Forskning
i Duchenne muskeldystrofi (DMD) mangler muskler et vigtigt strukturelt protein kaldet dystrophin, hvilket gør det mere modtageligt for skade. Til sidst kan kroppen ikke følge med reparation og regenerering, hvilket fører til muskeltab (spild) og svaghed. Forskere arbejder derfor hårdt på udviklingen af komplementære terapier, der kan erstatte dystrophin, beskytte musklerne mod skade og/eller fremme muskelreparation og genvækst. Læger håber, at disse potentielle terapier en dag kan bruges i kombination for maksimal fordel.
mange eksempler på disse potentielle terapier er allerede avanceret til kliniske forsøg, hvor de evalueres for fordele hos mennesker med DMD. Se vores kliniske Forsøgsfinder for en liste over kliniske forsøg, der i øjeblikket udføres for DMD.
MDA har også oprettet et dedikeret DMD klinisk forskningsnetværk, der sigter mod at fremme humane kliniske forsøg med denne sygdom.
indsættelse af nye dystrofingener
Genmålrettet terapi henviser til en behandling, der ændrer genetisk aktivitet ved hjælp af en række terapeutiske midler, såsom ekson-springende medikamenter eller genhæmmende molekyler. Generstatningsterapi leverer et sundt gen direkte til patientens væv og erstatter det mangelfulde gen. Begge terapeutiske metoder anvendes i vid udstrækning til behandling af patienter i flere sygdomsområder.
til genterapi i DMD er et primært mål at levere en erstatningskopi af dystrophin-genet. Forskere håber, at ved at indføre en funktionel dystrophin gen, genterapi kan tilbyde en mere permanent fordel end andre terapier, men forskere er hurtige til at advare om, at genterapi for DMD er usandsynligt, at helt standse eller vende sygdommen.
for at opnå genoverførsel i DMD sigter nogle forskere på at udnytte virussens virkning. En virus fungerer ved at indsætte sit eget genetiske materiale i en vært. Forskere har indsat en mindre version af dystrophin genet i virus, så virus vil levere dystrophin genet i muskelceller til fremstilling dystrophin protein. For at opnå dette uden at gøre patienten syg, bruger forskere vira, der ikke forårsager sygdom hos mennesker.
forskning i udviklingen af genterapi til DMD er robust, men der er stadig nogle udfordringer. De vigtigste vanskeligheder, som forskere arbejder på at overvinde, omfatter at håndtere den store størrelse af dystrophin-genet, levere en tilstrækkelig mængde af de nye gener til muskler (samtidig med at man undgår andre væv) og undgå et uønsket immunrespons på proteinerne fremstillet af de nye gener.
den store størrelse af dystrophin-genet udgør en udfordring, fordi genterapi er afhængig af konstruerede vira, og der er en grænse for størrelsen på den belastning, som disse vira kan bære. For at løse dette har MDA-støttede forskere skabt mindre, men stadig funktionelle versioner af dystrophin til brug i genterapi. Mini dystrophin (rAAV2.5-CMV-minidystrophin) er et miniaturiseret, fungerende dystrophin-gen, der er testet hos drenge med DMD. Ved afslutningen af klinisk test fastslog forskerne, at behandlingen var sikker, men desværre oplevede nogle af drengene et uønsket immunrespons på dystrophinproteinet. Dette immunrespons forhindrede det nyligt syntetiserede mini dystrophinprotein i at blive brugt korrekt af muskelceller og begrænsede derved effektiviteten af denne tilgang.
flere forskningsgrupper arbejder nu mod udviklingen af en endnu mindre version af dystrophin, kaldet microdystrophin. Microdystrophin indeholder den mindste mængde information fra dystrophin-genet, der er nødvendigt for at producere et funktionelt protein. I øjeblikket arbejder Serepta, Solid Biosciences og andre mod lægemidler, der er afhængige af denne mekanisme for at forbedre patienternes kliniske tilstande.
