anden lymfoproliferativ lidelse
-
et malarudslæt og/eller arthritis kan antyde systemisk lupus erythematosus
-
en historie med kroniske sinorespiratoriske infektioner kunne indikere almindelig variabel immundefekt
-
reticulocyttal
– disse kan være normale eller nedsatte, hvis der er samtidig folat -, cobalamin-og/eller jernmangel, eller patienten har underliggende parvovirus B19-infektion, anæmi ved kronisk sygdom eller myelodysplasi.1 til 5% af AIHA– patienter vil have en negativ Coombs-test
– sådanne patienter bærer normalt et antistof med lav affinitet, som er under detektionsniveauet for en standard Coombs-test eller kan have IgA-eller IgM-antistoffer, som ikke påvises af standard Coombs. I sådanne tilfælde kan en mere følsom Coombs-test (også kendt som mini Coombs eller super Coombs) bestilles.
Patofysiologi
ødelæggelse af røde blodlegemer i AIHA kan være ekstravaskulær eller intravaskulær, selvom førstnævnte er mere almindelig med varme autoantistoffer. Varme IgG-autoantistoffer fastgøres til røde blodlegemer overfladeantigener. Imidlertid er antistofproduktionens etiologi ukendt i de fleste tilfælde. IgG-belagte røde blodlegemer indtages delvist af miltens makrofager gennem en proces, der lettes ved immunoadherens. Denne delvise indtagelse efterlader mikrosfærocytter, de karakteristiske celler i AIHA (Figur 1). Mikrosfærocytter, som har nedsat deformerbarhed sammenlignet med normale røde blodlegemer, fanges i miltens sinusoider og fjernes fra omløb.
hos patienter med Evans syndrom antages mekanismen for destruktion af erythrocytter at svare til AIHA. Desuden bør mekanismen for blodpladeødelæggelse ligner ITP.
hvilke andre kliniske manifestationer kan hjælpe mig med at diagnosticere autoimmun hæmolytisk anæmi?
det er vigtigt at spørge om nylige luftvejsinfektioner eller virussygdomme, da AIHA i nogle få tilfælde kan udløses af infektion med Mycoplasma pneumoniae, Epstein-Barr-virus og andre infektiøse midler.
hvilke andre yderligere laboratorieundersøgelser kan bestilles?
Immunoglobulinniveauer kan kontrolleres for at evaluere for almindelig variabel immundefekt eller en plasmacelledyskrasi.
Serumproteinelektroforese og immunfiksering bør udføres, hvis der er mistanke om en plasmacelledyskrasi.
Lupus antikoagulant og anticardiolipin antistoffer kan kontrolleres for at evaluere for antiphospholipid syndrom, hovedsageligt hos patienter med historie med dyb vene, trombose, lungeemboli eller graviditetstab.perifer blodgennemstrømning cytometri kan bestilles, hvis en patient præsenterer med lymfocytose.
hvad er beviset?
Lechner, K, Jager, U. “hvordan jeg behandler autoimmune hæmolytiske anemier hos voksne”. Blod. vol. 116. 2010. s. 1831-1838.
Eaton, DK, Rose, NR, Kalaydijan, A, Pedersen, MG, Mortensen, PB. “Epidemiologi af autoimmune sygdomme i Danmark”. J Autoimmun. vol. 29. 2007. s. 1-9.
Michel, M, Chanet, V, Dechartres, A. “spektret af Evans syndrom hos voksne: ny indsigt i sygdommen baseret på analysen af 68 tilfælde”. Blod. vol. 114. 2009. s. 3167-3172.
Gehrs, BC, Friedberg, RC. “Autoimmun hæmolytisk anæmi”. Am J Hematol. vol. 69. 2002. s. 258-271.
Konge, KE, Ness, PM. “Behandling af autoimmun hæmolytisk anæmi”. Semin Haematol. vol. 42. 2005. s. 131-136.
Coon, DK. “Splenektomi i behandlingen af hæmolytisk anæmi”. Arch Surg. vol. 120. 1985. s. 625-628.
Shanafelt, TD, Madueme, Hl, Wolf, RC, Teffer, A. “Rituximab for immune cytopenia in adults: idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia and Evans syndrome”. Mayo Clin Proc. vol. 78. 2003. pp. 1340-1346.
Garratty, G. ” Immune hemolytic anemia associated with negative routine serology”. Semin Haematol. vol. 42. 2005. pp. 156-164.
Dhaliwal, G, Cornett, PA, Tierney, LM. “Hemolytic anemia”. Am Fam Physician. vol. 69. 2004. pp. 2599-2606.