Doksycyclin
Doksycyclin er i øjeblikket den mest almindeligt anvendte tetracyclin og betragtes som et essentielt lægemiddel af Verdenssundhedsorganisationen. Selvom nogle tetracycliner er blevet syntetiseret kemisk, er de generelt ikke tilgængelige i kommercielle mængder.
industriel fremgangsmåde til fremstilling af doksycyclin er baseret på kemiske modifikationer af fermenterings tetracycliner—iltetracyclin (30.2.2) eller methacyclin (30.2.5). Iltetracyclin (30, 2.2) er et vigtigt udgangsmateriale til doksycyklinproduktion.
en af de første fremgangsmåder er hydrogenering af iltetracyclin (30.2.2) over en 5% Rh/C-katalysator til fremstilling af den ønskede doksycyclin (30.2.8) (Skema 30.1.).
en anden fremgangsmåde kom med den observation, at interaktion mellem iltetracyclin og N-chlorsuccinimid i et opløsningsmiddel, såsom 1,2-dimethilethan, resulterer i dannelsen af 11-Kurt-chlortetracyclin-6,12-hemiketal (30.2.9), som ved dehydrering med flydende hydrogenfluorid producerede 6-methylen-11 Kurt-chlor tetracyclin (30.2.11). Det dehalogeneres let under milde betingelser ved anvendelse af natriumhydrosulfit til methacyclin (30.2.5) .
en anden måde til fremstilling af methacyclin består i at tilsætte pyridin-SO3-kompleks til iltetracyclin (30.2.2), som producerer 5-iltetracyclin 6,12-hemiketal-12-svovlsyreester (30.2.10), som ved oparbejdning med flydende HF producerede den ønskede methacyclin (30.2.5) . HF kunne erstattes af andre dehydrerende syrer. Den opnåede methacyclin reagerer med mercaptans, især med bensenthiol for at producere addukt (30.2.12), som ved reduktion på Raney-Ni katalysator gav ønsket doksycyclin (30.2.8) (se skema 30.1.).
Skema 30.1. Syntese af doksycyclin.
Direkte katalytisk hydrogenering af tilsvarende 6-methylenmellemprodukter (30.2.9) og (30.2.10) blev beskrevet, hvor det blev vist, at reduktion af 6-methylen-11a-chlorderivater af tetracycliner med Rh-katalysatorer gav høje udbytter og ikke angreb 7-halo-gruppen, mens Pd dehalogenerede 7-positionen (se skema 30.1.).
efterfølgende bestræbelser er blevet rettet mod udviklingen af synteser til fremstilling af 6-deoksytetracycliner i større udbytter og med større stereoselektivitet af dannelsen af de ønskede oprensningsepimerer. Anvendelsen af andre ædelmetal-eller ædelmetalsaltsammensætninger som heterogene hydrogeneringskatalysatorer til fremstilling af doksycyclin er også blevet beskrevet . Anvendelsen af rhodium chloride/triphenylphosphin og lignende komplekser som homogene, stereospecifikke hydrogeneringskatalysatorer til fremstilling af doksycyclin og andre L-6-dok-5-iltetracycliner er blevet diskuteret .tetracyclinerne, der er konstrueret af fire lineært smeltede seksledede ringe med en høj densitet af polære funktionelle grupper og stereokemisk kompleksitet, har været en stor udfordring for organiske kemikere, der har rettet meget forskningsvægt mod den samlede syntese af tetracycliner.
opgaven bliver ekstremt svært at gøre under hensyntagen til disse molekylers kemiske følsomhed, deres labilitet i sure og basiske medier.
den første samlede 22-trins syntese af racemisk 6-des-methyl-6-deoksytetracyclin med et samlet udbytte på 0.003% blev rapporteret i 1962 af den legendariske Skov og kolleger . Den første enantioselektive syntese af (-)-tetracyclin i 34 trin blev rapporteret af Tatsuda og kolleger med et samlet udbytte på 0,002%. Andre tilgange til syntesen af tetracyclin blev demonstreret af Shemyakin, Muksfeldt (22 trin, 0,06% udbytte) , Stork og Myers . Den tidlige kemi af tetracycliner er blevet gennemgået .
