koronar Collaterals

vigtige risikofaktorer for hjerte-kar-sygdomme (CVD) er blevet identificeret, men de undlader at forklare, hvorfor nogle patienter med aterosklerose bliver symptomatiske og har tilbagevendende symptomatisk sygdom, og andre gør det ikke. Bortset fra omfanget af koronar aterosklerose (blandt andre faktorer) er organernes følsomhed over for episoder af iskæmi sandsynligvis af betydning. Et organ kan være mindre følsomt over for episoder med iskæmi, hvis det forsynes med tilstrækkelig blodgennemstrømning af veludviklede kollaterale kar. Desværre synes nogle organer eller endda nogle individer ikke at have veludviklede sikkerhedsfartøjer, hvis de overhovedet er udviklet. På nuværende tidspunkt er det ikke klart, hvorfor der er forskelle mellem enkeltpersoner i deres evne til at udvikle en tilstrækkelig sikkerhedscirkulation. Individers potentiale til at udvikle koronar sikkerhedscirkulation er hidtil stort set forsømt, men kan spille en vigtig rolle i bestemmelsen af myokardisk sårbarhed.

i denne artikel foreslår vi, hvorfor koronar soeskende er vigtige, og hvorfor dette individuelle potentiale til at udvikle soeskende bør betragtes som en yderligere indikator for hjertesårbarhed. Vi gennemgår også determinanter, der spiller en rolle i sikkerhedsstillelse koronar blodforsyning.

koronar Sikkerhedscirkulation: nuværende viden

koronar sikkerhedsstillelse eller “naturlige bypasser” er anastomotiske forbindelser uden en mellemliggende kapillærleje mellem dele af den samme koronararterie og mellem forskellige koronararterier (Figur 1).1 Sikkerhedscirkulation giver potentielt en vigtig alternativ blodforsyningskilde, når det oprindelige kar ikke leverer tilstrækkeligt blod.2 rettidig udvidelse af collaterals kan endda undgå transmural myokardieinfarkt (MI) og død hos symptomatiske patienter.3 så tidligt som i 1956 demonstrerede Baroldi et al4 tilstedeværelsen ved fødslen af for det meste korketrukkerformede collaterals i normale menneskelige hjerter med en lumendiameter på 20 til 350 liter og længder fra 1 eller 2 cm til 4 eller 5 cm. I hjerter med typiske fund af koronar sygdom ved obduktion blev antallet af koronar collaterals øget, især i tilfælde med en historie med langsomt udviklet koronar obstruktion.4 avaskulære områder blev fundet ved akut myokardieinfarkt. Baroldi et al4 foreslog, at funktionel koronar sikkerhedscirkulation skyldes hypertrofisk udvikling af kar, til stede i normale hjerter. Faktisk viste Fulton et al5 i 1964, at jo længere angina-historien er, jo større er antallet af koronarkaliberale sikkerhedsstillelser ved postmortem-undersøgelse. Når lumendiametermålinger blev oversat til kapacitet til blodgennemstrømning, var den funktionelle betydning af nogle få store kanaler overvældende sammenlignet med et stort antal små kanaler. Siden da er der udført meget forskning med det formål at forstå mekanismerne for sikkerhedsfartøjsvækst: vaskulogenese, angiogenese og arteriogenese.6 – 12vasculogenese henviser til de indledende begivenheder i vaskulær vækst, hvor endotelcelleprecursorer (angioblaster) migrerer til diskrete placeringer, differentierer in situ og samles i faste endotelledninger, der senere danner en pleksus med endokardiale rør.10 udtrykket angiogenese blev tidligere brugt til at beskrive dannelsen af nye kapillærer ved at spire ud fra allerede eksisterende postkapillære venuler.9 i øjeblikket betragtes angiogenese som den efterfølgende vækst, ekspansion og ombygning af disse primitive Kar til et komplekst, modent vaskulært netværk.10 endelig henviser arteriogenese til omdannelsen af allerede eksisterende (kollaterale) arterioler til funktionelle (muskulære) kollaterale arterier, da der tilsættes et tykt muskulært lag, samtidig med erhvervelse af viskoelastiske og vasomotoriske egenskaber.10

