fastende triglycerider, Lipoprotein med høj densitet og risiko for hjerteinfarkt

i løbet af de sidste fire årtier siden serumkolesterolniveauer først blev knyttet til aterosklerotisk sygdom, et antal yderligere markører er blevet identificeret i et forsøg på bedre at karakterisere lipidprofilens atherogene potentiale. Forholdet mellem kolesterolesterrige lipoproteiner (LDL og HDL) med aterosklerose er klart etableret. Nylige data antyder, at TG-rige lipoproteiner (chylomicroner, chylomicronrester og VLDL) også kan spille en rolle i atherogenese.12345

På trods af omfattende forskning i de sidste par årtier er det fortsat uklart, om plasma TG, som markør for de TG-rige lipoproteiner, har uafhængig værdi til at forudsige risiko for hjerte-kar-sygdom. En nylig National Institutes of Health consensus conference konkluderede, at dataene til støtte for en vurdering af et årsagsforhold mellem forhøjet TG og hjerte-kar-sygdom er “blandet.”6 de fleste case-control og prospektive kohortestudier, der har undersøgt forholdet mellem fastende TG om risiko for hjerte-kar-sygdom, har rapporteret stærke råforeninger.78 der ser ud til at være komplekse metaboliske forhold mellem kolesterolester–og triglyceridrige lipoproteiner19 og kontrol for andre lipidparametre kan i væsentlig grad dæmpe TG-foreningen.789 især har kontrol for HDL-kolesterol, som er omvendt korreleret med TG, en tendens til i væsentlig grad at dæmpe associeringen af TG med CHD.10

som tidligere skitseret af Austin et al8 og Crik et al,11 vurderingen af ethvert forhold mellem TG og risiko for hjerte-kar-sygdom kompliceres af flere metodologiske problemer. For det første er der betydelig inden for individuel variabilitet i målte TG-niveauer.12 for det andet er fordelingen af TG-niveauer i befolkningen ikke normal.13 for det tredje er TG stærkt korreleret med andre lipidparametre.1415 for det fjerde er der komplekse metaboliske forhold mellem de TG – og kolesterolesterrige lipoproteiner, der kan interagere for at øge risikoen for hjerte–kar-sygdomme.1916 i et forsøg på bedre at forstå de komplekse interaktioner mellem TG – og kolesterolesterrige lipoproteiner undersøgte vi indbyrdes forhold mellem det faste TG–niveau, andre lipidparametre og nonlipid risikofaktorer med risiko for MI i en undersøgelse af 340 tilfælde og et lige antal kontrolpersoner matchet efter alder, køn og bopæl.

metoder

metoderne i Boston Area Health Study er tidligere beskrevet.1718 kort gennemgik vi alle indlæggelser mellem 1. januar 1982 og 31.December 1983 til koronarpleje og andre intensivafdelinger på seks forstæder Boston hospitaler (Emerson, Framingham Union, Leonard Morse, Mount Auburn, og De, der var berettigede til optagelse, var hvide mænd eller kvinder <76 år, der boede i Boston-området og ikke havde nogen historie med tidligere MI eller angina pectoris, hvor symptomer på MI var begyndt inden for 24 timer efter optagelse. Patienter med diagnosen bekræftet MI, baseret på klinisk historie, som havde en stigning i kreatinkinase og blev udskrevet i LIVE, blev indskrevet i undersøgelsen, hvis de var villige og i stand til at deltage, og hvis informeret samtykke kunne opnås fra patienten og den indrømmede læge. Forskningsprotokollen blev godkendt af institutionelle menneskelige fagudvalg på alle deltagende hospitaler.

for hvert tilfælde blev et kontrolperson valgt tilfældigt fra listen over beboere i den by, hvor patienten boede. Specifikt var patientens navn placeret på den relevante opholdsliste over den by, hvor sagen patienten boede, og den næste beboer, der var opført af samme køn og alder (inden for 5 år) med et angivet telefonnummer, blev valgt som kontrol. Potentielt kvalificerede emner blev sendt invitationsbreve og derefter kontaktet telefonisk. Af de kvalificerede forsøgspersoner, der blev kontaktet, blev 84% af tilfældene og 60% af kontrolpersonerne tilmeldt, hvilket gav i alt 340 case-control-par.

