mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK) kaskader har vist sig at spille en nøglerolle i transduktion ekstracellulære signaler til cellulære reaktioner. I pattedyrceller er tre MAPK-familier blevet tydeligt karakteriseret: nemlig klassisk MAPK (også kendt som erk), C-Jun N-terminal kinse/ stressaktiveret proteinkinase (JNK/SAPK) og p38 kinase. Kort kinaser ligger inden for proteinkinase kaskader. Hver kaskade består af ikke mindre end tre enheder, der aktiveres i Serie: en MAPK kinase kinase (mapkkk), en MAPK kinase (mapkk) og en MAP kinase (MAPK). I øjeblikket er der identificeret mindst 14 mapkkk ‘er, 7 Mapkk’ er og 12 MAPK ‘ er i pattedyrceller1 (Tab 1).
MAPK-veje relæ, forstærker og integrerer signaler fra en bred vifte af stimuli og fremkalder en passende fysiologisk respons inklusive cellulær proliferation, differentiering, udvikling, inflammatoriske reaktioner og apoptose i pattedyrceller.
MAPK-vej i reguleringen af celleproliferation
reguleringen af celleproliferation i multicellulær organisme er en kompleks proces, der primært reguleres af eksterne vækstfaktorer tilvejebragt af omgivende celler. MAPK-veje, der involverer en række proteinkinasekaskader, spiller en kritisk rolle i reguleringen af celleproliferation (Fig 1).
Major MAP kinase cascades i pattedyrceller
Erk-sti
erk har været den bedst karakteriserede MAPK, og RAF-Mek-Erk-sti repræsenterer en af de bedst karakteriserede MAPK-signalveje.
stimuleringen af tyrosinkinasereceptorer(RTKs) fremkalder aktiveringen af MAPKs i en multistep-proces. For eksempel inkluderer de essentielle linkere fra epidermale vækstfaktorreceptorer til MAP-kinase adapterprotein Grb2, et guaninnukleotidudvekslingsprotein, såsom Sos, et lille GTP-bindingsprotein, p21ras, en kaskade af proteinkinase defineret sekventielt som MAPKKK (repræsenteret af c-Raf-1) og mapkk såsom MEK1 og MEK2. Meks i sidste ende phosphorylerer P44 MAPK og p42 MAPK, også kendt som ERK1 og ERK2 henholdsvis, hvilket øger deres aktivitet2. Derefter translokeres de aktiverede Erk ‘ er til kernen og transaktiverer transkriptionsfaktorer, ændrer genekspression for at fremme vækst, differentiering eller mitose.
G-proteinkoblede receptorer (GPCR ‘er) kan også føre til aktivering af MAPK’ er medieret ved stimulering af et stort antal komplekse kaskader. En ny mekanisme er, at GPCR-stimulering kan føre til tyrosinphosphorylering af RTK, såsom EGFR, hvilket i sidste ende resulterer i Erk-aktivering3. I stedet for RTK ‘er stimulerede det integrin-baserede stillads og Krish-arrest-stillads også involveret i GPCR’ er MAPK-kaskader. Flere cytokinreceptorer aktiverer Erk-vejen gennem aktivering af JAK (JAK1, 2, 3 og Tyk2). JAK kan phosphorylere Shc, hvilket fører til aktivering af ERK1/2-stien4. Flere cytoplasmatiske proteiner har vist sig at være substrat for ERK1/2 inklusive RSK (90kda ribosomal S6 kinase, p90rsk, også kendt som MAPKAP-K1), cytosolisk phospholipase A2 og flere mikrotubuli-associerede proteiner (MAP), herunder MAP-1, MAP-2, MAP-4 og Tau5, 6. Det blev foreslået, at ERK1 / 2 kan involvere i styring af MTOC-funktion7. MTOC styrer samlingen af de cytosoliske mikrotubuli i interfaseceller og den mitotiske spindel af delende celler. ERK1 / 2 kan aktivere den C-terminale kinase af RSK, hvilket fører til aktivering af den N-terminale kinase. Substraterne for RSK inkluderer transkriptionsfaktorer som CREB, er-Karr, IkB-Karr/NF-Karr b, c-Fos og glycogensyntasekinase 3 (GSK 3). Så RSK kan regulere genekspression via association og phosphorylering af transkriptionelle regulatorer. RSK er impliceret i cellecyklusregulering ved inaktivering af Myt1-proteinkinasen, hvilket fører til aktivering af den cyclinafhængige kinase p34cdc2 i ksenopus laevis oocytes8. RSK kan også phosphorylerer Ras GTP/BNP-udvekslingsfaktor, Sos fører til feedbackinhibering af Ras-erk-vejen.
