abstrakt
baggrund. Der er begrænsede randomiserede kontrollerede forsøg med oral vitamin D-tilskud i psoriasis, især i Asien, og resultaterne er ikke entydige. Mål. At undersøge den kliniske effekt af oral vitamin D-tilskud på psoriasis. Metode. Patienter med psoriasis blev randomiseret til at modtage vitamin D2 60.000 IE eller lignende placebo-piller en gang hver 2.uge i 6 måneder. Det primære resultat var forbedring af Psoriasisområdet og sværhedsgraden (Pasi) score 3 og 6 måneder efter behandling. Serumniveauer på 25 (OH)D, calcium, phosphat, parathyroidhormon og C-reaktivt protein og bivirkninger blev overvåget. Chi-firkantet test, Fishers nøjagtige test, studerendes t-test og Spearmans korrelationsanalyse blev brugt i statistisk analyse. Resultat. Af 50 screenede forsøgspersoner var 45 kvalificerede og randomiserede til den orale vitamin D2-gruppe (n=23) eller placebogruppen (n=22). Ved tilmelding var den gennemsnitlige PASI-score 4,45 og 26.7% af patienterne havde D-vitaminmangel. Efter 3 måneder havde den orale vitamin D2-gruppe signifikant højere Pasi-forbedring end placebogruppen (gennemsnitlig Pasi-forbedring: 1, 43 versus -0, 33, p-værdi=0, 034; gennemsnitlig %PASI-forbedring: 34, 21% vs. -1, 85%, p-værdi=0, 039). Det gennemsnitlige serum 25 (OH)D-niveau var signifikant højere i den orale vitamin D-gruppe end i placebogruppen (27,4 vs. 22,4 ng/mL, p-værdi=0,029). Serum 25 (OH)D-koncentrationer var signifikant omvendt korreleret med PASI-score ved 6-måneders opfølgningen. Der blev generelt ikke observeret nogen større bivirkning. Konklusion. Oral vitamin D2-tilskud hos patienter med psoriasis øgede serum-vitamin D-niveauet og forbedrede behandlingsresultatet markant uden at øge bivirkningerne. Trial Registrering. Dette forsøg er registreret hos Thai Clinical Trials Registry TCTR20180613001.
1. Baggrund
Psoriasis er en kronisk immunmedieret inflammatorisk hudsygdom, der har en kompleks patogenese. Psoriatiske hudlæsioner skyldes en hyperproliferativ epidermis med unormal differentiering. Det inflammatoriske infiltrat består hovedsageligt af dendritiske celler, makrofager og T-celler i dermis . Huden fungerer både som et sted for vitamin D-biosyntese og et målorgan for D-vitaminaktivitet. D-Vitamin har en rolle i knogle-og calciummetabolisme, og det er vigtigt i reguleringen af keratinocytproliferation, differentiering og apoptose. Kliniske og laboratorieundersøgelser bekræftede, at 1,25-dihydroksyvitamin D3 (1,25(OH)2D3) er effektiv til at fremme terminal differentiering og mindske proliferationen af dyrkede humane keratinocytter på en dosisafhængig måde . Desuden har D-vitamin en rolle i at hæmme t-celleproliferation og inducere regulatoriske T-celler . Aktuelle vitamin D-analoger er blevet undersøgt siden 1985 og vist effektivitet i psoriasis; derfor er de blevet brugt som standardbehandling i årtier .
Psoriasis er en multisystem inflammatorisk lidelse med flere associerede comorbiditeter, såsom psoriasisartrit, fedme, metabolisk syndrom, hjerte-kar-og cerebrovaskulære sygdomme . Flere undersøgelser viste, at cirkulerende 25 hydroksyvitamin D (25(OH)D) niveauer var signifikant lavere blandt patienter med psoriasis end sunde kontroller . Unormal d-vitaminmetabolisme kan spille en rolle i patogenesen af psoriasis . Til dato er der begrænsede data om effekten af D-vitamin hos asiatiske patienter med psoriasis. Vi gennemførte derfor en undersøgelse for at vurdere dens effektivitet mod psoriasis hos Thailandske patienter og dens virkning på D-vitaminmetabolisme.
