folinsyre

kolorektal cancer

effekten af levamisol er blevet undersøgt i flere undersøgelser af patienter med kolorektal carcinom . I et fase III-forsøg 5-fluorouracil alene, 5-fluorouracil med levamisol og 5-fluorouracil med leverbestråling er blevet sammenlignet hos patienter med resterende, ikke-målbare, intra-abdominale metastaser efter resektion af kolorektal carcinom . Bivirkningerne var som forventet, og der var ingen forskelle mellem nogen af behandlingerne. De vigtigste bivirkninger var hæmatologiske og gastrointestinale. Imidlertid viste analyse af livstruende bivirkninger nogle små forskelle: der var færre end forventet i 5-fluorouracil alene-gruppen og mere end forventet i 5-fluorouracil plus hepatisk bestrålingsgruppe. Der var ingen behandlingsfordel for nogen af kombinationerne i forhold til 5-fluorouracil alene.Levamisol kombineret med 5-fluorouracil i adjuverende behandling af resekteret tyktarmskræft er blevet undersøgt i et prospektivt, randomiseret forsøg, hvor 891 patienter blev randomiseret til at modtage enten intensiv fluorouracil + leucovorin kombineret med levamisol eller et standardregime med fluorouracil + Levamisol . Patienterne blev derefter igen randomiseret til at modtage enten 6 eller 12 måneders behandling. Standard fluorouracil + Levamisol var ikke så effektivt som fluorouracil + Levamisol + leucovorin, og behandling i 12 måneder var ikke bedre end behandling i 6 måneder. Desværre var der ingen behandlingsarm med fluorouracil + leucovorin, som i vid udstrækning anses for at være den valgte behandling. Alvorlige bivirkninger af grad 3-4 var hyppigere i behandlingsgrupperne med tre lægemidler og bestod af diarre (13 versus 3 patienter i 6 måneders grupperne, 17 versus 7 i 12 måneders grupperne) og stomatitis (10 versus 3 i 6 måneders grupperne, 11 versus 6 i 12 måneders grupperne). Leukopeni forekom hyppigere i standardbehandlingsgrupperne (10 versus 18, hvoraf den ene døde, i 6-måneders grupperne og 13 patienter, hvoraf den ene døde, mod 14, hvoraf den ene døde). Der var fire behandlingsrelaterede dødsfald.

i en anden undersøgelse blev kombineret intravenøs og intraperitoneal fluorouracil + leucovorin sammenlignet med standardbehandling med fluorouracil + Levamisol hos 241 patienter med resekteret fase 3 eller højrisiko fase 2 tyktarmskræft . I den kombinerede behandlingsgruppe var der et øget sygdomsfrit interval, en estimeret 43% reduktion i dødsfrekvensen og en reduktion i lokal tumorgenfald. Bivirkninger var relativt ualmindelige og blev generelt vurderet som milde til moderate; de var lidt mere almindelige hos dem, der blev behandlet med fluorouracil + levamisol, og bestod af kvalme og opkastning (18% versus 14%), diarre (16% versus 10%), mucositis (17% versus 12%), granulocytopeni (29% versus 23%) og trombocytopeni (5% versus 3%). Fire tilfælde af uspecificeret toksicitet i nervesystemet blev observeret hos dem, der fik fluorouracil plus Levamisol. Der var mavesmerter under eller kort efter intraperitoneal lægemiddeladministration hos 19% af patienterne. Samlet set havde 53% af de patienter, der fik fluorouracil plus levamisol, og 56% af dem, der fik fluorouracil plus leucovorin, milde til moderate bivirkninger. Alvorlige reaktioner, der krævede en dosisreduktion på 20% af fluorouracil, var mere almindelige i fluorouracil plus levamisolarmen (13% versus 3%). Der var ingen dødsfald. Desværre blev ingen patienter i denne undersøgelse kun behandlet med fluorouracil + leucovorin intravenøst.

det er sandsynligt, at de fleste af disse rapporterede bivirkninger, selvom de måske blev forstærket af levamisol, bortset fra nervesystemet toksicitet noteret hos nogle få individer, var forårsaget af fluorouracil. Dette er blevet yderligere understreget af en dosisfindingsundersøgelse for at bestemme den maksimale tolererede dosis Levamisol til behandling af tyktarmskræft hos 38 patienter med avanceret ikke-resekterbar tyktarmskræft, behandlet med fluorouracil 450 mg/m2 ved hurtig intravenøs infusion i 5 dage . Levamisol blev givet oralt tre gange dagligt i 5 dage hver 5.uge indtil sygdomsprogression. De vigtigste dosisbegrænsende toksiske virkninger var kvalme og opkastning og en ubehagelig metallisk smag. Den anvendte dosis var ca.fem gange den totale mængde Levamisol givet i standard fluorouracil plus Levamisol-regimen. Levamisol forstærkede den gastrointestinale toksicitet af fluorouracil med anoreksi, kvalme, opkastning og lejlighedsvis diarre, men forstærkede ikke knoglemarvsundertrykkelsen forbundet med fluorouracil. Forøgelse af dosis af levamisol til 150 mg/m2 tds i 5 dage resulterede i signifikant toksicitet i nervesystemet med forvirring, svimmelhed og svær opkastning. Ingen af de patienter, der blev behandlet med denne dosis, var i stand til at gennemføre kurset.