erk kan translokere til kerne og phosphorylere forskellige transkriptionsfaktorer, herunder den ternære komplekse faktor (TCF) Elk-1, serumresponsfaktor tilbehørsprotein Sap-1a, ets1, c-Myc, Tal osv. En af Ras-inducerede cellulære reaktioner er transkriptionel aktivering af flere gener, såsom det umiddelbare tidlige gen c-fos. Så Erk-vejen kan forbinde G0 / G1 mitogene signaler til det øjeblikkelige tidlige respons.
den klassiske Erk-familie (p42/44 MAPK) er kendt for at være et intracellulært kontrolpunkt for cellulær mitogenese. I dyrkede cellelinjer korrelerede mitogen stimulering af vækstfaktorer med stimulering af P42 / 44 map kinase. I kinesiske hamster lungefibroblaster og ovarieceller blev en bifasisk aktivering af MAPK ved G1 korreleret med evnen til at komme ind i s-fase9. Interfererende med komponenter i Erk-signalvejen med dominerende negative mutanter eller antisense-konstruktioner til raf-1 eller ERK1 viser signifikant inhibering af celleproliferation. Tværtimod resulterer stimulering af ERK1-aktivitet i forbedret celleproliferation6, 10. Det blev påvist, at i PC-12-celler inducerer transient Ras/Raf-signal celleproliferation, hvorimod en vedvarende aktivering får disse celler til at differentiere og langsomt ophørte med cellecyklusen11. Disse data viste, at Erk-kaskaden spiller en central rolle i kontrollen af cellecyklusprogression.
en forbindelse mellem cellecyklusprogression og vækstfaktorsignalering tilvejebringes af Cyclin D1, hvis gen induceres som et sekundært responsgen efter mitogen stimulering. Det blev rapporteret, at dominerende-negative mutanter af MEK hæmmer proliferation af NIH-3T3-celler, og en konstitutivt aktiv MEK har vist sig at inducere cellulær transformation eller proliferation12. Aktiverede Ras-eller MEK-proteiner blev vist at inducere ekspressionen af reportergener drevet af cyclinD1 promoter13. Terada et al demonstrerede, at cyclinD1-promotoren indeholder to potentielle steder, der er målrettet mod aktiviteten af Ras/Raf-funktionen. cyclinD1-promotorens aktivitet steg signifikant, når en konstitutiv aktiveret form af MKK1(S222E) blev udtrykt og hæmmet af MKK1-hæmmeren PD9805914. C-Jun-responselementet kan være vigtigt for ekspressionen af CyclinD1-proteinet, og Ets-responsivt element kan være en mediator for det normale vækstfaktorrespon15. I betragtning af afhængigheden af CyclinD1 / Cdk4-funktionen på Rb er Ras-funktionen i midten til slutningen af G1 RB-afhængig16. Udover regulering udtrykket af cyclinD1, Raf-MEK-Erk cascade kan også regulere posttranslationel regulering af assemly af CyclinD-Cdk4/6 komplekser. Komplekserne phosphorylerer derefter Rb-proteinet, der forårsager aktivering af E2F-transkriptionsfaktorer, der regulerer transkriptionen af gener, der kræves til G1/s-overgang. Så Raf-MEK-Erk cascade er ansvarlig for reguleringen af G1/s-progressionen.