Solid Biosciences arbejder på en Fase1/2 forsøg til eksperimentel genoverførselsbehandling. For mere information, læs Solid Biosciences annoncerer foreløbige resultater af DMD-Genterapiforsøg og denne IGNITE DMD-meddelelse.Sarepta Therapeutics arbejder på en fase 1 åben undersøgelse for mikrodystrofingenoverførsel hos patienter med DMD. Læs Sarepta rapporterer Positive foreløbige Fund i DMD-Genterapiforsøg for at finde ud af mere.
for at adressere levering af gener specifikt til muskler (samtidig med at man undgår andre væv) har forskere introduceret en muskelspecifik promotor, der fungerer som en kontrolkontakt til det nye dystrophin-gen. Muskelspecifikke promotorer fremmer selektivt aktivering af genet i muskelen, men i andre væv forbliver genet sovende, så det ikke kan skabe uønskede bivirkninger.
kontrol af, hvordan celler læser genetiske instruktioner
Ekson Spring er en strategi, der i øjeblikket udvikles til DMD (selvom den kan have anvendelse på andre genetiske sygdomme ned ad linjen), hvor sektioner af genetisk kode (eksoner) “springes over”, hvilket tillader oprettelse af delvist funktionel dystrophin, muskelproteinet mangler i DMD. Spring over er ikke en kur mod DMD, men potentielt kan mindske den alvorlige muskelsvaghed og atrofi, der er kendetegnende for denne sygdom, hvilket gør det mere som Becker muscular dystrohy (BMD).Laboratorieudvikling af springning begyndte i 1990 ‘ erne og har modtaget betydelig finansiering fra MDA siden da.”antisense oligonukleotider (ASOs) til at koaksere muskelfibre for at ignorere visse dele af de genetiske instruktioner til oprettelse af dystrophin og derved genoprette den genetiske “læseramme.”Resultater fra små kliniske studier viste, at ugentlig subkutan (under huden) administration af et antisense-oligonukleotid (PRO051 eller drisapersen) var forbundet med ny dystrofinekspression. Men i Januar 2016 afviste US Food and Drug Administration (FDA) godkendelse af drisapersen på grund af manglende væsentlig dokumentation for effektivitet og manglende påvisning af en acceptabel risiko-fordel-profil.
for at forstå dette skal du tænke på den genetiske kode for et protein som en sætning. Celler skal læse den genetiske ” sætning “i enheder på tre” bogstaver ” hver.
for eksempel:
den Sept. 19, 2016, gav FDA accelereret godkendelse til eteplirsen (mærkenavn Eksondys 51) som det første sygdomsmodificerende lægemiddel til DMD. Eksondys 51 er specifikt rettet mod et afsnit af genetisk kode kaldet ekson 51 i dystrofingenet. Det anslås, at 13% af drenge med DMD kunne drage fordel af at springe over ekson 51, selvom den faktiske kliniske fordel ikke er bevist.
de mest almindelige bivirkninger, der blev rapporteret i Eksondys 51-studier, var balanceforstyrrelser, opkastning, kontaktdermatitis, kontusion, ekskoriation (kronisk hudplukning), ledsmerter, udslæt, smerter på kateterstedet og infektion i de øvre luftveje. Allergiske reaktioner er også forekommet, herunder bronkospasme, hypotension, udslæt og urticaria, feber, rødme, hoste og dyspnø.
For mere, Se Top 5 Ofte Stillede Spørgsmål: eteplirsen (Eksondys 51) til DMD-behandling.
yderligere ekson-springende stoffer, der kan påvirke andre former for DMD, bevæger sig gennem lægemiddeludviklingsrørledningen. På dette tidspunkt, forskere arbejder i øjeblikket på udvikling af ekson-springende stoffer for at målrette eksoner 44, 45, 50, 52, 53, og 55, samt strategier til at målrette mod flere eksoner.
en anden type terapi under udvikling kaldes stop codon read-through. I stop codon read-through målretter lægemidler mutationer kendt som for tidlige stopkodoner (også kaldet nonsensmutationer), som fortæller en celle at stoppe med at lave et protein — såsom dystrophin — før det er blevet fuldstændigt samlet. Lægemidlerne lokker celler til at ignorere eller “læse igennem” et for tidligt stopkodon i et gen. Mellem 5% og 10% procent af mennesker med DMD har for tidlige stopkodon/nonsensmutationer og kan derfor en dag drage fordel af gennemlæsningsterapier.et firma kaldet PTC Therapeutics sammen med MDA udviklede et eksperimentelt stopkodon-gennemlæsningsmiddel kaldet ataluren (PTC124) til behandling af DMD eller BMD på grund af et for tidligt stopkodon. Det anslås, at dette lægemiddel kan gavne de anslåede 10% til 15% af patienterne med DMD/BMD, der har nonsens (stop) mutationer. I oktober 2010 meddelte PTC, at en lavere dosis ataluren syntes at fungere bedre end en højere dosis. I et klinisk forsøg gik de på den lavere dosis i gennemsnit 29,7 meter (ca. 97 fod) mere på seks minutter end dem i højdosis-eller placebogrupperne (selvom alle gruppers gåafstand faldt i løbet af forsøget PTC rekrutterer patienter til en sikkerhedsundersøgelse efter godkendelse for at indsamle data om lægemidlets effektivitet og sikkerhed i rutinemæssig klinisk praksis. Derudover rekrutterer PTC også patienter til at evaluere dystrofinniveauer hos deltagere, der modtog ataluren i en periode på ni måneder eller mere.
