klinisk farmakologi
virkningsmekanisme
efter påføring af LEVULAN KERASTICK topisk opløsning sker fotosensibilisering gennem den metaboliske omdannelse af aminolevulinsyre til protoporphyrin IKS (Ppiks), en fotosensibilisator, der akkumuleres i huden.
når de udsættes for lys med passende bølgelængde og energi, producerer de akkumulerede fotoaktive porfyriner en fotodynamisk reaktion, hvilket resulterer i en cytotoksisk proces afhængig af den samtidige tilstedeværelse af ilt. Absorptionen af lys resulterer i en ophidset tilstand af porfyrinmolekyler, og efterfølgende spinoverførsel fra fotoreaktive porfyriner til molekylært ilt genererer singlet ilt, som yderligere kan reagere for at danne superkilte og hydroksyl radikaler. LEVULAN KERASTICK fotodynamisk terapi af aktiniske keratoser er kombinationen af fotosensibilisering ved anvendelse af LEVULAN KERASTICK topisk opløsning på læsionerne og efterfølgende belysning med BLU-U blåt lys fotodynamisk terapi Illuminator.
farmakodynamik
ALA udviser ikke fluorescens, mens Ppiks har et højt fluorescensudbytte. Tidsafhængige ændringer i overfladefluorescens er blevet anvendt til at bestemme akkumulering og clearance i aktiniske keratoser og perilesional hud efter påføring af LEVULAN KERASTICK topisk opløsning hos 12 forsøgspersoner. Maksimal fluorescensintensitet blev nået i 11 kvik 1 time i aktiniske keratoser og 12 kvik 1 time i perilesional hud. Den gennemsnitlige clearance halveringstid for fluorescens for læsioner var 30 kg 10 timer og 28 kg 6 timer for perilesional hud. Fluorescensen i perilesional hud svarede til den i aktiniske keratoser. Derfor bør LEVULAN KERASTICK topisk opløsning kun påføres den berørte hud.
farmakokinetik
to humane farmakokinetiske (PK) undersøgelser blev udført hos forsøgspersoner med minimalt til moderat tykke aktiniske keratoser i de øvre ekstremiteter med mindst 6 læsioner i den ene øvre ekstremitet og mindst 12 læsioner i den anden øvre ekstremitet. En enkelt dosis bestående af to topiske anvendelser af LEVULAN KERASTICK topisk opløsning (hver indeholdende 354 mg ALA HCl) blev direkte påført læsionerne og okkluderet i 3 timer før lysbehandling.
den første farmakokinetiske undersøgelse blev udført i 29 forsøgspersoner, og farmakokinetiske parametre for ALA blev vurderet. Den baseline-korrigerede middelværdi af den maksimale koncentration (Cmaks) af ALA var 249,9 g 694,5 ng/mL, og mediantiden til at nå Cmaks (Tmaks) var 2 timer efter dosis. Den gennemsnitlige eksponering for ala, udtrykt i areal under koncentrationstidskurven (AUCt), var 669,9 liter 1610 ng·time/mL. Den gennemsnitlige eliminationshalveringstid (T1/2) for ala var 5,7 liter 3,9 timer.
et andet farmakokinetisk studie blev udført med 14 forsøgspersoner, og farmakokinetiske parametre for ALA og farmakokinetik blev målt. De baseline-korrigerede Ppiks-koncentrationer var negative hos mindst 50% af prøverne hos 50% (7/14) forsøgspersoner, og AUC kunne ikke estimeres pålideligt. Den baseline-korrigerede middelværdi for Cmaks for ALA og Ppiks var hhv.95,6 g henholdsvis 120,6 ng/mL og 0,95 g 0,71 ng/mL. Median Tmaks for ALA og Ppiks var henholdsvis 2 timer efter dosis og 12 timer efter dosis. Den gennemsnitlige AUCt for ALA var 261,1 liter 229,3 ng·time/mL. ALA ‘ s gennemsnitlige karrus SD T1 / 2 var 8,5 karrus 6,7 time.