alle sager og kontrolpersoner blev afhørt i deres hjem. Case patienter blev afhørt i 8 uger efter deres MI. Der blev indsamlet oplysninger om en lang række potentielle koronare risikofaktorer relateret til tidsperioden før MI for case-patienterne og før samtalen for kontrolpersonerne. Disse oplysninger omfattede alder, køn, hypertension (defineret som rapporteret behandling for hypertension), diabetes mellitus, cigaretrygning, kropsmasseindeks, familiehistorie med for tidlig (<60 år) MI, diætindtagelse, psykologiske indikatorer, socioøkonomisk status, niveau af fysisk aktivitet og alkoholforbrug. Oplysninger om kost og alkoholforbrug blev indsamlet ved hjælp af et semikvantitativt spørgeskema om fødevarefrekvens.1920 psykologiske indikatorer blev målt ved hjælp af 18 spørgsmål fra Framingham Heart Study (10 vurdering af type A-adfærd, 7 vurdering af vrede og 1 vedrørende antallet af kampagner opnået i løbet af de sidste 10 år).21 Oplysninger om socioøkonomisk status omfattede sædvanlige erhverv og højeste uddannelsesniveau opnået.

fastende venøse blodprøver blev opnået og analyseret for lipider. Venøst blod blev trukket ind i 0.1% EDTA, og plasma blev opnået ved centrifugering ved 3000 omdr. / min. i 30 minutter ved 4 liter C. frisk plasma blev brugt til at bestemme TG-niveau, total kolesterol, LDL-kolesterol, VLDL-kolesterol og HDL-kolesterol ved hjælp af Lipidforskningsklinikker metoder.2223 kolesterolbestemmelser blev standardiseret af Lipidstandardiseringsprogrammet fra Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA. Lipidbestemmelser blev foretaget på i alt 605 forsøgspersoner (306 tilfælde og 299 kontrolpersoner), der leverede en tilstrækkelig venøs blodprøve. HDL-subfraktioner blev bestemt på frisk ufrostet plasma ved hjælp af glucosesulfatmetoden på en underprøve på 558 forsøgspersoner (283 tilfælde og 275 kontrolpersoner).24

matchede par og rå uovertruffen relative risici blev beregnet.25 fordi disse var næsten identiske, vurderede vi, at matchningen sikkert kunne ses bort fra og derefter udførte uovertrufne analyser. Flere logistiske regressionsanalyser blev brugt til at estimere relative risici, mens de samtidig kontrollerede for en række koronar risikofaktorer.26 test for trend blev udført ved hjælp af logistisk regression. Logistiske regressionsmodeller blev sammenlignet ved hjælp af sandsynlighedsforholdstesten. På grund af den skæve karakter af den rå TG-fordeling normaliserede vi variablen ved at tage den naturlige log af TG (logTG). Parallelle modeller blev kørt ved hjælp af både rå TG og logTG, da TG blev føjet til multivariate modeller som en kontinuerlig variabel. For at undersøge sammenhængen mellem fastende TG og andre lipoproteinniveauer blev total kolesterol, LDL, VLDL, HDL, HDL2 og HDL3 kolesterol tilsat til risikofaktormodellen med TG en ad gangen. Derudover brugte vi trinvis logistisk regression til at bestemme, hvilke lipidparametre, herunder forhold mellem total kolesterol, LDL og TG til HDL, havde den største forudsigelige værdi. Relative risici blev beregnet for dem i det andet, tredje og fjerde kvartil på TG-niveau og forholdet mellem triglycerid og HDL sammenlignet med dem i det første. På grund af tidligere rapporter om en stærkere sammenhæng mellem TG og CHD2728 blandt kvinder sammenlignet med mænd blev der udført separate analyser stratificeret efter køn.