celleproliferation styres af Cdk2, som i forbindelse med Cyclin og CyclinA regulerer G1/s-overgang og S-faseprogression. Cdk2-aktivering er afhængig af dens lokalisering i kernen. Blanchard et al rapporterede, at nuklear translokation af Cdk2 og den resulterende G1/s-transtion af IL-2-afhængig Kit 225 T-celle er direkte forbundet med den fysiske interaktion mellem Cdk2 og MAPK og afhængig af MAPK-aktivitet17.i pattedyrsceller dephosphoryleres CDK ‘ erne og aktiveres af Cdc25-phosphataser. Så Cdc25 ‘ erne spiller en afgørende rolle i reguleringen af cellecyklussen. Alle tre Cdc25 (Cdc25A, B, C) fosfataser findes i komplekser sammen med C-Raf-1-kinasen. Cdc25A phosphoryleres og aktiveres direkte af C-Raf-1-kinasen. C-Raf-1 kinase er også involveret i reguleringen af cdc25A-ekspression via C-Myc-induktion18. Ras / Raf-signalering er involveret i induktion af C-myc-ekspression. C-Myc-proteinet er et DNA-bindende protein, der er involveret i transkriptionel kontrol af genekspression og har vist sig at være afgørende for celleproliferation. Coekspression af Ras med Myc tillader generering af Cyclin e-afhængig kinaseaktivitet og induktion af S-fase19. Nylige data viser, at højt niveau af c-Myc-protein forhindrer associering af p27kip1 med Cyclin E/Cdk2-komplekser. C-Myc-proteinet driver p27kip1-proteinet ud af Cdk2/Cyclin-komplekser, hvilket derefter Letter phosphoryleringen af p27 og derved markerer proteinet til allestedsnærværende og nedbrydning15. P27kip1-proteinet undertrykkes af Ras / Raf-signalering. P27kip1 kan binde CyclinE-Cdk2 for at danne et kompleks og hæmme aktiviteten af CyclinE-Cdk2, blokere G1/s-overgangen. P27kip1 mRNA-niveauet ændres ikke mellem arresterede og prolifererende celler. Hastigheden af translation og nedbrydning gennem allestedsnærværende afhængig Vej gør forskellene i proteinniveauet. ERKs kan phosphorylere p27kip1-proteinet, der kan være en udløser for den håndhævede nedbrydning af p27kip1-proteinet ved den allestedsnærværende proteasomvej. Vi selv fandt også, at CKI p15INK4b kan forsinke G1/s overgang af humane melanomceller ved at hæmme cellecyklusenginmolekylet og øge ekspressionen af p27kip1, som korrelerer med reduceret aktivitet af ERK1 og ERK2. Erk ‘ erne spiller en central rolle i styringen af niveauet af p27kip1. ERK kan påvirke progressionen af cellecyklussen ved phosphorylering og nedbrydning af p27kip1-proteinet (i tryk).
MAP kinase (MAPK) også involveret i oocytmodning. Oocytter frigives fra deres profase i-anholdelse, normalt ved hormonel stimulering, kun for igen at stoppe ved metafase II, hvor de afventer befrugtning. Mos protein, en MAPKKK er en vigtig regulator af oocytter modningsproces. Det kodede serin / threonin proteinkinase, som kan phosphorylere og aktivere MEK1. Mos spiller en nøglecellecyklusregulerende rolle under meiose. Mos-proteinet er nødvendigt til aktivering og stabilisering af M-fasefremmende faktor MPF, mesteren af cellecyklusafbryder, gennem en vej, der involverer den mitogenaktiverede proteinkinase (MAPK) kaskade. Efter ekspression i somatiske celler forårsager Mos cellecyklusforstyrrelse, hvilket resulterer i cytotoksicitet og neoplastisk transformation. Alle kendte biologiske aktiviteter af Mos formidles ved aktivering af MAPK-stien20, 21.