2. Patienter og metoder
denne undersøgelse blev godkendt af vores lokale etiske udvalg og blev registreret i Thai Clinical Trials Registry, studienummeret TCTR20180613001. Alle patienter gav skriftligt informeret samtykke. Undersøgelsen blev udført i henhold til retningslinjerne for god klinisk praksis samt Helsinki-erklæringen. Denne undersøgelse var et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg, der fandt sted fra November 2016 og November 2017 på Thammasat Universitetshospital i det nordlige Bangkok byområde, Thailand. Halvtreds patienter, som ikke havde responderet tilfredsstillende på deres samtidige psoriasisbehandling, blev inkluderet i undersøgelsen. Femogfyrre patienter var berettigede. Inklusionskriterier var patienter med kronisk plak-type psoriasis, dem i alderen 18-70 år og dem med mild psoriasis (Psoriasisområde og sværhedsgrad indeks score <10). Eksklusionskriterier var patienter, der i øjeblikket eller for nylig fik systemisk terapi eller fototerapi inden for 30 dage før tilmelding; dem med nedsat leverfunktion, nedsat nyrefunktion og kræft; dem, der modtager immunsuppressiv medicin eller kemoterapi, D-vitamin, et calciumtilskud, bisphosphonater, antiepileptiske midler og antikoagulantia; dem med en historie med hypercalcæmi, nefrolithiasis og parathyroid sygdom; gravide kvinder; og ammende kvinder.
2.1. Terapeutisk regime
patienter blev randomiseret ved hjælp af en computergenereret blok på fire til at modtage oral vitamin D2 (calciferol kapsler, British Dispensary, Samutprakarn, Thailand) eller en placebo. Interventionen var tre vitamin D2 kapsler (20.000 IE/kapsel) hver 2.uge i 6 måneders varighed. Deltagere i placebogruppen modtog tre identiske placebo-piller hver 2. uge i 6 måneder. Efterforskerne, behandlende læger og patienter var alle blinde for behandlingstildeling. Der var ingen ændring i patientens nuværende psoriasisbehandlingsregime bortset fra undersøgt intervention i undersøgelsesperioden.
3. Resultater og opfølgning
3.1. Primære og sekundære resultater
det primære resultat var forbedring af PASI-score efter 3 og 6 måneders kontinuerlig behandling. De sekundære resultater var forekomsten af vitamin D-mangel og insufficiens blandt deltagerne og forbedring af serum 25(OH)d-koncentrationen 3 og 6 måneder efter behandling. D-vitaminmangel blev defineret som et serum 25(OH) Vitamin D-niveau <20 ng/ml og vitamin D-insufficiens som et serum 25(OH) Vitamin D-niveau på 21-29 ng/ml . Serum 25 (OH)D-koncentrationer blev evalueret ved hjælp af kemiluminescensmetoden. Ændringer i andre laboratorieparametre, herunder serumcalcium, fosfat, parathyroidhormon og C-reaktivt protein (CRP), blev overvåget efter 3 og 6 måneder i behandlingsperioden. Bivirkninger blev også overvåget.
3.2. Opfølgning
ved det første besøg blev baseline soleksponering, diætindtagelse af D-vitamin fra mad, kropsmasseindeks (BMI), comorbiditet og nuværende medicin inklusive psoriasismedicin registreret ved hjælp af et spørgeskema. Psoriasislæsioner blev fotograferet, og PASI-scorerne blev vurderet af en hudlæge ved baseline, 3 måneder og 6 måneder. Serumniveauer på 25 (OH)D, parathyroidhormon, calcium, fosfor, kreatinin og CRP blev registreret ved baseline, 3 måneder og 6 måneder. Kliniske bivirkninger (AE) blev søgt ved opfølgningsbesøgene. En AE blev defineret som enten udseendet af et nyt symptom eller tegn eller forværring af et symptom eller tegn til stede ved baseline. Under undersøgelsen blev påmindelser telefonisk udført hver uge for hver patient at overvåge overholdelse og vurdere for eventuelle medicinændringer.