resultater

baseline karakteristika for tilfælde og kontrolpersoner er vist i tabel 1. Som forventet var større koronar risikofaktorer mere udbredt blandt tilfælde end kontrolpersoner. Koronar risikofaktorer ved hver kvartil af TG-niveau blandt kontrolpersoner er vist i tabel 2. De i de højere TG-kategorier var mere tilbøjelige til at være mænd, har hypertension, har diabetes mellitus og har højere kropsmasseindeks. Derudover havde de en tendens til at være mere aktive og forbruge mere alkohol.

alders – og kønsjusterede niveauer af andre plasmalipidparametre efter kvartil af TG-niveau blandt kontrolpersoner er vist i tabel 3. Der var stærke positive associationer af TG med total kolesterol og VLDL kolesterol niveau samt stærke inverse associationer af TG med HDL niveau og begge dets subfraktioner, selvom foreningen syntes at være stærkere for HDL2 sammenlignet med den for HDL3. Der var også en svag forbindelse med LDL-kolesterolniveau. Gennemsnitlig LDL-partikeldiameter var omvendt relateret til TG-niveauer.

den relative risiko for MI blandt dem i den højere sammenlignet med dem i den laveste kvartil af TG er vist i tabel 4. Alders-og kønsjusterede relative risici i den anden, tredje og fjerde kvartil var henholdsvis 3,2, 4,5 og 6,8 (P for trend <.001). Justering for tilgængelige koronar risikofaktorer ændrede ikke resultaterne væsentligt. Som forventet dæmpede justeringen for HDL de relative risici, skønt de forblev signifikant forhøjede i hver af de højere kategorier (P for trend=.016). Dæmpningen var mere udtalt i den højeste kvartil. Yderligere justering for LDL ændrede ikke resultaterne væsentligt.

baseret på tidligere rapporter om,at sammenhængen mellem triglyceridrige apoprotein C-III-holdige lipoproteinpartikler (stort set VLDL) og kolesterolesterrige apoprotein C–III–holdige partikler (stort set HDL) forudsiger angiografisk progression af aterosklerose, 229 vi definerede et forhold, der sandsynligvis fanger lignende information: TG-niveau (som groft tilnærmer VLDL) divideret med HDL (TG/HDL). TG-niveauer blev log transformeret for at normalisere distributionen. Data om risikoen for MI ved kvartil af TG / HDL er vist i tabel 5. Sammenlignet med dem i den laveste havde de i den højeste kvartil en 16,0 gange øget risiko for MI (95% CI=7,7 til 33,1; P for tendens på tværs af kvartiler <.001) efter multivariat justering. Trinvis logistisk regression blev også brugt til at vurdere den forudsigelige værdi af TG/HDL-forholdet sammenlignet med LDL/HDL (tidligere den stærkeste lipidprædiktor for risiko for MI i dette datasæt) og total kolesterol/HDL. Selvom alle tre forblev meget signifikante uafhængige forudsigere, indtastede triglycerid / HDL først (data ikke vist).

LDL-underklasse blev tidligere bestemt i en delmængde af 197 af de 680 tilfælde og kontrolpersoner (101 tilfælde og 96 kontrolpersoner) i den aktuelle undersøgelse.30 sammenlignet med dem med mønster a-forsøgspersoner (overvægt af stor flydende LDL) havde mønster B-forsøgspersoner (overvægt af lille tæt LDL) signifikant højere TG (232,0 versus 124,7 mg/dL; P<.0001) og lavere HDL (32,3 versus 43,4 mg/dL; P<.001) niveauer. Der var en 3,3 gange (95% CI=1,6 til 6,8) øget risiko for MI blandt dem med mønster B; dette forhold blev imidlertid væsentligt svækket efter kontrol for TG (RR=1,9; 95% CI=0,8 til 4,5) og HDL (RR=2,1; 95% CI=1,0 til 4,8).

der var tilsyneladende kvantitative, men ikke kvalitative forskelle i forholdet mellem TG og HDL efter køn. Foreningen af TG med risiko for MI syntes at være stærkere for kvinder end mænd, selvom foreningen af HDL syntes at være stærkere for mænd end kvinder. For mænd var der en 2,6 gange (95% CI=1,7 til 3.9)-øget risiko for MI for hver enhedsændring i logTG efter multivariat justering sammenlignet med 4,5 gange (95% CI=1,7 til 12,1) for kvinder. Der var dog ingen tilsyneladende kønsforskelle i sammenhængen mellem TG/HDL og risiko for MI (data ikke vist). Der var ingen kvalitative forskelle i den forudsigelige værdi af TG eller TG/HDL blandt dem med højt sammenlignet med lavt LDL-kolesterol.