JNK-vej
JNK-signaltransduktionsvej er impliceret i flere fysiologiske processer. Der er tre gener, der koder for JNK-kr, – kr og-KR) med 12 mulige isoformer afledt af alternative splejsningsprodukter22. Flere Mapkkk ‘ er er rapporteret at aktivere JNK-signalvejen. Disse inkluderer medlemmer af MEKK-gruppen, den blandede afstamningsproteinkinasegruppe, ASK-gruppen, TAKI og Tpl223. JNK kan binde NH2-termianl aktiveringsdomænet for c-Jun og phosphorylat c-Jun på Ser-63 og Ser-73. Transaktivering af c-Jun fører til øget ekspression af gener med AP-1-steder i deres promotorer, for eksempel c-jun-genet selv. Så det indleder en positiv feedback loop. De substrater, der er identificeret for JNK, inkluderer c-Jun, ATF-2 (aktiverende transkriptionsfaktor 2), Elk-1, p53, dpc4, Sap-1a og NFAT41. Fordi disse faktorer positivt kan regulere c-fos promotor, deres aktivering resulterer øget ekspression af c-Fos protein, yderligere stigende AP-1 niveau. Interessant nok fosforerer JNK også JunB, JunD og den Ets-relaterede transkriptionsfaktor PEA324, 25.
Pedram et al rapporterede, at gennem en ny Erk til JNK-krydsaktivering og efterfølgende JNK-handling forbedres de vigtige begivenheder for VEGF-induceret G1 / s-progression og celleproliferation26. ERKs kan aktivere JNK kinaser. VEGF-induceret ERK var nødvendig og tilstrækkelig til hurtig JNK-aktivering, og at begge MAP-kinaser medierede celleproliferationseffekterne af VEGF. De fandt ud af, at JNK er den endelige mediator for erk for at stimulere celleproliferation. ERK ‘ s rolle er hovedsageligt at inducere aktiveringen af JNK, når den aktiveres af en endotelcelle (EC) vækstfaktor, såsom VEGF. JNK ‘ s identificerede rolle og vigtigheden af Erk/JNK-krydsaktivering ses specifikt til stimulering af vigtige G1-cellecyklushændelser, der fører til progression til S-fase (DNA-syntese)26. Det er sandsynligt, at krydssamtalen mellem medlemmer af KORTKINASEFAMILIEN bidrager til en celles beslutning om at opdele eller terminalt differentiere.
jnks-aktivering er forbundet med transformation i mange onkogene og vækstfaktormedierede veje. Transaktivering af c-Jun kan spille en vigtig rolle i denne proces. JNK ‘ er kan transducere signaler til differentiering i det hæmatopoietiske system og muligvis involvere sig i embryonal udvikling. JNK-vej er blevet impliceret i både apoptose og overlevelsessignalering. Det er blevet rapporteret, at UV-induceret apoptose i fibroblaster kræver JNK for cytochrom C frigivelse fra motochondria27. Men mekanismen er uklar.
p38-vej
pattedyrs P38-MAPK-familier aktiveres ved cellulær stress, herunder UV-bestråling, varmechok, høj osmotisk stress, lipopolysaccharid, proteinsyntesehæmmere, proinflammatoriske cytokiner (såsom IL-1 og TNF-kar) og visse mitogener. Mindst fire isoformer af p38, kendt som p38-kran, p38-kran, p38-kran og p38-kran er blevet identificeret28, som alle kan phosphoryleres af MAPK-kinasen MKK6 (SKK3). Andre MAKKs kan phosphorylere nogle p38 isoformer. MKK3 kan aktivere P38, P38 og p38 og MKK4 kan aktivere p38.
det blev påvist, at p38 er en nødvendig komponent til IFN-signalering, hvor den styrer phosphorylering og aktivering af cytosolisk phospholipase A2. IFN-kur eller yaktivering af p38 MAPK resulterer også i phosphorylering af transkriptionsfaktoren Stat1 på Ser72729. p38 kan phosphorylere transkriptionsfaktoren ATF-2, Sap-1a og GADD153 ( vækststop og DNA-beskadigelse transkriptionsfaktor 153)30. p38 kan regulere NF-kur B-afhængig transkription efter dens translokation ind i kernen. Visse P38-isoformer aktiverer også ikke – transkriptionsfaktormål, såsom den mitogenaktiverede proteinkinase-aktiverede proteinkinase (MAPKAPKs, -2, -3 og -5) og det relaterede protein MNK1.
