Omim Entry – # 147791-JACOBSEN syndrom; JBS

tekst

et taltegn (#) bruges med denne post, fordi Jacobsen syndrom (JBS) er et sammenhængende gensletningssyndrom, der involverer terminal kromosom 11k.

beskrivelse

Jacobsen syndrom (JBS) er et sammenhængende gen-sletningssyndrom med store kliniske træk ved væksthæmning, psykomotorisk retardation, trigonocephaly, divergerende intermitterende strabismus, epicanthus, telecanthus, bred næsebro, kort næse med antevertede næsebor, karpe-formet overlæbe, retrognathia, lavt sæt dysmorfe ører, bilateral camptodactyly, hammertoes og isoimmun trombocytopeni (fryns et al., 1986, Epstein, 1986).

Jacobsen-syndromet er en klinisk karakteristisk lidelse på grund af sletning af terminalbåndet 11k23. Dette band er kendt for at have et arveligt folatfølsomt skrøbeligt sted (Sutherland og Hecht, 1985). Forstyrrelsen blev først observeret af Jacobsen et al. (1973).

i en 45,h mand med en translokation (Y;11)(11.kvartal.2;24. kvartal), Van Hemel et al. (1992) fundet træk, der er karakteristiske for Jacobsen syndrom: trigonocephaly, ptosis, ‘dybtliggende’ kort næse, karpe-formet mund, høje implanterede korte tommelfingre, smalt bryst, diastasis recti og anterior-beliggende anus. Ud over de dysmorfe træk havde drengen hypoglykæmi og pancytopeni. Aalfs et al. (1999) beskrev en patient med Jacobsen syndrom med en de novo translokation, der involverede (6;11) (p21;25.kvartal).

i en gennemgang af 48 offentliggjorte tilfælde af 11K-sletninger og translokationer. (1995) fandt ud af, at 80% var forbundet med unormal hovedform. De beskrev 2 patienter henvist til unormal hovedform forbundet med delvis monosomi på 11k.

Pivnick et al. (1996) rapporterede en 2-årig pige med Jacobsen syndrom,hvor kromosomanalyse viste en 46,hhv., del(11) (23k25) de novo karyotype. Ud over typiske manifestationer havde denne pige colobomata af iris, choroid og nethinden, endokardial pude defekt, væksthormonmangel og central hypothyroidisme. Endokrinologiske defekter var ikke tidligere blevet beskrevet hos patienter med dette syndrom.

brug af elektronmikroskopi til at undersøge blodpladerne hos et spædbarn med en 11k23, 3-kvter sletning og kliniske træk ved Jacobsen syndrom, Krishnamurti et al. (2001) identificerede gigantiske alfa-granuler identiske med dem, der er beskrevet i Paris-Trousseau syndrom (188025). De foreslog, at Tcpt kan være en variant af Jacobsen syndrom, og at trombocytopeni i alle tilfælde af 11k23, 3 deletion skyldes dysmegakaryopoiesis, med dannelse af kæmpe alfa-granuler under langvarig ophold i knoglemarven.

Laleye et al. (2002) beskrev et barn med en sletning på 11k24, der havde svær hypotoni, dolichocephaly, hypertelorisme, lang Filtrum og dårligt dannede og lavtliggende ører. Hun havde også en meget mild trombocytopeni og kæmpe blodplader med et gennemsnitligt blodpladevolumen på 12,8 fL (normal, 7-9, 5 fL). Flere blodplader glycoproteiner blev analyseret og fundet at være normalt udtrykt.