kliniske studier
aktiniske keratoser i ansigtet eller hovedbunden
LEVULAN KERASTICK til topisk opløsning plus blåt lys ved 6-10.9 J / cm2, er blevet brugt til behandling af aktiniske keratoser i ansigtet eller hovedbunden hos 342 forsøgspersoner i syv kliniske forsøg. Fase 3 forsøg ALA-018 og ALA-019 var to, identisk designet, multicenter, to-arm forsøg med LEVULAN KERASTICK topisk opløsning plus belysning fra BLU-U Blue Light fotodynamisk terapi Illuminator i 1000 sekunder (16 minutter og 40 sekunder) til en nominel eksponering på 10 J/cm2. Emner blev udelukket fra disse forsøg, der havde en historie med kutan fotosensibilisering, porfyri, overfølsomhed over for porfyriner, fotodermatose eller arvelige eller erhvervede koagulationsdefekter. Mindst 4 og maksimalt 15 klinisk typiske, diskrete grad 1 (let håndgribelige aktiniske keratoser: bedre filt end set) eller Grad 2 (moderat tykke aktiniske keratoser: let set og filt) målaktiniske keratoser blev identificeret (se tabel 5 for definitioner). Mållæsioner i ansigtet eller i hovedbunden, men ikke på begge steder i samme emne, modtog behandling. Forsøgspersonerne blev randomiseret til at modtage behandling enten med LEVULAN KERASTICK topisk opløsning plus BLU-U blåt lys fotodynamisk terapi Illuminator eller vehicle plus BLU-u blåt lys fotodynamisk terapi Illuminator. Forsøgspersoner blev randomiseret ved en 3 til 1 levulan KERATICK topisk opløsning til vehikelforhold. I alt 243 forsøgspersoner blev inkluderet i to fase 3-forsøg (ALA-018, ALA-019). Læsioner blev betegnet som ryddet (komplet respons), hvis læsionen var fuldstændigt ryddet, og vedhængende skaleringsplader af aktiniske keratoser ikke længere var tydelige på overfladen af den behandlede hud, når de blev palperet. Procentdelen af forsøgspersoner, hvor 75% eller mere af de behandlede læsioner blev ryddet, og procentdelen af forsøgspersoner, hvor 100% af de behandlede læsioner blev ryddet (komplette respondenter), for hvert forsøg 8 uger efter behandling er vist i tabel 4.
TABLE 4 – Subject Responses at Week 8
| ALA-018 | ALA-019 | ||||||
| LEVULAN KERASTICK Topical Solution + PDT | Vehicle + PDT | LEVULAN KERASTICK Topical Solution + PDT | Vehicle + PDT | ||||
| Subjects with ≥ 75% of Actinic Keratosis Lesions Cleared | |||||||
| Total No. Subjects | 68/87 (78%) | 6/29 (21%) | 71/93 (76%) | 8/32 (25%) | |||
| Subjects with Face Lesions | 57/71 (80%) | 2/21 (10%) | 57/67 (85%) | 7/19 (37%) | |||
| Subjects with Scalp Lesions | 11/16 (69%) | 4/8 (50%) | 14/26 (54%) | 1/13 (8%) | |||
| Complete Responders | |||||||
| Total No. Emner | 60/87 (69%) | 4/29 (14%) | 59/93 (63%) | 4/32 (13%) | |||
| emner med Ansigtslæsioner | 49/71 (69%) | 2/21 (10%) | 47/67 (70%) | 4/19 (21%) | |||
| emner med hovedbundslæsioner | 11/16 (69%) | 2/8 (25%) | 12/26 (46%) | 11/16 (69%) | 2/8 (25%) | 12/26 (46%) | 0/13 (0%) |
fordi ala-018 og ala-019 havde identiske protokoller, vises de kombinerede resultater fra de to forsøg i følgende tabeller. For aktiniske keratoser med forskellige tykkelser (undtagen meget tykke aktiniske keratoser af Grad 3, som ikke blev undersøgt i fase 3-forsøgene), er LEVULAN KERASTICK topisk opløsning plusBLU-u blåt lys fotodynamisk terapi Illuminator mere effektiv end vehicle plus BLU-u blåt lys fotodynamisk terapi Illuminator, men som vist i tabel 5 var procentdelen af læsioner med komplet respons 8 uger efter behandling med LEVULAN KERASTICK topisk opløsning plus blåt lys belysning lavere for de læsioner, der var tykkere ved baseline. Effekt af LEVULAN KERASTICK topisk opløsning plus BLU – U blåt lys fotodynamisk terapi Illuminator på højere grad læsioner blev ikke undersøgt i fase 3 kliniske effektforsøg.