Der var små stigninger i det sygdomsfrie interval og den samlede overlevelse til fordel for fluorouracil + leucovorin, skønt det var af statistisk signifikans på grænsen. Oplysninger om toksicitet blev opnået hos 98% af patienterne. Atten døde under kemoterapi, fire i fluorouracil plus leucovorin-gruppen, tre i fluorouracil plus Levamisol-gruppen og 11 i fluorouracil plus leucovorin-og Levamisol-gruppen. Grad 3-4 toksicitet blev rapporteret ligeligt i de tre grupper: fluorouracil + leucovorin 35%, fluorouracil + leucovorin og Levamisol 36% og fluorouracil + Levamisol 28%. De bestod hovedsageligt af bivirkninger, der tilskrives fluorouracil, såsom diarre, opkastning og stomatitis. Hæmatologisk toksicitet var minimal (mindre end 2% i grad 3-4) og ikke signifikant forskellig på tværs af grupperne. Neurotoksicitet var sjælden. Ataksi var den hyppigste neurologiske lidelse hos 2% af de patienter, der fik fluorouracil plus levamisol, og hos 1% af patienterne i de to andre grupper tilsammen.kvasar var en undersøgelse af virkningerne af en højere dosis leucovorin eller tilsætning af levamisol til 5-fluorouracil og leucovorin på overlevelse hos 4927 patienter med kolorektal cancer uden tegn på resterende sygdom efter resektion . Højdosis leucovorin var ikke forbundet med en overlevelse eller recidiv fordel sammenlignet med lavdosis leucovorin. Tilsætningen af levamisol havde ingen tilsyneladende overlevelsesfordel sammenlignet med placebo, med lidt flere dødsfald hos patienter, der fik Levamisol end placebo. Tumor tilbagefald var også højere hos dem, der tog Levamisol. Dermatologiske bivirkninger var signifikant hyppigere hos dem, der tog Levamisol sammenlignet med placebo.

hos 680 patienter med kurativt resekteret stadium III tyktarmskræft var adjuverende behandling med 5-fluorouracil + leucovorin signifikant mere effektiv end 5-fluorouracil + Levamisol til reduktion af tumor tilbagefald og forbedring af overlevelse . Der var færre bivirkninger hos dem, der fik 5-fluorouracil + Levamisol sammenlignet med 5-fluorouracil + leucovorin (820 versus 1190); forskellen skyldtes hovedsageligt gastrointestinal toksicitet. Kun få patienter udviklede bivirkninger af grad 3 eller Grad 4. Der var ingen behandlingsrelaterede dødsfald i nogen af grupperne.den gastrointestinale Intergruppe har undersøgt postoperativ adjuverende kemoterapi og strålebehandling hos 1659 patienter med T3/4 og lymfeknude-positiv rektal kræft efter potentielt helbredende kirurgi for at forsøge at forbedre kemoterapi og for at bestemme risikoen for systemisk og lokal svigt . Der var ingen fordel ved regimer indeholdende leucovorin eller levamisol i forhold til bolus 5-fluorouracil alene ved adjuverende behandling af rektal cancer i kombination med bestråling. Lokale og fjerne tilbagefaldshastigheder var stadig høje, især hos T3-og T4-lymfeknudepositive patienter, selv med fuld adjuverende kemoradiationsterapi.

i en multicenter, fase 3, randomiseret sammenligning af fluorouracil + Levamisol (n = 92) versus fluorouracil alene (n = 93) hos 185 patienter med stadium III tyktarmskræft det relative bidrag af levamisol (50 mg tds i 3 på hinanden følgende dage, gentaget hver 2 .uge i 1 år) blev etableret. Efter en median opfølgningstid på 48 måneder havde 80 patienter tilbagevendende sygdom (40 i hver arm), og der var ingen fordele med hensyn til sygdomsfri overlevelse og samlet overlevelse for fluorouracil + Levamisol. Imidlertid var leukopeni (18% versus 4, 3%) og levertoksicitet (16% versus 4, 4%) hyppigere hos patienter, der fik fluorouracil + Levamisol sammenlignet med fluorouracil alene, mens andre bivirkninger var ligeligt fordelt mellem begge behandlingsarme. Nogle patienter havde neurologiske symptomer, der bestod af humørændrende virkninger og deaktiverende cerebellar ataksi, tilskrevet behandling med levamisol. De aftog, da behandlingen blev trukket tilbage.

i et randomiseret forsøg med 218 patienter med Fase II–III resekterbar rektal kræft er adjuverende postoperativ strålebehandling blevet sammenlignet med sekventiel strålebehandling og kemoterapi med fluorouracil + Levamisol . Overholdelse af kemoterapi hos patienter, der gennemgik sekventiel strålebehandling og kemoterapi, var dårlig; 32% af patienterne måtte stoppe kemoterapi på grund af alvorlig toksicitet, for det meste gastrointestinal. Forfatterne konkluderede, at fluorouracil + Levamisol ikke er effektivt hos patienter med resekteret rektal cancer.