risikofaktorer, triggerfaktorer og Myocardial sårbarhed

risikofaktorer for CVD

der er meget kendt om patogenesen af aterosklerose13 og om risikofaktorer for initiering og progression af lidelsen.14 faktorer, der er stærkt forbundet med CVD, inkluderer (blandt andre) alder, mandligt køn, rygning, forhøjet serumcholesterol, forstyrret kulhydratmetabolisme og forhøjet blodtryk.15 denne viden er imidlertid utilstrækkelig til tilstrækkeligt at forudsige initiering og progression af CVD og forekomsten af (nye) iskæmiske symptomer. Sekundær forebyggelse sigter mod påvisning og behandling af disse risikofaktorer for at bremse udviklingen af den aterosklerotiske proces og forhindre yderligere sygelighed og dødelighed.16 alligevel har de fleste patienter med symptomatisk CVD lignende niveauer af traditionelle risikofaktorer, og alle har åreforkalkning i større eller mindre grad.17

sandsynligvis, bortset fra omfanget af koronar aterosklerose, er organernes følsomhed over for episoder af iskæmi af betydning. Derfor kan andre faktorer også spille en rolle: især tilstedeværelsen af en sikkerhedsstillelse. Et organ kan være mindre følsomt over for episoder med iskæmi, hvis det forsynes med tilstrækkelig blodgennemstrømning af veludviklede kollaterale kar. Koronar kollateraler kan således beskytte hjertet og forhindre iskæmiske hjertehændelser.

triggerfaktorer

i 1986 havde Oliver18 indført en ordning, der opsummerede de vigtigste determinanter for forekomsten af kardiovaskulære hændelser i nærvær af aterosklerose: koronar aterosklerose, triggerfaktorer og myokardisk sårbarhed (figur 2).18 tilstedeværelsen af aterosklerose eller et sårbart myokardium i sig selv behøver ikke at resultere i forekomsten af symptomatiske hændelser. På dette tidspunkt kan triggerfaktorer spille en vigtig rolle. Triggerfaktorer er faktorer, der fremmer hurtig okklusion af arterielle kar, der allerede er kompromitteret af aterosklerose, og dermed “udløser” pludselige reduktioner af koronar strømning og iskæmi.18 selvom det er særligt klart for koronar hjertesygdom, vil dette sandsynligvis også gælde for forekomsten af iskæmiske hændelser i andre vaskulære senge, såsom hjernen. Begrebet triggerfaktorer er af afgørende betydning for forståelsen af den sidste fase af aterosklerotisk CVD, når den skifter fra asymptomatisk til symptomatisk sygdom—en fase, hvor trombose er central.14 Plakbrud med overlejret trombose er hovedårsagen til akutte koronarsyndromer, herunder ustabil angina, MI og pludselig hjertedød.19 mange mekaniske og biologiske faktorer er involveret i bestemmelse af plakstabilitet og i processen, der fører til plakbrud, herunder (blandt andre) plakarkitektur (tykkelse af fibrøs hætte, placering af lipidkerne), mekaniske kræfter (forskydningsspænding, gentagen deformation), ekstracellulær matricsbiologi (syntese og nedbrydning) og betændelse.20 for nylig viste Moons et al19, at vævsfaktor, en potent initiator af koagulationskaskaden, kan spille en nøglerolle ved bestemmelse af plaketrombogenicitet.

ud over trombogene faktorer kan andre kandidater fungere som udløsende faktorer, skønt de til sidst også kan påvirke trombogenese, såsom sympatisk nervesystemaktivitet, vasoaktive hormoner, rygning og psykosocial stress.14,21

