Histonacetylering
Histonacetylering er den bedst studerede af de kromatinmodifikationer, der har været forbundet læring og hukommelse.62 dette giver mening, da histonacetylering er forbundet med aktiv transkription,18 og den aktive transkription af en delmængde af gener er nødvendig for både hukommelsesdannelse og langsigtede ændringer i synaptisk plasticitet.63,64 Schmitt og Matthies65 var de første til at demonstrere ændringer i acetylering i hjernen efter at have lært. Ved hjælp af radioaktivt mærket acetat viste de, at histonacetylering efter adfærdstræning blev opreguleret i hippocampus, men nedreguleret i andre hjerneområder. Det tog lidt over to årtier for histonacetylering at få et andet udseende, denne gang i den klassiske hvirvelløse model for at lære aplysia californica66, hvor langvarig lettelse af synaptisk styrke som reaktion på administration af 5-HT øgede acetyleringen af histon H3 og histon H4.i løbet af det sidste årti har histonacetylering gentagne gange været forbundet med læring og plasticitet i både hvirvelløse og pattedyrsmodelsystemer, og det vides nu at være en vital mekanisme, der ligger til grund for både hukommelseskonsolidering28,67-70 og langvarig potentiering (LTP).69,70 ændringerne i histonacetylering, der ledsager læring, sker hurtigt og topper cirka 60 minutter efter træning. Imidlertid er disse globale ændringer i histonacetylering relativt forbigående og vender tilbage til baseline niveauer 24 timer efter træning.69 tidsforløbet for disse ændringer i histonacetylering passer meget godt sammen med deres foreslåede rolle i transkription af hukommelsesrelaterede gener, der forekommer på samme tidsskala som den indledende bølge af transkription, der letter hukommelseskonsolidering og LTP.64,71-74
Hvad er de specifikke histonacetyleringsmærker, der interagerer med processerne for hukommelseskonsolidering og plasticitet? I Aplysia er langvarig lettelse forbundet med acetylering af histon H3K14 og histon H4K8.66 resultaterne i gnavermodeller er mere varierede. For eksempel øger kontekstuel frygtkonditionering histon H3, men ikke histon H4, acetylering i hippocampal område CA1, mens latent inhiberingstræning har det modsatte resultat.69 Frygtkonditionering øger også ekspressionen af homer1 mRNA i hippocampus, som ledsages af øget histon H3-acetylering ved homer1-promotoren uden ændring i acetylering af histon H4.75 en undersøgelse af aldring og hukommelse viste, at I unge mus øgede frygtkonditionering acetylering ved H3 (K9 og K14) og H4 (K5, K8 og K12), mens gamle mus havde hukommelsessvigt og var mangelfuld i h4k12 acetylering.76 Morris vand labyrint træning øger acetylering af H3 (K9 og K14), H4 (K12) og H2B, men acetylering af H3 blev også fundet i en visuel platform version af denne opgave, hvilket indikerer, at H3 acetylering kunne være involveret i mere passiv rumlig læring77; en anden undersøgelse viste, at vand labyrint træning øger H3K18 acetylering.78 mus med en deletion af HISTONDEACETYLASE HDAC2 havde forbedret hukommelse og synaptisk plasticitet og øget h4k5 og H4K12 acetylering.79 i hippocampale skiver øgede induktionen af LTP ved forskolinstimulering h3k14 acetylering.80 det er klart, at forskellige træningsparadigmer har afsløret, at specifikke mønstre for histonacetylering er forbundet med specifikke