kørsel af muskelvækst
et fremtrædende symptom på DMD er tab af muskler, så forskere sigter mod at udvikle terapier, der fremmer genvækst af muskler og igen øger muskelstyrken.
en strategi, der har modtaget betydelig MDA-støtte, indebærer at hæmme handlingerne af et naturligt forekommende protein kaldet myostatin, der begrænser muskelvækst. I sund muskel udfører myostatin en vigtig rolle: Det skubber tilbage mod vækstsignaler for at opretholde muskler i en rimelig størrelse. Men i DMD, hvor muskeltab bidrager til et fald i funktion, forværrer myostatin problemet. Således håber forskere, at blokering af myostatin kan give DMD-muskler mulighed for at vokse sig større og stærkere.
inhibitorer af myostatin har fået meget opmærksomhed fra neuromuskulær sygdom forskningsmiljø siden opdagelsen, år siden, at mennesker og dyr med en genetisk mangel på myostatin synes at have store muskler og god styrke uden tilsyneladende dårlige virkninger.
indledende bestræbelser på at udvikle terapier baseret på myostatininhæmning bar ikke ud. I 2008 kunne en terapi kaldet MYO-029 ikke opfylde sit endepunkt under et klinisk forsøg med mennesker med en række dystrofier, men ikke inklusive DMD. Derudover måtte et DMD-forsøg med ACE-031, som blev udviklet af Acceleron Pharma, i 2011 afbrydes på grund af sikkerhedsproblemer. Selvom disse myostatininhæmmere ikke var vellykkede, blev der lært meget af disse bestræbelser.i øjeblikket udvikler pfisator en myostatininhibitor kaldet PF-06252616 (domagrosumab), som er i kliniske forsøg for at teste dens effektivitet hos drenge med DMD. Bristol-Myers udvikler også et myostatinhæmmerlægemiddel, BMS – 986089 (talditercept alfa). Denne potentielle terapi er i øjeblikket i en fase 2/3-undersøgelse. Ud over disse to potentielle DMD-lægemidler udvikler Eli Lilly (LY2495655), Regeneron (REGN1033) og Novartis (BYM338) også lægemidler, der hæmmer myostatin, men disse testes i kliniske studier for deres virkninger i henholdsvis kræftspild (kakeksi), sarkopeni og inklusion-kropsmyopati (IBM).
en anden unik strategi til at blokere virkningen af myostatin bruger genterapi til at introducere follistatin, en naturligt forekommende hæmmer af myostatin. Mus med en DMD-lignende sygdom, der modtog gener for follistatinproteinet, viste en samlet stigning i kropsmasse og vægt af individuelle muskler. Desuden havde aber, der modtog follistatin-genoverførsel, stærkere, større muskler. En genterapi til levering af follistatin til personer med DMD kaldet rAAV1.CMV.huFollistatin344 udvikles af Milo Biotechnology. Denne potentielle terapi har hidtil gennemgået test i et tidligt klinisk forsøg.
forskere undersøger også muligheden for at inducere muskelvækst hos DMD-patienter gennem aktivering af androgenreceptorer ved hjælp af lægemidler kaldet selektive androgenreceptormodulatorer (SARMs). Androgenreceptorer binder til testosteron og andre steroider for at inducere muskelvækst, men anabolske steroider forårsager mange uønskede bivirkninger.SARMs kan tilbyde en måde at høste fordelene ved muskel androgen-medieret vækst, men med færre bivirkninger. Lægemidlet DT-200 er en oral SARM under udvikling af Akashi Therapeutics og har vist positive effekter i tidlige studier. Akashi sigter derefter mod at undersøge sikkerheden af denne forbindelse i et klinisk forsøg med raske frivillige. Deres langsigtede plan er at udvikle DT-200 til behandling af DMD.
et andet selskab kaldet GTK Inc. udvikler også SARMs til en række muskelsvindende tilstande, herunder muskeldystrofi og kræft. Virksomhedens DMD-program er i den prækliniske udviklingsfase.