Favier et al. (2003) rapporterede 10 ikke-relaterede børn med sletninger af 11k23 og Paris-Trousseau trombocytopeni, hvoraf 9 viste sig at være heterosygøse for en deletion af FLI1-genet (193067). Favier et al. (2003) bemærkede kliniske, hæmatologiske og cytogenetiske ligheder mellem denne kohorte af patienter og patienter med Jacobsen syndrom og erklærede, at deres fund viste en klar overlapning mellem de 2 syndromer. Haghi et al. (2004) studerede 9 børn med Jacobsen syndrom, hvoraf 8 havde kort statur. Lave niveauer af insulinlignende vækstfaktor-1 (IGF1; 147440) blev fundet hos 4 af de 8 børn med kort statur, 3 var lave i alderen og 1 lave i Garverstadiet. Kryptorchidisme var til stede hos 4 af 6 mænd, hvilket tyder på hypogonadisme.

et al. (2005) rapporterede en 4-årig dreng og hans mors fætter, der havde identiske kromosomale ubalancer, der involverede en 9,3-til 9,5 – Mb delvis monosomi af kromosom 11k24,2-kvter og en 4,9-til 5,4 – Mb delvis trisomi af kromosom 16k24,1-kvter. Fund hos disse patienter forbedrede yderligere fænotypekortet for flere Jacobsen-syndromfunktioner, herunder unormal hjerneafbildning, nyre misdannelser, trombocytopeni/pancytopeni, lyskebrok, testikulær ektopi, PES jævndøgn og høremangel.

Giampietro et al. (2006) beskrev en 15-årig pige med en sletning på 11k24.2-25. kvartal, der havde funktioner, der var i overensstemmelse med 11.deletionsforstyrrelse, men også havde osteopeni og sensorineural høretab. Fordi der ikke var nogen familiehistorie med osteoporose eller høretab, Giampietro et al. (2006) konkluderede, at disse træk sandsynligvis er relateret til kromosomet 11K-deletion og udvider det kliniske spektrum af syndromet.

i en undersøgelse af 4 patienter med Jacobsen syndrom, Miller et al. (2006) identificerede følgende okulære manifestationer: hypertelorisme / telecanthus, unormalt skrå palpebrale sprækker, unormale nethindefund (inklusive mild forbigående kirsebærrød plet, makulær hypoplasi, coloboma og uspecifik granulær udseende af nethindepigmentepitelet), nasolacrimal kanalobstruktion, anomale ekstraokulære muskler, amblyopi og mikrocornea (diameter 9,5 mm). I en litteraturanmeldelse identificerede de følgende som de mest almindelige okulære abnormiteter i Jacobsen syndrom: telecanthus og/eller hypertelorisme, ptosis, epicanthal folder og strabismus. Andre okulære abnormiteter omfattede ensidig eller bilateral coloboma med eller uden mikroftalmi, nuklear grå stær, unormale øjenvipper/øjenbryn og misfarvning af iris.

Maas et al. (2008) undersøgte søvnkarakteristika og problemer hos 43 patienter med Jacobsen syndrom og fandt ud af, at 10 (23%) blev rapporteret at have et søvnproblem, herunder afviklingsproblemer, hyppig natvågning og tidlig vågning. Toogtyve personer (54%) havde en historie med søvnproblemer, 25 (60%) viste rastløs søvn, og 23 (54%) sov i en usædvanlig position. Der blev ikke fundet nogen signifikant sammenhæng mellem søvnproblemer og andre variabler såsom åndedrætsproblemer, hjertefejl eller adfærdsdiagnose.

tilknytning til tværgående Lemdefekter

Von Bubnoff et al. (2004) rapporterede en 34-årig tysk mand med træk ved Jacobsen syndrom, herunder kort statur, mental retardering, strabismus, medfødt hjertesygdom, kryptorchidisme, distal hypospadia glandis og mild trombocytopeni. Kromosomanalyse afslørede en mosaik 46, hy, del (11) (24.kvartal 1)/46,hy karyotype med en meget lav procentdel af normale celler. Derudover havde patienten imperforat anus og nedsat hørelse samt en tværgående defekt i øvre lemmer, der involverede fuldstændig fravær af højre hånd og håndled med en hypoplastisk underarm, der viste 4 rudimentære kutane fingerlignende ‘stubber’ distalt. Cellulære anomalier omfattede funktionsnedsættelse og mangel på T-hjælperceller og et lavt serumniveau af IgM. Von Bubnoff et al. (2004) konkluderede, at rækkevidden af abnormiteter set i Jacobsen syndrom bør udvides til at omfatte alvorlig øvre tværgående lemdefekt, primær immundefekt og imperforat anus.