tabel 5 læsioner komplet respons i uge 8 for forskellige Læsionskvaliteter
| Læsionskvalitet | levulan kerastick topisk opløsning + PDT | vehicle + PDT |
| grad 1 (let håndgribelige aktiniske keratoser: bedre filt end set)` |
666/756 (88%) | 122/302 (40%) |
| grad 2 (moderat tykke aktiniske keratoser: let set og filt) |
495/632 (78%) | 52/199 (26%) |
| grad 3 (meget tykke og/eller hyperkeratotiske aktiniske keratoser) |
0 |
de forsøgspersoner, der ikke var komplette respondenter i uge 8 havde genbehandling af de persistente mållæsioner i uge 8. Blandt de forsøgspersoner, der gennemgår genbehandling, er effektresultater set 12 uger efter den indledende behandling, dvs.4 uger efter den anden behandling, vist i tabel 6.
tabel 6 komplette respondenter i uge 12, blandt forsøgspersoner, der modtog to behandlinger
| levulan keratick topisk opløsning + PDT | vehicle + PDT | |
| total no. Emner | 24/56 (43%) | 2/49 (4%) |
| emner med Ansigtslæsioner | 21/40 (53%) | 2/31 (6%) |
| emner med Hovedbundslæsioner | 3/16 (19%) | 0/18 (0%) |
effektresultaterne set 12 uger efter behandling, som inkluderer resultaterne efter 12 uger for de forsøgspersoner, der modtog en enkelt behandling, såvel som resultaterne efter 12 uger for de forsøgspersoner, der modtog en enkelt behandling, samt resultaterne efter 12 uger for de forsøgspersoner, der modtog en enkelt behandling, samt resultaterne efter 12 uger for de forsøgspersoner, der modtog en enkelt behandling anden behandling i uge 8 er vist i tabel 7.
tabel 7 Forsøgsresponser i uge 12 blandt forsøgspersoner, der modtog en eller to behandlinger
| levulan kerastick topisk opløsning + PDT | vehicle + PDT | |
| forsøgspersoner med kronisk 75% af aktiniske keratoselæsioner ryddet | ||
| total no. Subjects | 158/180 (88%) | 12/61 (20%) |
| Subjects with Face Lesions | 127/138 (92%) | 8/40 (20%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 31/42 (74%) | 4/21 (19%) |
| Complete Responders | ||
| Total No. Subjects | 129/180 (72%) | 7/61 (11%) |
| Subjects with Face Lesions | 108/138 (78%) | 5/40 (13%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 21/42 (50%) | 2/21 (10%) |
Among Complete Responders at Week 8, 93% (in ALA-018) and 83% (in ALA-019) maintained complete response at Week 12. Blandt forsøgspersoner med hovedbundslæsioner faldt procentdelen af forsøgspersoner med 100% af aktiniske keratoselæsioner med fuldstændig respons fra uge 8 (55%) til uge 12 (50%), fordi der var flere forsøgspersoner med hovedbundslæsioner med 100% af aktiniske keratoselæsioner ryddet i uge 8, som havde en gentagelse af en læsion i uge 12, end der var forsøgspersoner med hovedbundslæsioner, der havde genbehandling af vedvarende læsioner i uge 8, og som derefter opnåede 100% af aktiniske keratoselæsioner ryddet i uge 12. Emner modtog ikke opfølgning efter 12 uger efter den indledende behandling.
forsøgsresultater registreret i de to fase 3-forsøg er afbildet i det følgende rutediagram, hvor komplette respondenter er udpeget klar. Syv forsøgspersoner i den aktive behandlingsarm og tre forsøgspersoner i køretøjets behandlingsarm trak sig tilbage eller gik tabt ved opfølgning. Tre forsøgspersoner i den aktive behandlingsarm blev behandlet ved baseline, men vendte ikke tilbage til evaluering før uge 12. Et individ i den aktive behandlingsarm og to i køretøjets behandlingsarm, som ikke var klare i uge 8, modtog ikke genbehandling.