4. Statistisk analyse
en stikprøvestørrelse blev beregnet med type i-fejl på 95% og effekt på 90%. Den forventede gennemsnitlige procentdel af PASI-ændring i oral vitamin D-gruppe var 50% ifølge Peres A. Et Al. undersøgelse . Vi estimerede den gennemsnitlige procentdel af PASI-ændring i placebogruppen til at være 25%. I betragtning af et frafald på 25% var det samlede antal krævede studiepopulation 46.
forbedringer af PASI-scorerne i begge grupper blev analyseret ved hjælp af intention-to-treat-analysen. Sammenligninger mellem gennemsnitlige forbedringer af PASI-scorerne i begge grupper blev analyseret ved hjælp af studerendes t-test, chi-firkantet test og Fishers nøjagtige test, og demografiske egenskaber og frekvenser af bivirkningerne blev sammenlignet mellem grupperne ved hjælp af studerendes t-test. Korrelationen mellem serum 25(OH)D-niveau og PASI-score blev bestemt ved hjælp af Spearmans rho-korrelationsanalyse. Mantel Haensel-testen blev brugt til at sammenligne proportioner inden for grupper. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af SPSS, version 22.0 (SPSS, Chicago, IL, USA). Statistisk signifikans blev defineret som en p-værdi < 0.05.
5. Resultater
halvtreds patienter blev screenet. Fem patienter blev ekskluderet, hvoraf 3 afviste at deltage, og 2 tog systemiske immunsuppressive midler på grund af deres medicinske historie. I sidste ende var 45 patienter kvalificerede og randomiserede til vitamin D-Gruppen (23 patienter) eller placebogruppen (22 patienter) (Figur 1).
Diagram over patientrekruttering.
patienters karakteristiske og demografiske data ved baseline er opsummeret i tabel 1. Der var ingen statistisk signifikant forskel i gennemsnitsalder, BMI og medicin anvendt til psoriasis mellem grupperne. De gennemsnitlige baseline serum 25 (OH)D-niveauer var ikke statistisk signifikant forskellige mellem grupperne (d-vitamingruppe: 24, 77 liter 5, 42 ng/mL versus placebogruppe: 24, 13 liter 7, 74 ng/mL, p=0, 75). Lidt over en fjerdedel af patienterne (26,7%) havde D-vitaminmangel på tidspunktet for tilmelding og mere end halvdelen af patienterne (57.8%) had vitamin D insufficiency. The baseline PASI scores were not statistically significantly different between the groups (vitamin D: 4.68±3.12 vs. placebo group: 4.21±2.53, p=0.58).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Continuous data are mean ± standard deviation (SD); using the serum circulating 25-hydroxyvitamin D level, BMI: body mass index, LCD: Liquor Carbonis Detergens, PASI: Psoriasis Area and Severity Index, and CRP: C-reactive protein.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
5.1. Effekten af Oral Vitamin D2 på Psoriasis
På det 3-måneders follow-up, det betyder, PASI score på D-vitamin-gruppen er faldet fra 4.68±3.12 3.11±2.43, som repræsenterede en 34.21±35.24% forbedring, der henviser til, at den gennemsnitlige PASI i placebo steget fra 4.21±2.53 at 4.73±3.94, som repræsenterede en -1.85 ±66.73% forværring af læsioner (Tabel 2). I oral vitamin D-gruppe nåede 38,1% PASI50, og 14,3% havde opnået PASI75, mens i placebogruppen opnåede 11,8% PASI50 og 11,8% opnåede PASI75 ligeligt. D-vitamingruppen havde signifikant højere Pasi-forbedring end placebogruppen (p=0.039) (figur 2). Denne forbedring fortsatte hos patienterne i vitamin D-Gruppen. To patienter i placebogruppen blev ekskluderet i undersøgelsesperioden på grund af forværring af psoriasis. En af dem krævede fototerapi, og en anden havde brug for yderligere medicin til at kontrollere sygdommen.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
PASI, Psoriasis Area and Severity Index; SD, standard deviation.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mean percentage of Psoriasis Area and Severity Index (PASI) improvement at the 3-month and 6-month follow-ups.
Ved den 6-måneders opfølgning faldt den gennemsnitlige PASI-score i vitamin D-Gruppen kontinuerligt yderligere til 2, 39 og 1, 97, hvilket repræsenterede en forbedring på 42, 79 og 3, 62% fra baseline. Den gennemsnitlige PASI-score i placebogruppen faldt til 3, 35 og 2, 49, hvilket repræsenterede en forbedring på 21, 57 og 53, 22% (tabel 2). Selvom den gennemsnitlige Pasi-forbedring ikke var statistisk signifikant forskellig mellem de to grupper ved 6-måneders opfølgningen (p=0, 055), var der en tendens til højere forbedring af PASI-score i d-vitamingruppen end i placebogruppen. Blandt patienterne i d-vitamingruppen havde 47,6% og 23,8% klinisk respons på behandlingen og nåede henholdsvis PASI50 og PASI75. I placebogruppen opnåede 31,3% af patienterne PASI50, og 25% af patienterne opnåede PASI75. 25 (OH)D-niveauet var signifikant og omvendt korreleret med PASI-score for hele undersøgelsen efter 6 måneder (r=-0.359, p=0.029) (figur 3). Andelen af patienter med D-vitaminmangel i d-vitaminarmen faldt markant (p-0,001) fra 17,4 til 0%, mens de i placebogruppen med normal D-vitaminstatus faldt markant (p-0,001) fra 18,2 til 12.5% (Figure 4).