p38 MAPK ser ud til at spille en vigtig rolle i apoptose, differentiering, overlevelse, spredning, udvikling, betændelse og andre stressresponser. p38-aktivitet er påkrævet ved Cdc42-induceret cellecyklusstop ved G1 / S. denne hæmmende rolle kan medieres ved inhibering af cyclinD1-ekspression. Aktiveret p38 kan forårsage mitotisk anholdelse i somatiske cellecyklusser ved spindelaggregatets kontrolpunkt31, 32. For nylig blev det rapporteret, at p38 involveret i forskellige hvirveldyrscelledifferentieringsprocesser såsom adipocytter, kardiomyocytter, chondroblaster, erythroblaster, myoblaster og neuroner33.
den TGF-Krish-aktiverende kinase (TAK)-1 er en roman mapkkk. Det rapporteres at deltage i signaltransduktionen af TGF-kurr og phosphoryleringen af P38-kinasen og / eller JNK-vejen. Transfektion af p38 kinase og p38 kinase kinase, mkk3/6 forårsagede inhibering af mitogen-induceret cyclinD1-ekspression. Således kan tak1-MKK6-p38 kinasevejen negativt regulere cyclinD1-ekspression og cellecyklusprogression. På den anden side kan mkk1-p44/p42-stien opregulere cyclinD1-promotoraktivitet 14. Konturbalancen mellem p42 / 44 MAPK og p38 kan spille en afgørende rolle i reguleringen af cellecyklussen.
udover de MAPK-veje, der er reciteret ovenfor, er andre MAPK-familier blevet identificeret. En af dem er BMK1 (Big mitogen-aktiveret proteinkinase, også kendt som ERK5), et nyligt identificeret medlem af mammalian MAPK-familien. Det rapporteres, at BMK1 kan aktiveres af vækstfaktorer, oksidativ stress og hyperosmolære tilstande. MEK5, som aktiveres af MEKK 3, er en specifik opstrøms kinase af BMK1. Ekspression af en dominerende negativ form for BMK1 blokerer EGF-induceret celleproliferation og forhindrer celler i at komme ind i s-fasen34.
MAPK-stierne i signalnetværkene i regulering af celleproliferation
Signalnetværk bliver stadig vigtigere for vores forståelse af celleproliferation. Cross-talk kan finde sted på mange niveauer fra membranen til kernen. Det involverer komponenter, der er i fælles veje, såvel som positive og negative feedbacksignaler. MAPK-stierne er tæt reguleret af og krydskommunikerer med andre signalveje (Fig 2).
MAPK-veje i signalnetværket i pattedyrceller
en af de bedst karakteriserede signalveje, der regulerer aktiveringen af Mapks, er Camp. cAMP spiller en modsat rolle i reguleringen af MAPKs afhængigt af celle-og receptortype. De små g-proteiner som Rap1, Rac og Cdc42 spiller en central rolle i denne beslutning. cAMP hæmmer væksten af fibroblastceller, glatte muskelceller og adipocytter i det mindste delvist ved at blokere bindingen af Raf-1 til Ras og således blokere MAPK-vejen35. Tværtimod inducerer cAMP i PC12-celler aktivering af MAPK gennem PKA-induceret aktivering Rap1. Den aktiverede Rap1 er både en selektiv aktivator af B-Raf og en hæmmer af Raf-1. I de fleste celler, hvor Raf-1 er den dominerende Raf-isoform, hæmmer cAMP MAPK-stien36.