et åbent forsøg indskrev 110 forsøgspersoner med 4 til 10 klinisk typiske, diskrete aktiniske keratoser i ansigtet eller hovedbunden, men med et åbent forsøg, der ikke begge steder. Mållæsionerne blev behandlet med LEVULAN KERASTICK topisk opløsning plus BLU-u blåt lys fotodynamisk terapi Illuminator. Alle behandlede læsioner, der ikke var klarei måned 2 (Uge 8), blev genbehandlet. Emner blev fulgt månedligt i 12 måneder. Læsioner blev betegnet som ryddet, hvis læsionen var fuldstændigt ryddet, og vedhængende skaleringsplader af aktiniske keratoser ikke længere var tydelige på overfladen af den behandlede hud, når de blev palperet. Procentdelene af forsøgspersoner, hvor 100% af de behandlede læsioner blev ryddet (komplette respondenter) efter måned, startende ved måned 3 (Uge 12), er vist i figur 4. Af de 72 forsøgspersoner med 100% af de behandlede læsioner ryddet (komplette respondenter) ved måned 3, havde 53% en gentagelse efter måned 12. I alt 748 individuelle læsioner blev behandlet; 539 blev behandlet en gang og 209 blev behandlet to gange. Ved måned 3 blev 624 læsioner (83%) ryddet. Fra måned 3 til Måned 12 i forsøget forblev 476 læsioner (64%) klare. Se Figur 5. Af de 624 behandlede læsioner, der blev bestemt ryddet ved måned 3, var 24% gentaget efter måned 12, mens 5% gik tabt ved opfølgning, og deres gentagelsesstatus er ukendt.
figur 4. Procent af forsøgspersoner med 100% af behandlede læsioner ryddet (komplette respondenter) efter måned (N=110 forsøgspersoner)
figur 5. Procent af læsioner ryddet ved måned 3 og forbliver klare gennem Måned 12(N=748 læsioner)
aktiniske keratoser i de øvre ekstremiteter
sikkerheden og effekten af levulan kerastick topisk opløsning plus Blu-u blåt lys fotodynamisk terapi Illuminator ved 10J/cm2 til behandling af aktiniske keratoser i de øvre ekstremiteter er blevet evalueret i et multicenter randomiseret, parallelgruppe, evaluatorblindet, køretøjskontrolleret forsøg med 269 forsøgspersoner.
i dette forsøg (CP0108) blev 269 forsøgspersoner med 4-15 milde til moderate aktiniske keratoser på de øvre ekstremiteter (dorsal hånd/underarm område mellem albuen og bunden af fingrene) behandlet med LEVULAN KERASTICK topisk opløsning og BLU-U blåt lys fotodynamisk terapi Illuminator. Forsøgspersonerne varierede fra 45 til 90 år (gennemsnit 68 år), og 90% havde hudtype I, II eller III. ingen forsøgspersoner havde hudtype V eller VI. cirka 70% af forsøgspersonerne var mænd, og alle forsøgspersoner var kaukasiske.
forsøgspersoner blev randomiseret til behandling i et forhold på 1:1 for at modtage enten LEVULAN KERASTICK topisk opløsning eller vehikel. Behandlingen blev anvendt på 4-15 læsioner på en dorsal hånd/underarm på hvert individ og okkluderet i den tre timers inkubationsperiode før behandling med 10 J/cm2 blåt lys leveret ved 10 mvh/cm2. Behandlingen blev gentaget i uge 8, hvis der var nogen aktiniske keratoselæsioner i behandlingsområdet.
det primære endepunkt var andelen af forsøgspersoner med fuldstændig clearance af alle aktiniske keratoselæsioner i behandlingsområdet 12 uger efter initial behandling. Resultaterne af forsøget fremgår af tabel 8.
tabel 8 – Antal og procentdel af forsøgspersoner med aktinisk keratose i de øvre ekstremiteter, der opnår fuldstændig Clearance i uge 12
| Levulan Kerastick topisk opløsning + PDT | vehicle + PDT | |
| cp0108 | 42/135 (31%) | 17/134 (13%) |
forsøgsresultater registreret i forsøget på de øvre ekstremiteter er afbildet i følgende flowchart.
forsøgspersoner, der opnåede fuldstændig clearance i uge 12, gik ind i en 12-måneders opfølgningsperiode. Forsøgspersoner, der fik LEVULAN KERASTICK topisk opløsning med blåt lys og opnåede fuldstændig clearance i uge 12 i CP0108A, havde en recidivrate på 58% (22/38) efter 12 måneder, hvor recidiv blev defineret som tilstedeværelsen af mindst en tidligere behandlet læsion i behandlingsområdet ved ethvert besøg i 12-måneders opfølgningsperioden.