Hvad det kræver for en hoste at udvise slim fra luftvejene

hoste er et af de mest almindelige symptomer for at søge lægehjælp (1, 2). Hvis hoste vil forårsage så mange problemer, er det bedre det værd, og det kliniske bevis er, at det faktisk er det. Patienter med nedsat hoste på grund af neuromuskulær sygdom eller postoperativ sedation lider af høje satser på atelektase og lungebetændelse på grund af manglende fjernelse af sekreter fra luftvejene, og der er tegn på, at en øget hostrefleks forbedrer helbredet (3, 4). Chief blandt luftvejssekretioner er slim, og i PNAS, Button et al. (5) analyser de biofysiske krav til hoste for at adskille klæbende slim fra en luftvejsvæg. Før du dykker ned i detaljerne, er det værd at gennemgå, hvad der er kendt om biokemien af slim og de kræfter, der genereres af en hoste.

slim er et vigtigt forsvar mod forstyrrelser fra omverdenen ved våde epiteloverflader i hele kroppen, herunder øjne, luftveje, mave-tarmkanal og genitourinary tract. Dens betydning afsløres, når slimbarrieren fungerer i lidelser som tørre øjne eller inflammatorisk tarmsygdom. Slim er et bemærkelsesværdigt og protean stof med egenskaber på grænsen mellem en viskøs væske og et blødt elastisk fast stof. Dens egenskaber afspejler primært interaktionerne mellem mucinglycoproteiner (0,5% af massen) med vand (98%) og salte (1%). Kugleformede proteiner er også til stede i normalt slim (0,5% af massen), men har ikke stor indflydelse på slimets fysiske egenskaber, medmindre de og DNA er til stede i unormale mængder under patologiske processer (3). Muciner er meget store stærkt glykosylerede molekyler, der tegner sig for deres ivrige interaktioner med vand. Udskilte muciner polymeriserer i kæder og netværk, der giver slim sin halvfaste konsistens. Imidlertid er de fysiske egenskaber af slim stærkt afhængige af mucinkoncentration, hvor fortyndet slim virker som en væske og koncentreret slim som et fast stof (6). Desuden er fortyndet slim et fremragende smøremiddel, mens koncentreret slim er klæbende (7 liter -10).

i lungerne drives et lag slim kontinuerligt fra perifere til centrale luftveje ved at slå cilia på epitelceller, der er blandet mellem sekretoriske celler i et mosaikmønster (Fig. 1, Nederst Til Højre). Inhalerede partikler og patogener lander på slimlaget og bevæges af cilia op i luftrøret gennem stemmebåndene og sluges derefter og ryddes af mave-tarmkanalen (Fig. 1, Øverst Til Højre). Topologisk er lungen en blind sac, så uden clearance af partikler og patogener af et mobilt slimlag, ville disse materialer akkumulere. I modsætning hertil er mave-tarmkanalen et åbent rør, gennem hvilket partikler og patogener passerer let. Slimlaget genereres ved sekretion af muciner fra overfladepitelceller (Fig. 1, nederst til højre) og submukosale kirtler (ikke illustreret). Ciliary beating er den primære mekanisme til clearance af slim, hvor hoste er en backupmekanisme, når slim akkumuleres i luftvejene eller klæber til luftvejsvægge (3, 11).

hoste er blevet undersøgt grundigt, så dens mekanisme og de kræfter, den genererer, er velkendte (12). En hoste begynder med en hurtig inspiration til at fylde lungerne med luft efterfulgt af lukning af glottis, sammentrækning af brystets og underlivets ekspiratoriske muskler for at generere et højt intrathoracisk tryk og den pludselige åbning af glottis for kraftigt at udvise luft fra munden. Under hoste kan intrathoracisk tryk nå 200 cmH2O, som begge giver drivkraften for luftstrømmen (op til 8 L/s) og indsnævrer de centrale luftveje ved kompression (Fig. 1, Midt til højre) for at maksimere hastigheden (op til 28.000 cm/s eller 626 mi/h). Dette uddriver sekreter fra luftvejene og ind i halsen (svælg) (Fig. 1, Venstre), hvor de enten kan sluges eller ekspektoreres. Hvad der har været næsten helt ukendt indtil nu, er, hvordan forskydningskraften genereret af hoste interagerer med klæbende slim i luftvejene.