Myocardial sårbarhed

lige så vigtigt er begrebet myocardial følsomhed over for episoder af iskæmi på grund af reduceret koronar strømning. Den iskæmiske episode skal overstige en specifik tærskelværdi i varighed eller sværhedsgrad for at producere kliniske hændelser såsom pludselig MI eller endda pludselig hjertedød. Denne tærskelværdi afhænger af myocardiumets følsomhed over for iskæmi, som bestemmes af (blandt andre faktorer) dets beskyttelsesniveau—for eksempel ved tilstedeværelsen af en sikkerhedscirkulation.

i øjeblikket er der få metoder til simpelthen at måle myokardets følsomhed over for iskæmi på grund af pludselig delvis eller fuldstændig reduktion af blodforsyningen.18,17 vigtige faktorer, der har vist sig at påvirke myocardial sårbarhed negativt, inkluderer venstre ventrikulær hypertrofi (LVH), diastolisk hjertesvigt og tidligere MI. Disse forhold er ofte til stede hos ældre personer.14,22 tilstedeværelsen af LVH prædisponerer for iskæmi via flere mekanismer.23 Der er en utilstrækkelig koronarvækst i forhold til muskelmasse, hvilket resulterer i en nedsat kapillærdensitet. Den øgede vægtykkelse øger den epikardiale-endokardiale afstand, hvilket resulterer i større transmuralt tab af subendokardialt perfusionstryk og lavere subendokardialt perfusionstryk. Koronar remodellering forekommer med øget medial tykkelse og perivaskulær fibrose. Dette resulterer i en ændret koronar vaskulær hviletone og en begrænset evne til at øge myokardieperfusion og koronar strømning og en stigning i iltbehovet som reaktion på stress. Der skabes en ond cirkel, hvor LVH disponerer for iskæmi, iskæmien forårsager en overdreven svækkelse af afslapning i hjertet med LVH, hvilket igen forværrer sværhedsgraden af den subendokardiale iskæmi.23

andre faktorer, der påvirker myocardial sårbarhed, inkluderer rygning, kronisk nyreinsufficiens, diabetes mellitus, systemisk hypertension, restriktiv kardiomyopati (oftest amyloidose), aortaventilstenose og hypertrofisk kardiomyopati.22

determinanter for koronar Sikkerhedscirkulation

myokardisk iskæmi

tilbagevendende og alvorlig myokardisk iskæmi antages at stimulere udviklingen af koronar sikkerhedscirkulation.2 Takeshita et al24 foreslog, at koronar soeskende udvikler sig som reaktion på intermitterende myokardisk iskæmi, og at disse soeskende bevares, selvom de lukkes i hvile, for straks at tilbyde funktion ved akut koronararterieokklusion efter rekruttering. 25 viste, at patienter med kronisk angina pectoris (AP) før en akut MI havde mindre infarkt sammenlignet med patienter med AP af kort varighed før en akut MI. De havde dog en højere 1-årig dødelighed og en højere risiko for reinfarkt. Dette afspejler sandsynligvis mere omfattende koronararteriesygdom (CAD) hos disse patienter med en højere risiko for død. Desuden kan det faktum, at patienterne med kronisk AP havde mindre infarkter, efterlade dem med et større område i fare, og dermed ville de være mere tilbøjelige til at udvikle en reinfarkt.25 myokardisk iskæmi kan i sig selv være en tilstrækkelig stimulus til at inducere koronar sikkerhedsudvikling, muligvis gennem biokemiske signaler, herunder frigivelse af angiogene vækstfaktorer.2 eksponering for lave iltniveauer, både in vitro og in vivo, inducerer akkumulering af vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) mRNA.10 Mange andre gener, der er direkte eller indirekte involveret i angiogenese, opreguleres også som reaktion på hypoksi—blandt andet VEGF-receptorer og transformerende vækstfaktor (TGF) – kur. Et transkriptionskompleks, sammensat af hypoksi inducerbare faktorer, tjener til at øge ekspression af flere af de gener, der er involveret i angiogenese og celleoverlevelse.10 væksten af kollaterale arterier gennem arteriogenese er imidlertid ikke afhængig af iskæmi.8,11 Sikkerhedsarterier udvikler sig i ikke-giftigt væv. Mens angiogenese induceres af hypoksi, induceres arteriogenese af en stigning i forskydningsspænding. Kemokinerne og vækstfaktorerne involveret i begge processer er også forskellige. Faktorer, der inducerer angiogenese (blandt andet TGF-kur, VEGF og basisk fibroblastvækstfaktor ) inducerer proliferation af endotelceller, hvorimod faktorer, der stimulerer arteriogenese (blandt andet TGF-kur, granulocyt-makrofag-kolonistimulerende faktor og b-FGF) inducerer også proliferation af glatte muskelceller.11

