diagnose og behandling af kronisk Hepatitis hos hunde; resume af ACVIM-konsensus i 2019

af Daniela Vrabelova Ackley, DVM, DACVIM
angell.org/internalmedicine
MSPCA-Angell Vest
781-902-8400

denne konsensus blev genereret fra offentliggjorte veterinære og udvalgte humane undersøgelser opsummeret af et panel af 7 specialister med omfattende erfaring og træning i hunde hepatologi.

Når leverbiopsi afslører betændelse, skal vi være forsigtige med at skelne mellem primær og sekundær hepatopati. I begge tilfælde er inflammatoriske infiltrater til stede, herunder lymfocytisk, plasmacytisk eller granulomatøs inflammation. Nøgleforskellen er, at i primære hepatopatier ses tegn på hepatocytcelledød sammen med variable grader af fibrose og regenerering. Sekundære eller “reaktive” hepatopatier opstår på grund af en primær sygdomsproces andetsteds i kroppen, ofte i mave-tarmkanalen (GIT), der forårsager betændelse i leveren uden nekrose og fibrose. Dette er en meget vigtig overvejelse, når man fortolker leverbiopsier, fordi den primære sygdom skal undersøges og behandles. Vi vil diskutere primær kronisk hepatitis hos hunde (CH).

etiologi

selvom der er tegn på infektiøse, metaboliske, toksiske og immunårsager til CH, er de fleste tilfælde idiopatiske (tabel 1.).

tabel 1. Etiologiske faktorer impliceret i CH og relativ styrke af beviser baseret på litteratur.

ETIOLOGY	SUBCATEGORY	EVIDENCE
Immune		Moderate-strong
Toxic	Copper	Strong
Metabolic	Protoporphyria	Moderate (rare)
	Alpha-1-anti-trypsin	Weak
Infectious	Leptospirosis	Moderate
	Leishmaniasis	Moderate-strong
	Rickettsial	Weak
	Mycobacteria	Moderate
	Histoplasmosis	Moderate
	Bartonella	Weak
	Protozoal (Neospora, Sarcocystis, Toxoplasma)	Moderate
	Viral	ubetydelig

infektiøse årsager

i modsætning til humanmedicin er der ingen stærke tegn på en viral etiologi hos hunde CH. Leptospirose forårsager akut hepatitis, men kan også inducere en kronisk pyogranulomatøs respons. Ehrlichia canis har været forbundet med CH og eksperimentelt infektion med Anaplasmosis spp. kan forårsage subakut hepatitis. Flere andre systemiske sygdomme kan have leverinddragelse, men læsioner er typisk akutte og nekrotiserende og en del af en multisystemisk lidelse.flere lægemidler og toksiner er blevet impliceret i leverskade, herunder carprofen, amiodaron, aflatoksin og cycasin. Oftest forårsager de akut hepatopati, men i nogle tilfælde er CH eller cirrose potentielle følger. Stærke beviser tyder på, at phenobarbital, primidon, phenytoin og lomustin kan resultere i CH. Hos mennesker anslås det, at urte-og kosttilskud er ansvarlige for op til 18% af lægemiddelinduceret leverskade! Suppleringstoksicitet er normalt svært at bevise i veterinærmedicin, men en komplet lægemiddelhistorie inklusive kosttilskud er afgørende.

den mest almindelige toksiske skade, der forårsager CH hos hunde, er kobberassocieret CH, derfor skal hver leverbiopsi evalueres for unormalt indhold af hepatisk kobber. Ændret hepatisk kobberudskillelse i galden, overdreven diætindtagelse eller begge mistænkes. Panelet mener, at de nuværende diætretningslinjer (ingen maksimumsgrænse for kobber i kosten) sammen med en ændring til mere biotilgængelige Cu-forblandinger i 1990 ‘ erne er knyttet til øget hepatisk cu-akkumulering hos hunde som bemærket i flere undersøgelser.

