Genetik & nyresygdom

nogle grundlæggende oplysninger om gener

nogle sygdomme i nyrerne er forårsaget af problemer (mutationer) i gener. Mennesker har omkring 25.000-30.000 gener. Generne er lavet af DNA (deoksyribonukleinsyre), et kemikalie, der har fire hovedtyper (eller baser), der forkortes som A , T, G og C. sekvensen eller rækkefølgen af disse baser fungerer som en kode for at fortælle kroppen, hvordan man bygger proteiner, og hvordan man opretholder sig selv.

generne er placeret sammen på et centralt sted i celler kaldet kernen og grupperes sammen på lange tråde af DNA og protein, der kaldes kromosomer. De fleste mennesker har 46 kromosomer, hvor 23 kommer fra moderen, og et andet matchet sæt på 23 kommer fra faderen.

de fleste af de 25.000 – 30.000 gener kommer som par, hvor en person får en kopi fra sin mor og en anden kopi fra sin far. (Undtagelsen herfra er de gener, der er placeret på Y-og Y-kromosomerne. For disse gener er der normalt kun en kopi.) Mutationer er fejl i genkoden, der kan påvirke den måde, hvorpå proteiner fremstilles og anvendes i kroppen. Disse mutationer kan gøre det næsten sikkert, at en bestemt sygdom vil ske, eller de kan bare gøre det muligt, at sygdommen vil ske. Typerne af mutationer i et gen kan også bestemme, hvor alvorlig sygdommen vil være, og hvornår den vil dukke op hos en person.

nogle sygdomme kan være forårsaget af en mutation i kun en af de to kopier af et gen, hvor det muterede gen er stærkt nok til at overvinde påvirkningerne fra det andet normale gen. Dette kaldes Autosomal dominerende arv. Et eksempel på dette er sygdommen Autosomal dominerende polycystisk nyresygdom (ADPKD). Hvis en person har en autosomal dominerende genetisk sygdom, er det sandsynligt, at en af personens forældre også havde sygdommen, og også sandsynligt, at nogle af personens børn kan arve sygdommen.

nogle sygdomme kræver, at en person har mutationer i begge kopier af et gen. Dette kaldes Autosomal recessiv arv. I dette tilfælde forlader begge kopier af genet med en mutation personen uden noget normalt protein fra det gen og fører til sygdommen. For disse sygdomme kan det at have et gen, der er normalt, dække mutationen i det andet gen og forhindre sygdommen eller i det mindste gøre det meget mindre alvorligt. På grund af dette er det usandsynligt, at forældre eller børn til den berørte person får sygdommen. (Hvis en forælder eller et barn har en kopi af genet med mutationen, vil de næsten altid have en normal kopi af genet også). Et eksempel er Autosomal recessiv polycystisk nyresygdom.problemer med gener fundet på kromosom er lidt anderledes. Da kvinder har to kromosomer, og mænd kun har en, vil enhver mutation i et gen på kromosomet blive parret hos kvinder, men vil være den eneste kopi hos mænd. Dette er grunden til, at mutationer i gener på kromosom normalt kun påvirker mænd eller i det mindste påvirker mænd hårdere end kvinder. Disse typer af sygdomme kaldes K-linked. Et eksempel på denne form for sygdom er mange tilfælde af Alport syndrom.

i nogle tilfælde kan en person arve et gen med en mutation, der normalt fører til en sygdom, men aldrig får den sygdom. Dette er en ide kaldet penetrance. I disse tilfælde menes det, at enten andre, ikke-relaterede gener, som en person arver, kan beskytte mod at udvikle sygdommen, ellers kræves både mutationen i genet og en vis miljøeksponering for at få sygdommen, og personen uden sygdommen har bare aldrig haft den miljøeksponering.

mens mange sygdomme er kendt, der er forårsaget af mutationer i et enkelt gen, synes mange andre sygdomme at være forårsaget af samlinger af mindre mutationer i mange forskellige gener. Sygdomme som denne er sværere at forstå, da de ofte fører til en “risiko” for at udvikle sygdommen og har mange mulige kombinationer af arvelige gener og derfor arvelig risiko. De fleste tilfælde af højt blodtryk (hypertension) og autoimmune sygdomme (som Lupus) falder sandsynligvis ind under denne kategori. Hvordan disse typer sygdomme dukker op, kan også afhænge af, hvilken slags miljøeksponeringer en person har.

Autosomal Dominant polycystisk nyresygdom (ADPKD)

ADPKD er sygdom forårsaget af en mutation i et af to nyre byggesten proteiner, kaldet polycystin 1 og polycystin 2 (gener PKD1 og PKD2). Specifikke mutationer i et af disse to gener forårsager, at der dannes unormale væskefyldte cyster i nyrevævet. Da disse cyster vokser i antal og størrelse, presser de på andre dele af nyren og forårsager skade og ardannelse. Børn kan fødes med alvorligt forstørrede nyrer (størrelsen af normale voksne nyrer) og kan have øjeblikkelig nyresvigt ved fødslen, men mere almindeligt er dette en tilstand, der opstår hos ældre børn eller voksne, og kan udvikle sig over flere år til værre nyresygdom og nyresvigt. Cirka halvdelen af mennesker med ADPKD vil have nyresvigt og kræve dialyse eller transplantation i alderen 50-60 år. ADPKD har også været forbundet med en øget chance for at få hjerneaneurismer i nogle familier og med udviklingen af leversygdom.