Diskussion

vores data er i overensstemmelse med tidligere rapporter om, at forhøjede fastende TG-niveauer er stærkt forbundet med risiko for MI.10 selvom forhøjet TG var forbundet med hypertension, diabetes mellitus, fysisk aktivitet, øget alkoholindtagelse og hankøn, ændrede justering for disse og andre nonlipid risikofaktorer ikke væsentligt de rå estimater.

selvom fastende TG generelt repræsenterer en stærk forudsigelse for CHD efter kontrol for nonlipidfaktorer, justering for andre lipidparametre dæmper forbindelsen væsentligt. Kontrol for total kolesterol dæmper forholdet til uvæsentlighed i nogle, men ikke alle tidligere undersøgelser; justering for total kolesterol er dog muligvis ikke passende.911 en del af det totale kolesterol vil blive båret af TG-rige VLDL-partikler. Derfor kan justering for total kolesterol repræsentere overjustering. Tilsvarende ville justering for de TG-rige VLDL-niveauer ikke være passende. Justering for HDL dæmper væsentligt sammenhængen mellem TG og risiko for CHD,7891011 i overensstemmelse med vores resultater. Selvom der er betydelig dæmpning efter kontrol for HDL-kolesterol, antyder vores data, at fastende TG forbliver en uafhængig forudsigelse for MI, selv efter kontrol for HDL.

dæmpningen af TG-effekten efter kontrol for HDL-kolesterol kan skyldes ægte forvirring eller mere sandsynligt er resultatet af metaboliske interaktioner. Nylige data tyder på, at der er komplekse metaboliske sammenhænge mellem de TG – og kolesterolesterrige lipoproteiner.1231 forholdet mellem TG-niveauer og andre lipidparametre er sandsynligvis metabolisk. TG-niveauer er forhøjet i indstillingen af nedsat lipoproteinlipaseaktivitet. Dette fører til højere chylomicron rest-og VLDL-niveauer (som begge kan være atherogene) og lavere HDL-niveauer (som klart fremmer atherogenese). Forholdet mellem TG / HDL kan således være en værdifuld markør for unormal TG-metabolisme. Derudover kan lavere lipoproteinlipaseaktivitet forlænge cirkulationstiden for VLDL og kan resultere i øget tæthed af VLDL-partikler. UNDERKLASSEMØNSTRENE for LDL kan delvis afhænge af VLDL-densitet. En overvægt af små tætte LDL-partikler (LDL-underklassemønster B), der ser ud til at være mere atherogen, er stærkt forbundet med forhøjede TG-niveauer og lavere HDL-niveauer. Mindre LDL-diameter kan være resultatet af mindre mere tætte VLDL-forstadier som følge af unormal TG-metabolisme. Denne mulige mekanistiske forklaring af de nuværende fund forbliver noget spekulativ og berettiger yderligere grundlæggende og epidemiologisk undersøgelse.

forhold mellem kolesterolesterrige lipoproteinniveauer (total kolesterol/HDL og LDL / HDL) er veletablerede forudsigere for CHD,632, og et højt forhold kan være en god indikator for unormal kolesterolmetabolisme. I Physicians ‘ Health Study var en 1-enhed stigning i LDL/HDL-forholdet forbundet med en 53% stigning i risikoen for MI.32 tilsvarende var begge forhold i vores undersøgelse stærke uafhængige forudsigere med en 1-enhed stigning i TC/HDL og LDL/HDL forbundet med henholdsvis 49% og 75% stigning i risiko for MI. Vores data antyder, at TG / HDL-forhold kan være en vigtig, omend rå, markør for unormal TG-metabolisme, som kan give værdifulde yderligere oplysninger om det atherogene potentiale i en lipidprofil. Selvom der kan være nogle kvantitative kønsforskelle i forholdet mellem TG og HDL med risiko for MI, er der ingen tilsyneladende kønsforskelle for forholdet TG/HDL med risiko for MI.