Fujita et al. (2010) rapporterede et japansk kvindeligt spædbarn født med fremtrædende pande, fødselstænder og fraværende forreste halvdel af venstre fod med pludselig afkortning fra en normalt dannet kalv. Evaluering af en hjertemusling ved ekkokardiografi afslørede ventrikulære og atriale septale defekter. Patienten var trombocytopenisk uden andre hæmatologiske abnormiteter. Kromosomanalyse viste en 46, del(11)(23.kvartal) karyotype; array CGH-analyse viste en deletion af 11k24.3-regionen inklusive FLI1-genet (193067). At bemærke, at kombinationen af Jacobsen syndrom og tværgående lemdefekt tidligere var blevet rapporteret af von Bubnoff et al. (2004), Fujita et al. (2010) foreslog, at trombocytopeni og tværgående lemdefekt kan være årsagssammenhængende.

Fryns et al. (1986) identificerede det afgørende bånd for dette syndrom som 11k24.1; en meget distal 11k24.2-Sletning resulterede i en helt anden fænotype. I et typisk tilfælde, Hausmann et al. (1988) kunne ikke identificere det folatfølsomme skrøbelige sted på 11k23.2 i lymfocytter fra begge forældre. Voullaire et al. (1987) foreslog, at oprindelsen af 11k23.3-sletningen, som de demonstrerede i karyotypen hos en patient med typisk Jacobsen-syndrom, var en familiær folatfølsom 11k23.3-skrøbelighed båret af moderen. De foreslog, at det skrøbelige kromosom 11 blev overført til embryoet og efterfølgende brød på stedet for skrøbelighed og producerede en dominerende cellelinie med det slettede kromosom 11, mens det ikke-slettede kromosom fortsatte i mosaikken som en mindre linje.

Jones et al. (1994) præsenterede beviser, der var i overensstemmelse med rollen som det arvelige folatfølsomme skrøbelige sted i bånd 11k23.3, fra11b (600651), i etiologien af dette kromosomdelingssyndrom. Med fluorescens in situ hybridiseringseksperimenter ved hjælp af YAC ‘ er og kosmider fra en 600 kb-region på 11k23.3, Jones et al. (1994) lokaliseret FRA11B til et interval på cirka 100 kb indeholdende 5-prime-enden af cbl2-onkogen (165360), som inkluderer en CCG trinucleotid-gentagelse. Jones et al. (1994) viste, at deletion breakpoint for Jacobsen syndrom barn rapporteret af Voullaire et al. (1987) kortlagt inden for samme interval som det skrøbelige sted. Breakpoint var tilsyneladende blevet repareret og stabiliseret ved de novo-tilføjelsen af en telomer. Som anført af Jones et al. (1995), der præsenterede yderligere beviser for FRA11B ‘ s rolle i genereringen af sletningen, var dette den første demonstration af en direkte forbindelse mellem et skrøbeligt sted og kromosombrud in vivo. Demonstrationen af en arvelig komponent i udviklingen af i det mindste nogle tilfælde af Jacobsen syndrom udfordrer dogmen om, at kromosomale sletninger og omlejringer forbundet med kliniske manifestationer forekommer de novo, med ringe eller ingen indflydelse af genetisk baggrund.