metaboliske tilstande

alfa-1 antitrypsin (AAT) mangel forårsaget af unormal leverbehandling af AAT resulterer i hepatocytretention af unormalt foldede proteiner, der forårsager CH i amerikanske og engelske Cocker Spaniels. Det er ukendt, om akkumulering af hepatisk AAT forårsager leversygdom eller blot afspejler leverskade.hos mennesker er diagnosen autoimmun hepatitis afhængig af flere kriterier, herunder serummarkører (IgG og antinukleære, anti-mitokondrie, anti-lever og nyre mikrosomale antistoffer), udelukkelse af andre årsager, typisk histologi og respons på immunsuppressiv behandling. Det menes at forekomme hos genetisk disponerede individer udsat for visse udløsere (patogener, lægemidler, vaccinationer, toksiner eller GI-mikrobiomændringer).

baseret på tilgængelige veterinærundersøgelser foreslås et immungrundlag for CH ved flere kriterier (lymfocytisk infiltrat, unormal ekspression af MHC klasse II, positive serumautoantistoffer, familiær historie og kvindelig disposition). Formodet klinisk diagnose af immunmedieret CH kræver eliminering af andre etiologier og et gunstigt respons på immunsuppressiv behandling.

signalering

der er stærke beviser for en øget forekomst af CH I Bedlington Terrier, Doberman pinschers, Labrador retrievere, Dalmatinere, amerikanske og engelske cocker spaniels, engelske springer spaniels, hvide terriere i Vesthøjlandet og standardpudler. Den samlede gennemsnitlige alder for indtræden af kliniske tegn er 7,2 år.

klinisk patologi

vedvarende (> 2 måneder) uforklarlige stigninger i ALT med eller uden andre laboratorieændringer er den bedste screeningstest, der i øjeblikket er tilgængelig til tidlig påvisning af CH.

Hvis både ALT og ALP øges, overstiger størrelsen af ALT-stigningen ofte størrelsen af ALP. Der er en lang subklinisk fase, når diagnosen skal forfølges med den bedste chance for intervention. Når åbenlyse tegn udvikler sig, repræsenterer de ofte komplikationer af sygdom i sent stadium med dårlig prognose (portalhypertension, ascites, HE, koagulationsforstyrrelser, infektion og gastroduodenal ulceration).

hyperbilirubinæmi er rapporteret hos 50% af hunde med CH og er en negativ prognostisk indikator. Hypoalbuminæmi er en sen markør for hepatisk syntetisk svigt. 40% af hunde med CH, normalt når cirrose udvikler sig. Hypoglykæmi er oftere forbundet med akut leversvigt. Serumgaldesyrer er den mest følsomme leverfunktionstest. De er dog ikke følsomme for tidlige stadier af CH og bør ikke bruges som grundlag for at beslutte at forfølge leverbiopsi.

billeddannelse

hepatisk ultralyd er den mest nyttige billeddannelsesmodalitet for hunde med CH, men dens følsomhed er lav (leveren kan have normalt udseende hos 14-57% af hunde med CH især i tidlige stadier), og ingen ændringer er diagnostiske for CH.

biopsi

den primære bekymring for enhver leverprøveudtagning er blødning. Offentliggjorte undersøgelser, herunder en heterogen gruppe af leversygdomme, indikerer en relativt lav forekomst af blødningskomplikationer på 1,2-3,3%. Test, der anvendes til at vurdere risikoen for blødning, omfatter PCV, trombocyttal, PT, aPTT, fibrinogen, BMBT og VVF hos prædisponerede racer. Højrisikohunde (PCV < 30%, blodplader < 50.000, enten PT eller aPTT > 1,5 gange øvre grænse, fibrinogen < 100 mg/dL, bmbt > 5 min, VVF < 50%) skal have laparoskopisk leverbiopsi, hvor vævsskade er mindre sammenlignet med kirurgi, og hæmostase kan kontrolleres mere tæt sammenlignet med ultralydsstyret nålebiopsi. Patienter skal indlægges natten over efter en leverbiopsi for at overvåge for blødning eller andre komplikationer. Der er ikke tilstrækkelig dokumentation til at anbefale rutinemæssig profylakse med frisk frosset plasma, andre blodprodukter eller vitamin K, og deres anvendelse bør overvejes fra sag til sag.