Relationship between the serum 25(OH)D level and severity of psoriasis PASI, Psoriasis Area and Severity Index.
Vitamin D status in each group at baseline and the 6-month follow-up.
5.2. Effekt af Oral Vitamin D2 på Blodkemiske niveauer
ved baseline havde mere end 80% af patienterne i hver gruppe et serum 25(OH)D-niveau <30 ng / ml. Der var ingen statistisk signifikant forskel i serum 25(OH)D-niveauet mellem de to grupper (p=0,24). Efter 3 måneder blev det gennemsnitlige serum-25(OH)D-niveau i vitamin D-Gruppen let forøget fra 24,77 liter 5,42 ng/mL til 26,61 liter 6,38 ng/ml. I placebogruppen forblev det gennemsnitlige serum-25(OH)D-niveau tæt på baseline-værdien (24,38 g 7,89 ng/mL). Det gennemsnitlige 25 (OH) D-niveau var ikke statistisk signifikant forskelligt mellem de to grupper ved denne opfølgning. Efter 6 måneder var det gennemsnitlige serum-25 (OH)D-niveau statistisk signifikant højere i vitamin D-Gruppen end i placebogruppen (27, 39 liter 5, 89 ng/mL vs. 22, 44 liter 7, 28 ng/mL, p=0, 029). Ingen patienter i d-vitamingruppen havde D-vitaminmangel ved opfølgningen på 6 måneder, og dette var statistisk signifikant anderledes sammenlignet med placebogruppen (0,0% vs. 43,8%, p=0,003) (tabel 3, figur 4).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Continuous data are mean ± standard deviation (SD); CRP, C-reactive protein.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
resultaterne af de øvrige kemitest, herunder niveauet af parathyroideahormon, calcium, fosfor og CRP, havde ingen statistisk signifikant ændring i forhold til baselineværdierne. Parathyroidhormonniveauet faldt lidt ved 6-måneders opfølgningen (baseline: 62, 36 og 25, 04.pg/ml, 3 måneder: 63, 09 og 21, 47. pg/ml og 6 måneder: 52, 651.87 pg / ml) i vitamin D-Gruppen, men det var ikke statistisk signifikant forskelligt mellem de to grupper. Calcium-og fosforniveauerne forblev tæt på baseline-niveauerne i begge grupper i undersøgelsesperioden. Der var ingen rapport om hypercalcæmi generelt.
5, 3. Bivirkninger ved Oral vitamin D2-tilskud
samlet set var AEs få. Efter 3 måneders opfølgning rapporterede en patient døsighed i d-vitamingruppen, og to patienter rapporterede kvalme i både D-vitamin og placebogruppen. Der blev ikke rapporteret AEs ved 6-måneders opfølgningen. Der var ingen alvorlige AEs i undersøgelsesperioden.
6. Diskussion
vores undersøgelse viste fordelen ved vitamin D-tilskud hos psoriasispatienter, som bestemt af PASI-score ved 3-måneders opfølgning. Dette fund var i overensstemmelse med tidligere undersøgelser . Vi gennemførte et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg i et repræsentativt spektrum af thailandske patienter med mild psoriasis; alle havde PASI-score < 10. Det supplerende vitamin D 60.000 IE givet hver anden uge havde en betydelig fordel hos Thailandske patienter med mild psoriasis, der syntes at opretholde til seks måneder. Det lille antal patienter kan have tegnet sig for den stærke tendens (p=0, 055) af forbedring set efter 6 måneder. Den ubetydelige forskel efter 6 måneder kan være forårsaget af sværhedsgraden af psoriasis i vores undersøgelse, som var mild (PASI score <10). Flere tilfælde af forskellige sygdomsgraviditeter med mere betændelse kan muligvis udvise en statistisk signifikant forskel. Ikke desto mindre fandt vi, at serum 25(OH)D-koncentrationer var signifikant omvendt korreleret med PASI-score for hele gruppen ved 6-måneders opfølgning. Det højere 25 (OH) D-niveau var forbundet med lavere sværhedsgrad af psoriasis.