accelererende muskelreparation
i DMD er muskler mere modtagelige for skade, fordi det mangler dystrophinproteinet. Muskelen vil løbende arbejde for at reparere sig selv, men vil til sidst falde bagud. Så forskere håber at fremskynde reparationen ved at transplantere stamceller i DMD-muskler.
stamceller er normalt til stede i en række væv, herunder muskler, hvor de spiller en afgørende rolle i reparation og vedligeholdelse. Stamceller kan betragtes som celler, der er i de meget tidlige udviklingsstadier, før de er blevet specialiserede (differentierede) til at udføre specifikke roller i væv. De kan være forløbere for en bestemt celletype (såsom muskel — eller nerveceller), eller de kan stadig bevare pluripotens-evnen til at udvikle sig til en hvilken som helst af en række forskellige celletyper. Hos voksne og børn bor stamceller i muskelvæv, hvor de forbliver sovende, indtil vævet er beskadiget af skade eller sygdom. Efter vævsskade aktiveres stamceller og tjener derefter til at genopfylde det beskadigede væv. Til behandling af DMD håber forskere, at stamceller en dag kan transplanteres (fra sunde donorer) for at øge muskelvæksten.
en type stamcelle, der har meget løfte om transplantation, kaldes en induceret pluripotent stamcelle (IPS-celle). Denne type celle stammer fra voksne celler i en proces, der blev banebrydende af Dr. Shinya Yamanakas laboratorium i Japan. I 2012 blev han tildelt Nobelprisen for dette arbejde.på baggrund af dette gennembrud har MDA-støttede forskere ledet af Dr. Radbod Darabi vist, at menneskelige hudafledte iPS-celler er i stand til at differentiere sig til muskler og med succes kan transplanteres til mus, der modellerer DMD. Musene er i stand til at acceptere de nye celler, og cellerne producerer dystrofinproteinet.
et team af MDA-støttede forskere ledet af Dr. Rita Perlingeiro har opfundet og fortsætter med at forfine en metode til effektivt at generere umodne skeletmuskelceller fra IPS-celler. Derudover har de vist, at cellerne, når de er transplanteret, integreres med eksisterende skeletmuskelceller. Dernæst arbejder teamet for at bestemme effektiviteten, hvormed genetisk korrigerede iPS-celler kan øge muskelregenerering i DMD-mus.
for at sikre, at stamceller vokser til at påtage sig den rette arkitektur af en muskel, er MDA-støttede forskere ledet af Dr. Deok-Ho Kim fokuseret på at udvikle materialer, der tjener som stilladser. Fordi muskler er et meget ordnet væv, med celler orienteret i specifikke retninger, kan disse stilladser tjene et kritisk formål i cellulær skala for at fremme optimal vækst af muskler i de mest vævslignende mønstre. I praksis bruges stilladserne til dyrkning af muskler fra stamceller i laboratoriet, som derefter kan transplanteres i levende organismer for at erstatte beskadiget muskel. Dette arbejde sigter i sidste ende mod at generere en funktionel muskelplaster, der er i stand til at give langvarig muskelstyrke og regenerativ kapacitet og forbedre symptomer hos mennesker med DMD.stamcelletransplantation er fortsat en meget lovende tilgang til behandling af det muskeltab, der opstår med DMD. Stamceller er fortsat et stort undersøgelsesområde for MDA-støttede forskere. På dette tidspunkt er der ingen terapeutiske stamceller kliniske forsøg, der udføres i USA i DMD. Imidlertid udføres fem forsøg (fase 1 og 2) af forskere uden for USA, i Mellemøsten og Asien. Det tilrådes at konsultere din læge alvorligt, inden du træffer nogen beslutning om at deltage i et forsøg uden for USA.