PKC isoformer kan direkte regulere Raf-1 aktivitet. Phorbolestere og den makrocykliske lacton bryostatin1 kan aktivere PKC og har vist sig at aktivere Raf-1 og kortlægge kinase i mange celletyper. Eksponering af en række leukæmiske cellelinjer for phorbolestere resulterer i et PKC/MAP-kinaseafhængigt differentieringsrespons bestående af øget p21cip-ekspression og cellecyklusstop. Afslørede, at phorbolestere behandling af hvilende 3T3 celler aktiverer Erk via MEK og stimulerer DNA-syntese. Ved hjælp af forbigående transfektion af seks PKC isotypes (α, β1, δ, ɛ, η og ζ) mutanter i Cos-7 celler, at de yderligere har påvist, at PKC kan styre MAPK aktivering og endvidere, at den mekanisme af aktivering viser nogle isotype specificitet. cPKC-og nPKC-er potente aktivatorer af c-Raf-137. Det blev vist PKC-aktivering induceret dephosphorylering af sted i C-terminal af c-Jun og øget AP-1-bindingsaktivitet ved forbedret phosphatase eller hæmmet C-Jun proteinkinase. Derudover reguleres c-Jun positivt ved phosphorylering af dets N-terminale aktiveringsdomæne af MAPK, hvilket resulterer i en hurtig og signifikant stigning i aktiviteten af AP-138. Vi fandt selv også, at TPA (PKC-aktivator) fremmede G1/s-progression af synkroniserede HeLa-celler, og MAPK-aktiviteten steg. Tværtimod blev G1 / s-progressionen af HeLa-celler hæmmet ved behandling med GF-109203h (PKC-hæmmer). PKC-inhiberingen korrelerede med nedsat aktivitet af MAPK i HeLa-celler39. Derudover observerede vi, at ekspressionen af antisense PKC resulterer i faldet i væksthastighed og inhibering af overgang fra G1 til S-fase i humane keratinocyt Colo16-celler. Niveauet og aktiviteten af ERK1 i Colo16-celler, der udtrykker antisense PKC, blev reduceret sammenlignet med moderceller og kontrolceller.Disse resultater viste, at disse to signalveje samarbejdede for at regulere progressionen fra G1 til S-fase.
det er velkendt, at TGF-kurssignalvej spiller en væksthæmmende effekt på cellerne. Dette indebærer cross talk mellem signalveje. TGF-kurssignal actives to uafhængige veje, TAK1 (TGF-kursaktiveret kinase 1)-medieret og Smad-medieret veje. I TAK1-stien aktiverer TGF-Krishn tak1-MKK6-p38 kinase-kaskade, der fører til phosphorylering af ATF-2, og ATF-2 associeres med Smad4 som reaktion på TGF-kursh. Derfor kan Smad-komplekser og phosphoryleret ATF-2 interagere i et nukleoproteinkompleks, der associeres med DNA og aktiverer transkription af TGF-release-responsive gener40. Det er muligt, at andre kort kinase-relaterede veje såsom JNK/SAPK og klassiske kort kinse veje er involveret i transkriptionel aktivering gennem phosphorylering af ATF-2 og ATF-2-relaterede transkriptionelle faktorer. Dataene fra Shaochun Yan et al. viste, at i mus C3H10T1/2 celler, TGF-kurt1 først falder og senere forstærker niveauerne af EGF-aktiveret MEK1/MAPK og PKB. De demonstrerede, at MAPK-vej spiller en major i EGF-induceret DNA-syntese, aktiveringen af PI3K-PKB-vej spiller en mindre rolle41. Desuden kan TGF-b1 aktiv PKA for at hæmme den EGF-aktiverede mek1-MAPK-sti42.