finnålsaspirater har ingen rolle i den endelige diagnose af CH, fordi de ofte savner inflammatoriske infiltrater, omfanget af fibrose eller unormal kobberakkumulering.

laparotomi er indiceret, hvis der er bekymring for obstruktion af ekstra-hepatisk galdekanal (EHBDO), alvorlig galdeblærepatologi eller en vaskulær anomali.

laparoskopi er den valgte metode til leverbiopsi hos hunde med mistanke om CH, da denne minimalt invasive metode muliggør grov evaluering af leveren, det ekstra-hepatiske galdesystem og sikker erhvervelse af store målrettede biopsier fra flere leverlapper (Pic. 1.). Der skal indhentes mindst 5 biopsier fra mindst 2 leverlapper til histopatologi (3), aerob/anaerob kultur (1) og kvantitativ kobberanalyse (1). Ultralydstyret leverbiopsi er mindst invasiv, men lille prøvestørrelse kompromitterer ofte diagnosen.

behandling

Hvis grundig diagnostisk undersøgelse ikke finder en etiologi, kan behandling med uspecifikke hepatoprotektive midler såsom ursodeoksycholsyre og S-adenosylmethionin indikeres. Gavnlige virkninger af Silymarin blev ikke påvist i humane studier, derfor anbefales det ikke. Der er begrænset E-vitamin i CH hos hunde.

enhver stigning i hepatisk kobber bør behandles med D-penicillamin (den valgte chelator) og en kobberbegrænset diæt, sandsynligvis i måneder til år.

undersøgelser understøtter eksistensen af en undergruppe af hunde med CH, der reagerer på immunsuppressive behandlinger. Imidlertid er der ikke tilstrækkelig dokumentation til rådighed til at anbefale en optimal immunsuppressiv protokol. Kortikosteroider er effektive som en førstelinjebehandling, men bærer mange bivirkninger problematisk hos hunde med avanceret leverskade (natrium-og vandretention, der fremkalder ascites, katabolisme, risiko for enterisk ulceration, der udfælder hepatisk encefalopati, hyperkoagulerbarhed). Nogle panelmedlemmer kombinerer kortikosteroider med cyclosporin for at muliggøre hurtigere tilspidsning af steroider til hver anden dag antiinflammatoriske doser. For de fleste eksperter var vedligeholdelse af det andet lægemiddel alene målet. Nogle eksperter bruger enkelt middel cyclosporin to gange dagligt som førstelinjebehandling for at undgå de negative virkninger af kortikosteroider. Min personlige erfaring med cyclosporin (atopica) til behandling af CH har været fremragende. Mycophenolat er også blevet brugt af panelmedlemmer som en første-eller andenlinjebehandling og i kombination med steroider. Længden af tid til remission og hvorvidt livslang vedligeholdelsesbehandling er nødvendig er udefineret.

prognose

hunde med CH går typisk ikke i spontan remission, og der er en stor mængde beviser for, at histologiske læsioner af CH-fremskridt, når de først er diagnosticeret, og mange hunde dør af årsager relateret til deres leversygdom. I flere undersøgelser var den gennemsnitlige overlevelsestid 561 til 268 dage. Hos hunde med cirrose er overlevelsen betydeligt kortere (23 Til 23 dage). Faktorer forbundet med dårlig prognose inkluderer hyperbilirubinæmi, langvarig PT og aPTT, hypoalbuminæmi, tilstedeværelsen af ascites og graden af fibrose på biopsi.

tag hjem point

mange hunde har stigning i ALT, hvornår skal jeg være bekymret?

• disponerede racer
• progressiv stigning under serielle evalueringer
• ALT større end 3 gange den øvre grænse for normal
• enhver stigning i bilirubin