ud over stamcelletransplantation undersøger forskere potentialet til at bruge en mere traditionel lægemiddeltilgang til at aktivere en patients egne muskelstamceller. Disse muskelstamceller, kaldet satellitceller på grund af deres position ved siden af muskelceller, eksisterer naturligvis for at udføre muskelreparation. Indledende arbejde fra flere MDA-understøttede laboratorier har vist, at satellitceller aktiveres efter hæmning af histondeacetylaser (HDACs). I en musemodel af DMD inducerer HDAC-hæmning muskelvækst, reducerer inflammation og reducerer fibrose. På baggrund af dette prækliniske arbejde udvikler forskere hos et firma kaldet Italfarmaco en HDAC-hæmmer kaldet givinostat. Italfarmaco påbegyndte tilmelding til kliniske fase 2-forsøg med patienter med DMD.MDA har også ydet støtte til udvikling af et protein kendt som Vnt7a, hvilket har vist sig at drive en udvidelse af satellitstamcellepopulationen og lette muskelregenerering, hvilket resulterer i signifikant funktionel forbedring i prækliniske modeller for muskeldystrofi. Baseret på disse resultater udvikler et firma kaldet Fate Therapeutics en lægemiddellignende sammensat base på Vnt7a. dette program er i øjeblikket i præklinisk udvikling.
beskyttelse af muskler mod skader
DMD-muskler er mere modtagelige for skader, fordi den mangler dystrophin, et protein, der sidder ved muskelcellemembranen og er kritisk for at opretholde muskelens strukturelle integritet. Således har MDA-støttede forskere udtænkt en række potentielle terapier, som de håber vil gøre DMD-muskler mere modstandsdygtige over for skader.
en potentiel strategi er at kompensere for manglen på dystrophin med et lignende muskelprotein, såsom utrophin. Utrophin er et naturligt forekommende strukturelt protein, der ligner dystrophin og udfører en meget lignende funktion i musklen. En vigtig forskel er, at utrophin produceres under muskeludvikling eller muskelreparation i det tidlige stadium og derefter slukkes og erstattes af dystrophin (undtagen området omkring det punkt, hvor nerven møder muskelen, hvor utrophin fortsat er til stede i voksent væv). Forskere mener, at hvis utrophinproduktionen blev tændt igen, kan den muligvis kompensere for fraværet af dystrophin.
en tredje strategi for at befæste DMD-muskler er at introducere et andet naturligt forekommende strukturelt protein kaldet laminin 111. MDA har støttet grundlæggende forskning for denne tilgang, hvor introduktion af laminin 111 viste sig at forbedre træningskapaciteten, øge muskelstyrken og reducere muskelskader i en musemodel af DMD. Baseret på dette arbejde, et firma kaldet Prothelia Inc. har udviklet en udviklet version af laminin 111 kaldet PRT-01. Denne potentielle terapi er i øjeblikket i præklinisk udvikling for DMD såvel som andre dystrofier.
en fjerde strategi for at øge muskelstyrken er behandlingen med kreatininmonohydrat. Denne behandling har været forbundet med forbedret grebstyrke af den dominerende hånd og opretholde muskelmasse.. Imidlertid har kreatinbehandling ikke været forbundet med signifikant forbedring af funktionelle foranstaltninger eller aktiviteter i dagligdagen. Demonstration af klinisk vigtig forbedring i større forsøg er nødvendig, før man anbefaler denne behandling til patienter med DMD.forskere undersøger også, om muskelintegriteten kunne styrkes ved introduktion af et kaldet beta-1,4-n – acetylgalactosamin galactosyltransferase (GALGT2) ved hjælp af genmålrettet terapi. GALGT2 er involveret i tilsætning af sukkermolekyler til et protein kaldet alfa-dystroglycan, som er en del af en klynge af proteiner placeret ved muskelfibermembranen. Denne klynge er unormal i DMD muskel. Tidligere arbejde af MDA-støttede forskere har vist, at hæve GALGT2 niveauer i mus kan bidrage til at kompensere for tabet af dystrophin og beskytte muskler mod skader. Siden disse fund blev rapporteret, GALGT2 genterapi er effektivt leveret til lægmuskler hos makakaber. Nu har forskere på landsdækkende Børnehospital indledt et tidligt åbent klinisk forsøg med dosisoptrapning for GALGT2-genmålrettet terapi (rAAVrh74.MCK.GALGT2) til DMD-patienter.
ud over at identificere proteiner som utrophin, biglycan, laminin 111 og GALGT2, der kan styrke mod tab af dystrophin, undersøger forskere andre metoder til beskyttelse af muskler mod skade. For eksempel har MDA-støttede forskere identificeret en forbindelse kaldet Carmaseal-MD (polaksamer 188 NF), der fungerer som et membranforseglingsmiddel i en musemodel af DMD. Hos mus virker denne forbindelse ved at fylde tårerne i membranen, der skyldes skade. Virksomheden, der udvikler Carmaseal-MD, er i fase 2 kliniske forsøg, der rekrutterer patienter, evaluerer sikkerhed, tolerabilitet og effektivitet.