trykgradient og forskydningsspændinger

processen med arteriogenese medieres mekanisk gennem en stigning i forskydningsspændinger.11 for eksempel i tilfælde af en hæmodynamisk relevant stenose af en hovedfodringsarterie oprettes en trykgradient, og kollaterale arterier rekrutteres. På grund af faldet i arterielt tryk distalt til stenosen omfordeles blodgennemstrømningen gennem de allerede eksisterende arterioler, der nu forbinder et højtryk med et lavtryksområde.2,11 dette resulterer i en øget strømningshastighed og derfor øget forskydningsspænding i de allerede eksisterende kollaterale arterier, hvilket fører til en markant aktivering af endotelet, opregulering af celleadhæsionsmolekyler og øget adhærens af monocytter, der omdannes til makrofager. Derefter forekommer flere morfologiske ændringer og vaskulær remodeling.11,10

vækstfaktorer

forskellige vækstfaktorer og kemokiner er involveret i angiogenese og arteriogenese.11,10 disse omfatter VEGF, TGF-karrus og sur fibroblastvækstfaktor (a-FGF) ved angiogenese; og GM-CSF, monocyt-kemoattraktantprotein-1 (MCP-1) og TGF-kurr i arteriogenese. Nogle vækstfaktorer spiller en rolle i begge processer: for eksempel b-FGF og PDGF (blodpladeafledt vækstfaktor).11,10 i iskæmisk væv er forbedret ekspression af flere angiogene faktorer og deres receptorer blevet påvist.10 omvendt har nedsat sikkerhedscirkulation i diabetes, hyperlipidæmi og aldring været forbundet med reduceret ekspression af angiogene faktorer.26 flere undersøgelser har rapporteret øgede niveauer af cirkulerende angiogene faktorer hos patienter med iskæmisk hjertesygdom, slagtilfælde eller lemmer iskæmi, sandsynligvis som reaktion på vævsiskæmi og skade.12 endelig observerede Sasayama et al2, at mastceller er forbundet med neovaskularisering ved at øge endotelcellemigration som den tidligste begivenhed i dannelsen af en kapillærspire. De foreslog endda at behandle iskæmisk hjertesygdom med lægemidler (heparin) for at fremme udviklingen af koronar sikkerhedscirkulation. Siden da har dette begreb terapeutisk angiogenese og arteriogenese tiltrukket meget opmærksomhed.11 interessante resultater er for nylig blevet offentliggjort om terapeutisk angiogenese i perifer arteriesygdom ved at forbedre sikkerhedsudvikling gennem administration af angiogene vækstfaktorer.27,28 i iskæmisk hjertesygdom viste tidlige undersøgelser ved anvendelse af rekombinante proteiner eller gener, der koder for vaskulære vækstfaktorer, opmuntrende resultater med klinisk forbedring og antydede let forbedret myokardieperfusion i det behandlede område. Efterfølgende forsøg kunne imidlertid ikke påvise en behandlingseffekt.11,12