former for hukommelse og plasticitet, men acetylering af histon H3 eller histon H4 lysinrester er de mest almindeligt rapporterede modifikationer.Acetylgrupper tilsættes til histonhalelysinrester ved hjælp af histonacetyltransferase. CREB-bindende protein, CBP, er en transkriptionel coaktivator med iboende HATAKTIVITET. CBP binder CREB, en transkriptionsfaktor, der er en velkendt mediator af transkription af hukommelsesrelaterede gener.81,82 mange grupper har brugt genetiske værktøjer til at dissekere CBP ‘ s rolle i hukommelsen, og vi forstår nu, at både HAT activity68 og CREB-bindende activity83 af CBP er vigtige for langtidshukommelsesdannelse og senfase LTP. HDAC-hæmning kan redde hukommelsesunderskud i nogle stammer af CBP-mutante mus,28,68,men forbedring af hukommelse og plasticitet ved HDAC-hæmning kræver CREB og interaktionen mellem CBP og CREB,70, 84, hvilket implicerer CREB-medierede gener som mål for regulering ved histonmodifikation i hukommelsen. De nært beslægtede Hatte p300 og PCAF har også været impliceret i læring og hukommelse, selvom deres præcise roller og målene for deres acetyltransferaseaktivitet synes at afvige fra CBP ‘ s.85-88 histondeacetylase (HDAC) er ansvarlige for fjernelse af acetylgrupper fra histonhaler, der virker i modsætning til hattene. Der er i øjeblikket 18 identificerede HDAC-symboler, opdelt i fire forskellige klasser baseret på sekvens og struktur. I pattedyrs CNS er klasse i (HDAC1, HDAC2, HDAC3 og HDAC8) de mest aktive i reguleringen af hukommelsesdannelse, mens andre er involveret i forskellige plastprocesser såsom stress, depression og afhængighed.89 den understøttende dokumentation er både farmakologisk og genetisk. Overekspression af HDAC2 resulterer i nedsat langtidshukommelse og hippocampal LTP, mens det at slå den ud har den omvendte effekt. Overekspression af HDAC1 giver ingen forskelle i læring eller plasticitet, hvilket indikerer, at HDAC2, men ikke HDAC1, er særlig vigtig for hukommelsen.79 hos mus forbedrer betinget deletion af HDAC3 i dorsal hippocampus langvarig kontekstuel frygthukommelse, 90 en effekt,der er phenocopied ved specifik farmakologisk hæmning af HDAC3. Intrahippocampal infusion af den klasse i-specifikke HDAC-hæmmer MS-275 forbedrer langtidshukommelsen til objektplacering; MS – 275 hæmmer fortrinsvis HDAC1 og HDAC2 frem for HDAC3 og HDAC8, hvilket understøtter vigtigheden af HDAC2 i hukommelsen.91 HDAC binder ikke direkte til DNA, men fungerer som dele af store, multisubunit-repressorkomplekser.92 HDAC1 og HDAC2 kan findes som en del af sin3a, NurD og Co-REST repressor komplekser, mens HDAC3 findes med co-repressorer N-CoR og SMRT. Derudover interagerer Sin3a-Co-repressor-komplekset med både SMRT og N-CoR, så HDAC2 og HDAC3 kan findes hos promotorer sammen eller separat, hvilket tilføjer endnu et lag af kompleksitet og specificitet til reguleringen af histonmodifikation.93 det gjenstår endnu at se, hvor og hvornår de forskellige Co-repressor-komplekser er lokaliseret, og nøjagtigt hvad der rekrutterer dem. Et stort antal transkriptionsregulerende faktorer er blevet identificeret, der kunne interagere med og rekruttere undertrykkende deacetylaseaktivitet, hvilket gør puslespillet for disse opstrøms regulatorer af histonacetylering endnu mere interessant og kompliceret.