for at løse dette problem, Button et al. (5) først udviklet en konceptuel model, hvorved klæbende slim kunne adskilles fra luftvejsvæggen enten ved sammenhængende eller klæbende svigt. Sammenhængende svigt involverer brud på det klæbende slim ved fysisk at bryde muciner og andre polymerer i slimet, hvorimod klæbesvigt involverer adskillelse af det klæbende slim fra glycocalyks af de underliggende celleoverflader (se figur 1 i ref. 5). Dernæst oprettede de en peel-test enhed til at måle den kraft, der kræves for at skrælle et klæbende slimlag af et lag af luftvejsepitelceller for at teste deres model. Dette system blev også brugt til at vurdere rollerne for mucinkoncentration og pH ved bestemmelse af styrken af slim samhørighed og vedhæftning, at finde ud af, at virkningerne af mucinkoncentration dominerede over pH inden for fysiologiske områder af disse to parametre. Sidst vurderede de virkningerne af terapeutiske modaliteter såsom slimhydrering med saltopløsning, mucinpolymerlyse med et reduktionsmiddel til at bryde disulfidbindinger og faldende samhørighed og vedhæftning med et overfladeaktivt middel. Hver af disse modaliteter gav fordel, når de blev brugt alene, og kombinationen af hydrering og mucinlyse var særlig effektiv.

det mobile slimlag er et væsentligt forsvar for pattedyrs lunger, som det fremgår af musens død fra infektion, betændelse og obstruktion, når den største udskillede luftvejsmucin, Muc5b, slettes (13). Betydningen af dette forsvar for menneskers sundhed fremhæves af det faktum, at en overudtrykkende allel af MUC5B er blevet valgt så stærkt, at den er til stede i 20% af de hvide (14), svarende til allelfrekvensen af seglhæmoglobin i områder med hyperendemisk malaria. Også svarende til seglhæmoglobin, beskyttelse kommer til en pris, fordi MUC5B-overudtrykkende allel er den største risikofaktor for idiopatisk lungefibrose sent i livet, sandsynligvis som et resultat af epithelial stamfader udtømning forårsaget af proteostasestress ved at producere høje niveauer af dette store og komplekse molekyle (14, 15).

langt mere almindeligt end de problemer, som MUC5B hyperekspression forårsager i lungefibrose, er de centrale roller, som slim dysfunktion spiller i obstruktive sygdomme i luftvejene, såsom astma, kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) og cystisk fibrose (CF). Ved astma skyldes slim dysfunktion hovedsageligt hyperproduktion af den anden udskillede luftvejsmucin, MUC5AC sammen med den unormale tilstedeværelse af plasmaproteiner, begge som følge af betændelse som en del af afvigende patogenforsvar (16). I CF skyldes slim dysfunktion utilstrækkelig chlorid-og bicarbonattransport ind i luftvejslumen for at muliggøre tilstrækkelig mucinhydrering og ekspansion (17). I KOL skyldes slim dysfunktion en kombination af mekanismerne, der opererer i astma og CF, såvel som ciliær dysfunktion, alt induceret af cigaretrøg (3). I disse lidelser akkumuleres slim både i store centrale luftveje og plugger små perifere luftveje. Akkumuleret slim i centrale luftveje ryddes relativt effektivt ved hoste, fordi luftstrømmen på dette niveau er høj, og slim ikke er så koncentreret som i perifere luftvejspropper. I små luftveje aftager luftstrømmen under hoste perifert, og koncentreret slim påvirkes. En radiografisk billeddannelsesundersøgelse hos personer med astma har vist, at slimhindepropper i perifere luftveje vedvarer i årevis (18). Luftveje af mellemstørrelse og afstand fra luftrøret er hvor arbejde som Button et al. (5) vil sandsynligvis have den største effekt. Den omhyggelige definition af kræfter, der er involveret i at rydde slim, der klæber til luftvejsvægge ved hoste, kombineret med analyse af interaktionerne mellem nye slimterapier med disse kræfter, vil give os mulighed for at udlede fordelene ved den komplekse biologiske forsvarsmekanisme, der er slim clearance, samtidig med at de negative virkninger af slim dysfunktion minimeres (19).