ADPKD kan dukke op som nyresvigt eller højt blodtryk. Det kan også præsentere som en nyreinfektion (når en af cysterne bliver inficeret), som smerter fra en cystebrud eller blødning, som forstørrede nyrer fundet ved rutinemæssig undersøgelse, eller når personen udvikler en nyresten.

diagnose af ADPKD er normalt lavet ved ultralydsundersøgelse af nyrerne og demonstration af store cyster i nyrerne. Før 30-årsalderen kan denne diagnose være vanskelig, da cyster muligvis ikke udvikler sig før da hos mere mildt berørte mennesker. Der er undersøgelser, der foregår, der ser på bedre måder at opdage ADPKD tidligere, og at forudsige, hvilke mennesker der vil have hurtig forværring af nyrefunktionen, og som sandsynligvis vil have et bedre kursus med ringe chance for at udvikle problemer.

som en autosomal dominerende sygdom er chancen for, at forældre til et berørt individ såvel som personens børn vil bære genet for sygdommen.

i øjeblikket tilføjer genetisk test lidt til diagnosen af en person med typisk ADPKD, især hvis sygdommen allerede er kendt for at være i en bestemt familie. Hos voksne og nogle børn kan diagnosen normalt stilles ved hjælp af en nyre-ultralyd, en generel fysisk og laboratorietest. Mens genetisk testning af børn i en berørt familie kan afsløre, hvilket barn der bærer genet og sandsynligvis vil have sygdommen som voksen, anbefaler de fleste læger og genetiske rådgivere i øjeblikket ikke at få børn testet for sygdomme, der ikke har nogen specifik tidlig behandling og kan kun forårsage problemer, der er år væk.

der er en ny medicin, der i øjeblikket testes, men som kan forhindre eller bremse udviklingen af nyreskade hos patienter med ADPKD. Hvis testene af denne medicin viser, at det er nyttigt, kan tidlig påvisning af mennesker med sygdommen være vigtig. Til det vil genetiske tests for at vise, hvem der bærer genet, sandsynligvis være den valgte test.

det er også muligt, at viden om, hvilken bestemt mutation en person bærer i pkd1-eller PKD2-genet, i fremtiden vil hjælpe med at forudsige, om andre ADPKD-problemer vil udvikle sig.

ARPKD er sygdom forårsaget af en mutation i et nyre byggesten protein kaldet fibrocystin. Genet for dette hedder PKHD1. Det er det eneste gen, der vides at forårsage dette særlige problem, og en mutation i dette gen findes hos op til 90% af mennesker med ARPKD. Mutationen forårsager, at der dannes unormale væskefyldte cyster i nyrevævet. Da disse cyster vokser i antal og størrelse, presser de på andre dele af nyren og forårsager skade og ardannelse. Børn kan fødes med alvorligt forstørrede nyrer (størrelsen på normale voksne nyrer) og kan have øjeblikkelig nyresvigt ved fødslen, eller nyrerne kan forstørres og fungerer normalt ved fødslen og derefter gå videre i løbet af de næste mange år til værre nyresygdom og nyresvigt. Over halvdelen af børn født med dette vil have nyresvigt i en alder af 10 år. Højt blodtryk er ofte et problem. Nogle børn med særlig alvorlige former kan blive født med lunger, der er for små til, at de kan trække vejret alene. Nogle af disse børn kan dø i den tidlige barndom.

sygdommen påvirker også andre dele af kroppen udover nyrerne, vigtigst leveren. Cyster og ardannelse i leveren kan være et problem fra den tidlige barndom og kan være det mest alvorlige problem hos nogle børn med ARPKD.

ARPKD findes i 1:20.000 – 1:40.000 nyfødte. Lige nu er der ingen specifikke helbredelser for denne sygdom.

Hvordan hjælper genetisk test?

Nogle gange er det svært at være sikker på, at et barn har ARPKD. Et par andre sygdomme kan se det samme i et nyfødt barn, og milde former af sygdommen kan ikke dukke op indtil senere i barndommen , og derefter kan dukke op først ved at påvirke leveren. En genetisk test kan bekræfte tilstedeværelsen af en mutation i PKHD1-generne og bekræfte, at problemet er ARPKD og ikke et andet nyreproblem, der kræver forskellig overvågning eller behandling.

Når en mutation i PKHD1-genet findes i en familie, kan der træffes beslutninger om, hvorvidt det ville være nyttigt at teste andre familiemedlemmer. Generelt er test af andre børn, der ikke synes at have nogen problemer, ikke foreslået for sjældne, autosomale recessive gener.

andre oplysninger kan findes på:

• PKD Foundation https://pkdcure.org/
• gentest http://www.genetests.org/