D-Vitamin har flere kliniske fordele ved regulering af knogle-og calciumhomeostase såvel som immunmodulerende virkninger. Der er voksende tegn på fordelene ved D-vitamin i kroniske inflammatoriske, autoimmune og smitsomme sygdomme . Tidligere undersøgelser af D-vitamin i psoriasis har givet blandede resultater. En åben designundersøgelse af Morimoto et al. rapporterede, at 76% af patienterne behandlet oralt med 1 alfa – hydroksyvitamin D3 viste signifikant forbedring af læsioner. Flere undersøgelser har rapporteret en forbedring af psoriasis med oral vitamin D-tilskud, men ingen af dem var dobbeltblinde RCT ‘ er som vores. En nylig RCT af Ingram et al. konkluderede, at fordelen ved Vitamin D3-tilskud til psoriasis ikke kunne bestemmes; imidlertid fandt de også et signifikant omvendt forhold mellem PASI-score og 25(OH)d-koncentration. En anden RCT af Jarrett et al. rapporteret, at oral D-vitamin ikke viste nogen signifikant forskel i PASI sammenlignet med placebogruppen i mild psoriasis. Deres undersøgelse udelukkede ikke patienter, der havde ændringer i deres psoriasismedicin, den gennemsnitlige baseline PASI-score var 3, hvilket var lavere end vores patienter, og forfatterne vurderede ikke 25(OH)d-koncentration i løbet af 12-måneders forsøg, derfor ude af stand til at konkludere årsagen til en lille forbedring i PASI i begge grupper.
der er tegn på, at psoriasispatienter havde signifikant lavere serum 25(OH)D-koncentrationer end de sunde kontroller, og forekomsten af D-vitaminmangel (<20 ng / ml) var signifikant højere hos psoriasispatienter end i kontrollerne . Vores undersøgelse viste en højere andel af patienter med D-vitaminmangel ved baseline, som er næsten femdoblet højere end den thailandske befolkningsprævalens på 5,7% . Disse fund tyder på, at psoriasispatienter kan være i risiko for D-vitaminmangel. Nogle undersøgelser har vist sammenhænge mellem vitamin D-bindende proteingenpolymorfisme og risikoen for vitamin D-mangel eller vitamin-D-receptorgenpolymorfisme og graden af respons på topiske vitamin D-analoger . Den optimale dosis af tilskud til inducering af den immunmodulerende virkning af D-vitamin er stadig ukendt og varierer i mange undersøgelser. Vi valgte 60.000 IE hver 2 .uge, hvilket svarer til 4.285 IE om dagen; denne dosis er inden for 4.000-10.000 IE/dag, der tolereres godt og anbefales af Institute of Medicine and Endocrine Society anbefaling.
begrænsningerne i vores undersøgelse var den lille prøvestørrelse og inkludering af patienter med kun mild psoriasis.
7. Konklusioner
vores undersøgelse viste forbedring af mild psoriasis med oral vitamin D2-tilskud, en stigning i serum 25(OH)D-koncentrationer, en reduceret vitamin D-mangel og god tolerabilitet. Vores data tyder på, at vitamin D2 er en god supplerende behandling til standardterapien. Yderligere undersøgelser bør undersøge effekten af højere doser og længere varighed af vitamin D2 ved moderat svær og svær psoriasis for at afgøre, om D-vitamin ville være en passende supplerende behandling.
datatilgængelighed
alle data genereret eller analyseret under denne undersøgelse er inkluderet i denne offentliggjorte artikel. Datasættene genereret / analyseret under den aktuelle undersøgelse er tilgængelige fra den tilsvarende forfatter efter rimelig anmodning.
Disclosure
denne undersøgelse blev præsenteret på det 34.årlige møde, Royal College of Physicians of Thailand den 26. -28. April 2018.
interessekonflikter
alle forfattere erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter.
anerkendelser
denne undersøgelse blev finansieret af Thammasat University Research Fund under Tu Research Scholar, kontraktnummer 2/49/2560. Vi er meget taknemmelige for de patienter, der accepterede at deltage i denne undersøgelse. Bob Taylor takkes for at gennemgå manuskriptet.