de gentagne skader, der opstår i DMD-muskler, har vist sig at til sidst inducere død (nekrose) af muskelcellerne. Forskere mener, at terapier, der blokerer de signaler, der bidrager til celledød, en dag kan bruges til at bremse muskeldegeneration og igen tab af funktion.forskere har rapporteret, at hæmatopoietisk prostaglandin D2-syntase (HPGDS) kan bidrage til nekrose af muskelceller i DMD. For at forhindre muskelcelledød udvikles en hæmmer af denne HPGDS, TAS-205, af Taiho Pharmaceuticals. Denne forbindelse blev vist at reducere nekrose og forbedre kørslen i en musemodel af DMD. TAS – 205 er nu afsluttet fase 2 klinisk test i Japan.
forskere har også identificeret regulering af calcium i muskler som en potentiel strategi for terapeutisk intervention. Denne tilgang er baseret på det faktum, at akkumulering af calcium inde i en celle, som menes at ske i DMD, forårsager nedbrydning af muskelproteiner og udløser celledød. Der er tegn på, at calcium faktisk spiller en vigtig rolle i sygdomsprogression i DMD muskel, så flere grupper undersøger måder at rampe ned ophobning af calcium i DMD muskelceller.
bekæmpelse af betændelse i muskler
under sund muskelreparation aktiveres inflammatoriske reaktioner og er kendt for at hjælpe med oprydning og gendannelse af beskadiget muskel. I DMD aktiveres disse inflammatoriske reaktioner imidlertid kronisk og bliver derfor skadelige for reparationsprocessen. MDA-støttede forskere arbejder derfor på at forstå og forstyrre betændelse i og omkring muskelfibre, der kan bidrage til DMD-sygdomsforløbet.corticosteroider (såsom prednison og deflasacort) bruges ofte i DMD for at hjælpe med at bevare muskelstyrke og funktion, for at forhindre skoliose og for at forlænge den tid, som mennesker med DMD kan gå. Det menes, at kortikosteroider fungerer, i det mindste delvist, ved at reducere betændelse. Kortikosteroider forårsager imidlertid også uønskede bivirkninger såsom øget appetit, vægtøgning, tab af knoglemasse og grå stær.
FDA den Feb. 9, 2017, godkendt til behandling af DMD til patienter 5 år og ældre. For mere, se FDA godkender Emflasa til behandling af Duchenne muskeldystrofi. For nylig godkendte FDA PTC Therapeutics’ Emflasa til behandling af DMD hos patienter mellem 2 og 5 år.
MDA har investeret meget i forskere, der arbejder på at udvikle nye antiinflammatoriske terapier, der har færre eller mindre alvorlige bivirkninger end de kortikosteroider, der i øjeblikket er i brug. Mange af disse potentielle terapier evalueres i kliniske forsøg. Disse omfatter Vamorolon og CAT-1004.
blokering af muskelfibrose
da muskler degenererer hos en person med DMD, erstattes muskelfibrene med fedt og bindevæv i en proces kaldet fibrose. Fibrose ligner ardannelse, og tilstedeværelsen af fibrotisk væv i muskler hindrer korrekt funktion og reparation. Faktisk har forskere observeret, at omfanget af fibrose i DMD muskel spor med nedsat funktion. Således undersøger MDA-støttede forskere, om muskelfunktionen kan beskyttes af medicin, betegnet antifibrotika, der reducerer denne fibrose. Derudover håber forskere, at reduktion af fibrose også kan bidrage til at øge effektiviteten af andre potentielle terapier. MDA har investeret næsten 4 millioner dollars i at undersøge potentialet ved sådanne terapier.
målretning af bindevævsvækstfaktor (CTGF) er en almindelig mediator af fibrotisk sygdom. MDA har støttet grundlæggende arbejde, der viser en fordel ved at hæmme CTGF i en musemodel af DMD. Dette arbejde viste, at ctgf reducerer beskadigede muskelcellers evne til at reparere sig selv og fremmer muskelfibrose, og at hæmning af CTGF reducerer muskelfibrose og forbedrer muskelfunktionen. Baseret på dette prækliniske arbejde udvikler et firma kaldet FibroGen nu en ctgf-hæmmer, kaldet FG-3019. FibroGen har for nylig modtaget godkendelse fra FDA til at begynde fase 2 klinisk test af FG-3019 i DMD og modtaget forældreløs lægemiddelstatus fra FDA. Derudover er FG-3019 også blevet testet i fase 2 kliniske studier for idiopatisk lungefibrose, hvor det blev vist at vende fibrose hos et betydeligt antal patienter. I øjeblikket planlægger FibroGen et fase 3-forsøg for idiopatisk lungefibrose hos voksne og ældre.