Myers-syntesen af doksycyclin (30.2.8) startet ved mikrobiel hydroksylering af hele celler (30.2.13) ved anvendelse af en mutant stamme af A. eutrophus B9, der producerede diolen (30.2.14) med større end 95% enantiomere overskud og 79% udbytte. 30.2.15), hvis esterificering med trimethylsildiametan, efterfulgt af bis-silylering og samtidig isomerisering i nærværelse af tert-butyldimethylsilyl-trifluormethansulfonat gav epoksiesteren (30.2.16).
organolithiumreagensen opnået fra 3-bentilok-5-dimethylaminomethylisol (30.2.17) og n-butyllithium blev omsat med opnået epoksiester (30.2.16) og dannede ketonen (30.2.18).
et af A-nøgletrinnene i denne syntese-er cyklisering opnået ved opvarmning af ketonen (30.2.18) med lithiumtriflat ved 60 liter C efterfulgt af selektiv fjernelse af allylisk silylether gruppe med trifluoreddikesyre, som producerede forbindelsen (30.2.19). Det antages,at disse transformationer involverer indledende SN-prime åbning af allylic af N, N-dimethyl aminogruppe, med tilsvarende yliddannelse efterfulgt af-sigmatropisk omlejring, en proces, der minder om Sommelet-Hauser omlejring.
det næste trin omfattede udskiftning af den sekundære allylhydroksylgruppe (30.2.19) med en thiophenylgruppe med netstereokemisk retention. Til dette formål blev triphenylphosphin og carbontetrabromid tilsat til en opløsning af allylisk alkohol i acetonitril. Det resulterende allyliske bromid blev omsat i nærvær af triethylamin til fremstilling af den ønskede allyliske thiolether (30.2.20). Med et chiralt sulfoksidant (- ) (30.2.21) gav det allylsulfoksid (30.2.22), som gennemgik en 2,3-sigmatropisk omlejring under anvendelse af standardreagens-trimethylphosphit i methanol. Denne reaktion producerede en ny allylisk alkohol (30.2.23).efter beskyttelse af gruppen i opnået alkohol (30.2.23) blev tert-butyldimethylsilylgruppen i syntetiseret (30.2.24) fjernet ved anvendelse af tetrabutylammoniumfluorid i eddikesyre til fremstilling af diol (30.2.25). Produktet blev iltet med 2-iodoksybenssyre til fremstilling (30.2.26). Den resterende gruppe blev igen beskyttet med tert-butyldimethylsilyl-trifluormethansulfonat,og den opnåede forbindelse (30.2.27) blev koblet med BOC-beskyttet lithiumphenyl2-ethyl-6-hydroksybensoat (30.2.28) i nærværelse af n,n, n’n’ – tetramethylethylendiamin.
det tetracykliske koblingsprodukt af Michael-Claisen-cyklisering (30.2.29) blev isoleret kromatografisk som en enkelt diastereomer. Efter deprotation af hydroksylgrupperne med Hf-acetonitrilopløsning, forbindelsen (30.2.30) gennemgik en efterfølgende endelig reduktiv afbeskyttelse ved anvendelse af hydrogen på palladiumkatalysator, som producerede den ønskede doksycyclin (30.2.8) (Skema 30.2.).
Skema 30.2. Myers syntese af doksycyclin.
disse syntetiske sekvenser tillader fremstilling af 5 til 20 mg mængder af forskellige tetracyclinanaloger.
selvom mange tetracyclinantibiotika var blevet syntetiseret kemisk, er de generelt ikke tilgængelige i kommercielle mængder.Doksycyclin er i øjeblikket den mest almindeligt anvendte tetracyclin og betragtes som et essentielt lægemiddel af Verdenssundhedsorganisationen og har været brugt i medicin i mere end 40 år. Det har en række anvendelser til almindelige luftvejsinfektioner og genitourinary tract infektioner, men også blandt atypiske infektioner, såsom malaria, rickettsial infektioner, leptospirose, brucellose og nogle af de bioterroristiske midler, herunder miltbrand cytostatisk og cytotoksisk aktivitet som vist mod cellelinjer af forskellig tumor Oprindelse. Det er et godt tolereret lægemiddel, der er bakteriostatisk, og som generelt gives i en dosis på 100 mg dagligt eller to gange dagligt. Det absorberes godt og har generelt god vævspenetration. Serumhalveringstiden er 18 Til 22 timer afhængigt af dosering. Større bivirkninger er gastrointestinale og dermatologiske, og det er generelt kontraindiceret under graviditet eller barndom .