nylige beviser tyder på, at der forekommer en betydelig mængde cross-talk mellem PI3K-og MAPK-stierne. PI3K kan muligvis interagere med RAS BNP/GTP-udvekslingsproteinet på en GTP-afhængig måde. Ras har vist sig at fungere enten opstrøms eller nedstrøms for PI3K afhængigt af den særlige stimulus. Aktiverede P13k ‘ er kan phosphorylere og aktivere nedstrøms målene p70ribosomal S6 kinase, PKB/Akt og NF-Kurt B. I dette papir er det irettesat, at PI3K er blevet impliceret i mekk1 aktivering samt MEK1/erk activation43. Logan et al viste, at en dominerende negativ form for PI 3-kinase såvel som inhibitoren Bloks EGF-induceret JNK-aktivering dramatisk. Derudover blev en membranmålrettet, konstitutivt aktiv PI 3-kinase vist at producere in vivo-produkter og aktivere JNK, mens en kinase-muteret form af dette protein ikke viste nogen aktivering. På baggrund af disse eksperimenter foreslår de, at PI 3-kinaseaktivitet spiller en rolle i EGF-induceret JNK-aktivering44. Det er blevet demonastreret, at Rac kan aktiveres af en region af Sos i en Ras – og PI3K-afhængig manner45. Rac1 og Cdc42 har været impliceret i aktiveringen af CyclinD1 promotor aktivitet, JNK og p70S6K46, 47, 48. Det blev foreslået, at Raf / MEK / MAPK-veje samarbejder med PI3K-og Rac1-signalhændelser for at inducere DNA-syntese49, 50. Men nogle data viste, at aktivering af PI3K-PKB/Akt-vej i c2c12-celler hæmmede aktiveringen af Erk. Akt interagerede med Raf og phosphorylerede dette protein i dets regulatoriske domæne in vivo. Fosforyleringen af Raf ved Akt hæmmede aktiveringen af Raf-MEK-erk signalvejen og skiftede det cellulære respons fra cellecyklusstop til proliferation i MCF-7 celler51.
Cytokinreceptorer uden iboende kinaseaktivitet kan transmittere deres regulatoriske signaler primært af jak-kinasefamilien. JAK kinase kan phosphorylere STATMOLEKYLER på deres tyrosinrester. Den aktiverede og dimeriserede STAT translokerer til nuklear og binder i sidste ende DNA og regulerer genekspression52. Det blev påvist, at flere statistikker såsom STAT1a, STAT3 og STAT4 phosphoryleres på en konserveret serinrest. Denne serinrest er et mål for serin/threoninkinase erk. Phosphoryleringen på serinrest er påkrævet for at disse statistikker maksimalt transaktiverer genekspression. Det blev rapporteret, at behandling af humane aortaendotelceller med rekombinant hepatocytvækstfaktor (rHGF) resulterede i en signifikant stigning i DNA-syntese og phosphorylering af erk med rHGF. Interessant nok øgede behandling med rHGF signifikant phosphoryleringen af STAT3 og øgede signifikant promotoraktiviteten af c-fos. Mens PD98059 (mapkk-hæmmer) fuldstændigt svækkede phosphoryleringen af STAT3 og aktiveringen af c-fos-promotoren induceret af rHGF. Celleproliferationen induceret af rHGF blev reduceret signifikant. Disse data viste, at HGF stimulerede celleproliferation gennem Erk-STAT3-vejen i humane aorta endotelceller53.
konklusion
sammenfattende spiller MAP-kinasesignaltransduktionsveje en vigtig rolle i reguleringen af proliferation i pattedyrceller på en måde, der er uløselig fra andet signaltransduktionssystem ved at dele substrat og krydskaskadeinteraktion. Desuden er det vigtigt at udforske den komplekse overlappende mekanisme. Det er kendt, at reguleringen af cellecyklus er kritisk for den normale proliferation og udvikling af multicellulære organismer. Tab af kontrol fører i sidste ende til kræft. Så for at undersøge mekanismen for cellecyklus er meget vigtig. Paul Nurse og Tim Hunt er blevet tildelt Nobelprisen i 2001 for deres bidrag til at afsløre mysterierne i cellecyklusen54. For nylig viste de mange rapporter, at Map-Kinaseveje var involveret i mange patologiske tilstande, herunder kræft og andre sygdomme. Det ser ud til, at Map kinase signalveje repræsenterer et potentielt mål for terapeutisk intervention. Derfor er en bedre forståelse af forholdet mellem MAP-kinasesignaltransduktionssystem og regulering af celleproliferation afgørende for rationel design af nye farmakoterapeutiske tilgange.