flere begrænsninger bør overvejes i fortolkningen af disse resultater. For det første er resultaterne baseret på en enkelt måling af fastende lipider. Den betydelige inden-individuelle variabilitet i TG-målinger ville resultere i betydelig regressionsfortyndingsforstyrrelse, hvilket ville have en tendens til at undervurdere enhver sand sammenhæng mellem forhøjet TG og MI. Sekund, kun overlevende af MI blev inkluderet i denne undersøgelse på grund af behovet for at vurdere tilstrækkelig risikofaktorinformation om et stort antal livsstilsvariabler såvel som at tillade forbigående lipoproteinændringer at vende tilbage til det normale, før der opnås plasmaprøver. Resultatet af denne proces vil sandsynligvis undervurdere virkningen af mange koronar risikofaktorer på grund af udvælgelsen af de sundeste patienter af MI. For det tredje kan tidspunktet for blodtrækningen påvirke lipidniveauer, fordi MI vides at påvirke lipidmetabolismen akut. Af denne grund brugte vi blodprøver, der blev indsamlet 10 uger efter udskrivning på hospitalet, snarere end dem, der blev trukket på hospitalet. Flere indgreb efter MI kan have ændret lipidniveauer, herunder diætændringer, motion og behandling for forhøjet kolesterol. Således kan forvirring ved intervention efter MI ikke udelukkes. Den samlede virkning af disse interventioner ville sandsynligvis kun have resulteret i beskedne ændringer i TG-og HDL-niveauer blandt tilfældene. Risikofaktorændringer kan generelt sænke eller hæve TG-og HDL-niveauer. Vi kunne ikke kontrollere for lægemiddelbehandling efter MI, fordi kun begrænsede oplysninger om medicinbrug efter MI var tilgængelige. Imidlertid ændrede justeringen for tidligere behandling af forhøjet kolesterol, såvel som brug af HRB-blokker og thiasid ikke væsentligt resultaterne. Desuden er vores resultater i overensstemmelse med dem, der er rapporteret i tidligere prospektive undersøgelser. Endelig blev denne undersøgelse underbygget for at opdage beskedne forskelle i effekt mellem mænd og kvinder i betragtning af, at kun 32% af studiepopulationen var kvinde. Desuden var prøven primært sammensat af hvide deltagere; derfor kan generaliserbarhed for mindretal være begrænset.

afslutningsvis, selvom upræcision i TG-målinger, inden for individuel variabilitet og komplekse interaktioner mellem TG-og lipoproteinniveauer kan skjule virkningen af TG i udviklingen af CHD, vores data indikerer, at forhøjet fastende TG repræsenterer en nyttig markør for risiko for CHD, især når HDL-niveauer overvejes. Den stærke sammenhæng mellem forholdet mellem TG / HDL og risiko for CHD antyder en metabolisk interaktion mellem TG – og kolesterolesterrige lipoproteiner i stigende risiko for MI, skønt yderligere grundlæggende og epidemiologiske undersøgelser er berettiget til at udforske mekanistiske forklaringer på disse fund. Selvom andre laboratorieforanstaltninger, såsom chylomicronrester og LDL-underklasse, kan give yderligere oplysninger om atherogeniciteten af lipoproteinprofilen ud over standardlipoproteinprofilen, kan en simpel TG-foranstaltning give en hel del information i denne henseende. Hvis disse fund bekræftes i andre undersøgelser, kan forsøg, der tester interventionsstrategier, der er specielt designet til at korrigere abnormiteter i TG-metabolisme, være berettiget. I sidste ende kan screening og behandlingsretningslinjer kræve ændring for at give større opmærksomhed på fastende TG-niveauer.

udvalgte forkortelser og akronymer

genoptryk anmodninger til Dr. J. Michael gasiano, Brigham og kvinders Hospital, 900 samveldet ave e, Boston MA 02215-1204.