for at definere den kritiske region, der er ansvarlig for de kliniske abnormiteter ved Jacobsen-syndromet, Penny et al. (1995) studerede 17 personer med de novo terminale sletninger på 11k. patienterne blev karakteriseret ved en tab af heterosygositetsanalyse ved anvendelse af polymorfe dinucleotid-gentagelser. Breakpoints i de komplette 2-generations familier blev lokaliseret med en gennemsnitlig opløsning på 3,9 cM. Hos 8 patienter med de største sletninger (strækker sig fra 11k23, 3 til 11kter) blev der fundet breakpoints mellem D11S924 og d11s1341. Denne cytogenetiske region tegner sig for de fleste 11K – patienter og kan være relateret til det skrøbelige fra11b-sted i 11k23.3. En patient med en lille terminal deletion distal til D11S1351 havde ansigtsdysmorfisme, hjertefejl og trombocytopeni, hvilket antyder, at de gener, der er ansvarlige for disse træk, kan ligge distalt til d11s1351.

Michaelis et al. (1998) rapporteret om 2 patienter med Jacobsen syndrom og sletning af 11k23.3. I begge tilfælde indikerede mikrosatellit og fluorescens in situ hybridiseringsanalyser, at deletion breakpoint var ca. 1,5 til 3 Mb telomer til FRA11B.der var ingen tegn på udvidelse af cbl2 (CCG)n-gentagelsen hos forældrene til nogen af patienterne. Det slettede kromosom var af faderlig oprindelse i begge tilfælde, skønt det var af moderlig oprindelse i de tilfælde, der angiveligt var forårsaget af FRA11B.

Jones et al. (2000) identificerede og karakteriserede 6 CCG-trinukleotid-gentagelser inden for en 40 Mb YAC-kontig, der spænder over distalt kromosom 11k23, 3-24.kvartal. Breakpoints i 11 tilfælde af Jacobsen syndrom kolokaliseret med en af disse 6 CCG gentagelser. Forfatterne konkluderede, at disse data gav stærke beviser for den ikke-tilfældige klyngning af kromosomdelingsbrudspunkter med CCG-gentagelser, og foreslog, at de kan spille en vigtig rolle i en fælles mekanisme for kromosombrud.

Hart et al. (2000) fandt, at alle 14 patienter med Jacobsen syndrom, hvor trombocytopeni er et træk, havde hemisygøse terminale sletninger på 11k inklusive FLI1-genet (193067). Baseret på musestudier foreslog forfatterne, at hemisygøst tab af FLI1 var ansvarlig for dysmegakaryopoiesis hos disse patienter. et al. (2006) beskrev et spædbarn med typiske kliniske træk ved Jacobsen syndrom inklusive trigonocephaly, trombocytopeni, medfødt hjertefejl, urethral stenose og delvis agenese af corpus callosum. Konventionel karyotyping, fisk, spektral karyotyping (himmel) og komparativ genomisk hybridisering (CGH) viste, at regionen distalt til MLL-locus (159555) på 11k23 gik tabt og erstattet af det distale område på 11P, hvilket førte til delvis trisomi af 11P og delvis monosomi på 11k. Array CGH-analyse tillod Gadcicki et al. (2006) at indsnævre breakpoints til 11p15.1 og 11k24.1. Methyleringsanalyser af gener placeret på 11p viste et øget niveau af den ikke-methylerede faderlige allel af kcnk1ot1-genet (604115), hvilket bekræfter den samtidige tilstedeværelse af; 130650).

i en kognitiv vurdering af 14 patienter med 11 ugers terminal sletning, Coldren et al. (2009) fandt, at alle 9 med en sletning på mindst 12,1 Mb havde alvorlig global kognitiv svækkelse, mens alle 5 patienter med mindre sletninger mindre end eller lig med 11,8 Mb havde mildere kognitiv svækkelse. Baseret på fænotypen antydede resultaterne en rolle for tilstedeværelsen af en proksimal kritisk region på kromosom 11k, der indeholder et gen, der er vigtigt for global kognitiv funktion i den proksimale region, og et gen, der er vigtigt for auditiv opmærksomhed i den distale region. Coldren et al. (2009) identificeret BSh (611074) i den proksimale region og neurogranin (NRGN; 602350) i den distale region som mulige kandidatgener.