maksimering af blodgennemstrømningen til muskler
mennesker med DMD oplever utilstrækkelig blodgennemstrømning til deres muskler under træning, hvilket kan bidrage til træthed og nedsat ydeevne. Forskere håber således, at medikamenter, der gendanner korrekt blodgennemstrømning til muskler, kan gavne muskelstyrke og funktion.
eksperimenter har vist, at når dystrophin mangler i muskelfibermembranen, forårsager det også et andet protein kendt som neuronal salpetersyresyntase (nno ‘ er). Dette resulterer i en manglende evne til, at blodkarene, der leverer muskler, udvides tilstrækkeligt under træning, hvilket fører til træthed. Når nNOS-mangelfulde mus blev behandlet med en phosphodiesterasehæmmer, som udvider blodkarrene, blev deres overdrevne træthedsrespons på motion elimineret. Phosphodiesterasehæmmere er en klasse af lægemidler, der inkluderer sildenafil (Viagra) og tadalafil (Cialis), begge bruges til behandling af erektil dysfunktion og pulmonal arteriel hypertension.
på baggrund af disse og andre fund er forskere begyndt at undersøge muligheden for, at phosphodiesterasehæmmere kan forbedre muskelfunktionen hos mennesker med DMD eller BMD. I 2010 begyndte et MDA-understøttet forsøg, der testede virkningen af tadalafil på blodgennemstrømningen til muskler hos mænd med BMD. Denne undersøgelse viste, at tadalafil kunne genoprette normal blodstrømregulering efter en enkelt dosis. Yderligere undersøgelse pågår for at afgøre, om denne effekt vil føre til forbedret muskelfunktion i BMD.
en senere undersøgelse udført i DMD viste, at behandling med enten sildenafil eller tadalafil gendanner blodgennemstrømningen til musklerne under træning eller hvile hos DMD-patienter. Yderligere kliniske undersøgelser er planlagt for at afgøre, om denne øgede blodgennemstrømning vil oversætte til øget muskelfunktion i DMD.
bemærk, at nogle undersøgelser har fokuseret på virkningerne af phosphodiesterasehæmmere på hjertefunktionen i DMD og BMD. Desværre viste et forsøg med sildenafil, at det ikke var sandsynligt at hjælpe hjertefunktionen i disse patientgrupper. En anden undersøgelse med sildenafil, som havde tilmeldt et lille antal deltagere, blev faktisk afsluttet på grund af bekymring over potentialet for negativ indvirkning på hjertefunktionen hos voksne med DMD og BMD. På grund af den lille undersøgelsesstørrelse forbliver der spørgsmål om, hvorvidt sildenafil faktisk er usikkert for BMD-hjertet.
forskere undersøger også effekten af at ændre blodgennemstrømningen i DMD og BMD muskel med salpetersyre. Nitrat er et produkt af en nitrat kaldet nitratsyntase. nno ‘ er (som er fraværende i DMD og BMD muskel) og virker på samme måde som de ovenfor beskrevne phosphodiesterasehæmmere.endelig studerer forskere fra Cedars-Sinai Medical Center i øjeblikket virkningerne af natriumnitrat, en nitratdonor, hos mennesker med BMD i to separate kliniske forsøg. Det første forsøg er en fase 2-3-undersøgelse for at afgøre, om natriumnitrat forbedrer blodgennemstrømningen til muskler, som phosphodiesterasehæmmere har vist sig at gøre. Den anden er en fase 1 klinisk undersøgelse for at afgøre, om der er en funktionel fordel for muskler, der skyldes behandling med natriumnitrat.
beskyttelse af det dystrophin-mangelfulde hjerte
DMD hjertemuskel, ligesom skeletmuskulatur, er mere modtagelig for skader, fordi den mangler dystrophin, en vigtig strukturel komponent i cellemembranen. Som et resultat kan nogle patienter udvikle kardiomyopati eller hjerteskader, der svækker hjertets evne til at trække sig sammen og pumpe blod.
for at adressere DMD-associeret kardiomyopati forfølger forskere aggressivt flere strategier for at opretholde eller forbedre hjertefunktionen. De tester allerede eksisterende medicin for deres mulige fordele i det DMD-berørte hjerte og udfører forskning for at finde nye tilgange til specifikt at behandle det dystrofin-mangelfulde hjerte.