småmolekylhistondeacetylaseinhibitorer er nu bredt tilgængelige og er blevet brugt i mange eksperimentelle systemer. Disse lægemidler tilhører en række kemiske familier og kan prale af forskellige grader af specificitet, hvor de målretter mod HDAC.94 forsøgene udført i Aplysia viste, at behandling med trichostatin-a (TSA) forbedrede langsigtet facilitering.66 hos gnavere forbedrer TSA og en anden HDAC-hæmmer, natriumbutyrat (NaB), LTP i tidligere vivo hippocampale skiver69,70 og hukommelsesdannelse in vivo efter systemisk administration.69 Infusion af TSA direkte ind i hippocampus forbedrer også kontekstuel frygthukommelse, men ikke kortvarig hukommelse eller hippocampal-uafhængig cued-frygt.70 de hukommelsesforbedrende virkninger af HDAC-hæmmere er ikke begrænset til kontekstuel og rumlig hukommelse, hvilket fortæller os, at HDAC-hæmning kan lette histonhyperacetylering i plastprocesser uden for hippocampus. For eksempel forbedrer infusionen af en HDAC-hæmmer direkte ind i den laterale amygdala hukommelsen til tone-footshock-foreningen af cued frygtkonditionering, og LTP i amygdalaen forbedres også ved HDAC-hæmning.95
hukommelsesprocesser udover erhvervelse og konsolidering påvirkes også af histonacetylering. Rekonsolidering, fænomenet med, at en konsolideret hukommelse bliver midlertidigt labil, når den huskes, involverer mange af de samme molekylære mekanismer som den indledende konsolidering, og udryddelse, som er svækkelsen af en tidligere lært forening, deler mange adfærdsmæssige og biokemiske mekanismer med hukommelsesopsamling.96-100 frontalbarken spiller en vigtig rolle i udryddelsesprocesser, og det er rapporteret, at systemisk behandling med HDAC-hæmmeren valproinsyre (VPA) forbedrer udryddelse af konditioneret frygt ved at øge acetylering af bdnf-promotorregioner P1 og P4 (og dermed øge ekspression af BDNF-ekson IV) i den præfrontale bark.101 forskere fandt også, at VPA-administration letter både rekonsolidering og udryddelse af en betinget frygthukommelse, afhængigt af betingelserne for hukommelse hentning.102 hippocampus spiller også en rolle i udryddelseslæring, demonstreret af den forbedrede udryddelse af frygthukommelse, der skyldes intrahippocampal injektion af HDAC-hæmmeren TSA før hukommelse hentning.103 udryddelsen af cued fear-hukommelse, som er amygdala-afhængig, forbedres også ved en enkelt behandling med natriumbutyrat.104
selvom meget specifikke stoffer i øjeblikket er under udvikling og har set en vis begrænset eksperimentel anvendelse,påvirker 78,90,91,105 de fleste af de almindeligt anvendte HDAC-hæmmere (TSA, VPA, SAHA, NaB) en bred vifte af HDAC-stoffer.94 det kan ikke altid være sikkert, om virkningerne af HDAC-hæmning kan tilskrives ændret acetylering af histon eller ikke-histonproteiner106; disse lægemidler er kraftfulde værktøjer i efterforskerens arsenal, men de har tendens til at være slædehammere snarere end fine skalpeller. Brugen af HDAC-hæmmere har givet stærke beviser for, at histonacetylering spiller en central rolle i normale processer med hukommelse og plasticitet. De har også vist os, at HDAC er i stand til at regulere hukommelsen negativt, da læring og plasticitet begge forbedres af deres hæmning.den multifaktor, flerlagsregulering af histonacetylering i molekylære hukommelsesprocesser giver vanskeligheder for forskning, og der kræves stor indsats for at dissekere de mekanismer, der muliggør de præcise, modsatte aktiviteter af HAT-og HDAC-komplekser. Denne komplikation præsenterer et stort antal potentielle mål for farmakologisk og genetisk manipulation, der venter på at blive udnyttet af eksperimenter. Andre histonmodificerende stoffer, der er involveret i phosphorylering og methylering og impliceret i hukommelsen, viser sig at interagere med de hat – og HDAC – holdige komplekser. Histonacetylering er vigtig, men når det kommer til hukommelse, er det langt fra det eneste spil i byen. Undersøgelse af detaljerne om histonacetylering sammen med den kombinerede virkning og cross-talk med komplekse histonmethyltransferaser og histonkinaser vil give muligheder for undersøgelse i de kommende år.