Sikkerhedscirkulation og prognose

koronar sikkerhedsstillelse kan hjælpe med at beskytte myokardiet hos patienter med CAD. De begrænser myokardisk iskæmi under koronar okklusion hos patienter.29 Fukai et al30 fandt, at veludviklede koronar soeskende kan minimere infarktområdet og forudsige tilstedeværelsen af levedygtigt myokardium hos patienter med anteroseptal MI i anamnesen. Sabia et al31 viste, at myokardiet kan forblive levedygtigt i en længere periode hos patienter med en nylig akut MI og en okkluderet infarktrelateret koronararterie i nærvær af collaterals. Myokardiel levedygtighed syntes at være forbundet med tilstedeværelsen af koronar sikkerhedsblodstrøm i infarktlejet. I tilfælde af en akut MI kan tilstedeværelsen af koronar soeskende forlænge den tilgængelige tidsperiode, indtil vellykket koronar reperfusion.32,33

Sikkerhedscirkulation kan visualiseres ved koronar angiografi.34 graden af sikkerhedsudfyldning på angiografi har været relateret til AP og omfanget af tidligere MI hos patienter med CAD.29,30 tilsvarende kunne graden af sikkerhedsfyldning forudsige tilstedeværelsen af resterende levedygtigt myokardium hos patienter med en gammel MI.30 undersøgelser, hvor sikkerhedsomfang og funktion undersøges som prognostiske determinanter for vaskulært resultat, er imidlertid næppe tilgængelige. Først for nylig offentliggjorde Antoniucci et al35 en undersøgelse af betydningen af præintervention angiografisk bevis for koronar sikkerhedscirkulation hos patienter med akut MI, der gennemgik primær angioplastik eller stenting inden for 6 timer efter symptomdebut. Efter 6 måneder var dødeligheden lavere hos patienter med koronar sikkerhedscirkulation sammenlignet med patienter uden sikkerhedsstillelse uden klare virkninger på kliniske resultater.35

denne undersøgelse betragter dog kun tilstedeværelsen af koronar collaterals hos patienter med akut MI. Varigheden af opfølgningen var også ret kort. Det er klart, at kardiovaskulære slutpunktsundersøgelser med langvarig opfølgning er nødvendige, hvor sikkerhedsomfang og funktion undersøges som prognostiske determinanter for vaskulært resultat hos patienter med signifikant aterosklerose.

Vi postulerer, at individers potentiale til at udvikle collaterals bør betragtes som en yderligere indikator for hjertesårbarhed. Evnen til at udvikle collaterals vil sandsynligvis give et vigtigt svar på vaskulær okklusiv sygdom og til dels bestemme sværhedsgraden af iskæmisk vævsskade.

konklusion

individers potentiale til at udvikle koronar sikkerhedscirkulation forsømmes ofte, men er af potentiel stor betydning i myokardiesårbarhed. Veludviklede koronar collaterals kan hjælpe med at beskytte myokardiet mod infarkt under episoder med iskæmi og kan udvide det begrænsede antal værdifulde “gyldne timer” fra begyndelsen af et akut myokardieinfarkt til vellykket koronar reperfusion. Lovende resultater er for nylig blevet offentliggjort om genterapi i CVD ved at fremme sikkerhedsudvikling gennem administration af angiogene vækstfaktorer. Alligevel er kardiovaskulære slutpunktsundersøgelser med langvarig opfølgning, hvor sikkerhedsomfang og funktion studeres som prognostiske determinanter for vaskulært resultat, nødvendige for at bestemme placeringen af collaterals i mekanismerne, der fører til iskæmiske hændelser hos patienter med signifikant aterosklerose. Dette kan indikere nye muligheder for forebyggelse af re-hændelser hos patienter, der lider af CAD eller til forebyggelse af hændelser hos dem med avanceret koronar aterosklerose.

fodnoter