fordi flere kardiomyopati-lægemidler er blevet udviklet gennem årene til behandling af hjertesvigt hos ældre patienter, har læger allerede nogle værktøjer til deres rådighed til behandling af DMD-hjertet. Disse terapier fokuserer på måder at reducere byrden på pumpehjerte. Til dette formål kan læger ordinere ACE-hæmmere (ACE-hæmmere) og angiotensinreceptorblokkere (ARB ‘ er), der får blodkar til at åbne bredt og derved reducere modstanden mod hjertets pumpehandling. Læger kan også ordinere diuretika for at fjerne ekstra vand fra blodet, så der er mindre volumen for hjertet at pumpe. Endelig kan læger ordinere betablokkere for at bremse hjertefrekvensen, hvilket giver DMD-hjertet tilstrækkelig tid til at tømme og genopfylde med hvert slag, så det kan pumpe blod mere effektivt.
forskere fortsætter med at studere eksisterende lægemidler for at bestemme det bedste regime for at bevare hjertefunktionen i DMD. I øjeblikket er flere kliniske undersøgelser rettet mod at bestemme den bedste kombination og dosis for at forhindre nedgang i hjertefunktionen. Disse omfatter undersøgelser af den relative effekt af aldosteronreceptorantagonister kaldet spironolacton og eplerinon, som er diuretika. Dette er en fase 3 klinisk undersøgelse ledet af Dr. Subha Raman ved Ohio State University. Tidligere arbejde fra denne gruppe viste, at behandling med eplerinon (sammen med ACE-hæmmere eller ARB ‘ er) bremsede nedgangen i hjertefunktionen hos drenge med DMD i løbet af et år. Yderligere undersøgelser, der undersøger det optimale lægemiddelregime til at bremse hjertefald i DMD, inkluderer en fase 4-undersøgelse i Italien, der sammenligner virkningerne af carvedilol (en betablokker) med Ramipril (en ACE-hæmmer) og en fase 3-undersøgelse i Frankrig, der undersøger virkningerne af nebivolol (en betablokker).
en lovende og helt ny terapi i udvikling specifikt til DMD kaldes CAP-1002 og udvikles af Capricor Therapeutics. CAP-1002 er en terapi baseret på hjertestamceller afledt af donorhjertevæv. Forskere sigter mod at transplantere disse terapeutiske stamceller til mennesker med DMD med håb om, at cellerne vil fremme regenerering af muskelvæv. I øjeblikket gennemfører Capricor et klinisk forsøg for at evaluere CAP-1002 ‘ s potentielle evne til at gavne skeletmuskelfunktion hos drenge og unge mænd med DMD. I juli 2019 frigav Capricor Therapeutics midlertidige effektivitets-og bivirkningsdata fra fase 2 kliniske forsøg (HOPE-2). Capricor Therapeutics rapporterede forbedrede klinisk relevante resultater inklusive øvre lemmer, hånd og membranstyrke. I December 2018 satte Capricor frivilligt hold på dosering, efter at to patienter i HOPE-forsøgene havde en alvorlig bivirkning i form af en øjeblikkelig immunreaktion. Som et resultat, Capricor indledt forbehandling regime, herunder anti-histaminer og steroider, at mindske risikoen for alvorlige bivirkninger. Derfor blev der i HOPE-2 kun observeret en alvorlig bivirkning og krævede observation natten over.
en anden ny terapi, kaldet PB1046, er under udvikling af PhaseBio Pharmaceuticals. PB1046 er en konstrueret version af vasoaktivt tarmpeptid (VIP), et neuropeptid, der har vist sig at være ionotropisk (øger sammentrækningen af hjertet) og lusitropisk (fremskynder afslapning af hjertet). VIP har også vist sig at forhindre fibrose og betændelse i hjerte-og skeletmuskulatur. PhaseBio har rapporteret, at deres konstruerede version af VIP, PB1046, bremsede hjertefunktionel forringelse i to musemodeller af DMD og viste positive sikkerhedsdata i et klinisk forsøg med frivillige, der havde essentiel hypertension. PB1046 har en forældreløs lægemiddelstatus for kardiomyopatier; pulmonal arteriel hypertension. I øjeblikket er PB1046 i fase 2 kliniske forsøg med kardiomyopatier, hjertesvigt og pulmonal arteriel hypertension.