Ye et al. (2009) undersøgte breakpoints af en paracentrisk inversion i distalt kromosom 11k hos et kvindeligt spædbarn med hypoplastisk venstre hjerte og svær trombocytopeni og fandt ud af, at det distale breakpoint var inden for en 70 kb-region, der spænder over ekson 1 af JAM3-genet (606871). Forfatterne udførte omfattende hjerteanalyse hos mus med sletning af musens Jam3-gen og observerede en normal hjertefænotype, hvilket indikerer, at haploinsufficiens af JAM3 sandsynligvis ikke vil forårsage de medfødte hjertefejl, der forekommer hos 11K-slettede patienter.

Ji et al. (2010) rapporterede 2 ikke-relaterede kinesiske patienter med Jacobsen syndrom konstateret fra en kohorte på 451 patienter med uforklarlig udviklingsforsinkelse/mental retardation. Multipleksligationsafhængig probeamplifikation (mlpa) undersøgelser viste, at 1 patient havde en de novo 4.1-Mb-deletion af kromosom 11k25 og den anden havde en de novo 12,8 Mb-deletion af kromosom 11k23, 3-25.kvartal. Begge patienter havde alvorlig udviklingsforsinkelse, mikrocefali og dysmorfisme i ansigtet. Patienten med den større deletion havde også en ventrikulær septumdefekt og skeletanomalier. Ingen af dem havde trombocytopeni på diagnosetidspunktet. Ji et al. (2010) bemærkede, at 4,1 Mb-sletningen var den mindste rapporteret i forbindelse med Jacobsen syndrom og dermed kan definere det kritiske område for udviklingsforsinkelse/mental retardering.

Grossfeld et al. (2004) identificerede tidligere en cirka 7 Mb hjertekritisk region i distalt kromosom 11k, der indeholdt et formodet forårsagende gen(er) for human medfødt hjertesygdom. Ye et al. (2010) brugte kromosomal mikroarray-kortlægning til at karakterisere 3 patienter med medfødte hjertefejl og interstitielle distale 11K-sletninger, der overlapper det 7-Mb hjertekritiske område. Overlapningsregionen på 1,2 Mb indeholder 6 gener, herunder ets1 (164720) genet, som udtrykkes i endokardiet og neuralkammen under tidlig mushjerteudvikling. Genmålrettet deletion af ets1 hos C57 / B6-mus forårsagede store membranøse ventrikulære septumdefekter og en bifid hjertespids og mindre hyppigt en ikke-spidsdannende venstre ventrikel. Ye et al. (2010) foreslog en vigtig rolle for ets1 i pattedyrs hjerteudvikling og foreslog, at hemisygositet for dette sted kan være ansvarlig for de hjertelæsioner, der ses i Jacobsen syndrom.

Grossfeld et al. (2004) leverede en molekylær analyse af deletion breakpoints hos 65 patienter med den 11.terminale deletionsforstyrrelse og definerede genetiske ‘kritiske regioner’ for 14 kliniske fænotyper.

Bernaciak et al. (2008) rapporterede en 4-årig pige med delvis JBS forbundet med en 5-Mb-sletning ved kromosom 11k24, 3-kter. Hun havde psykomotorisk retardering (IK på 45), kronisk forstoppelse og dysmorfe ansigtstræk, herunder firkantet ansigt, høj pande, hypertelorisme, epicanthal folder, bred flad næsebro, misdannede ører og kort hals. Usædvanlige træk hos denne patient omfattede abnormiteter i hvidt stof på MR i hjernen og ufølsomhed over for smerter. Familiehistorie afslørede, at hendes mor og morbror bar den samme sletning og havde milde træk ved lidelsen, herunder kronisk forstoppelse og mild ansigtsdysmorfisme. Moderen havde en IK på 97. Onkel havde en IK på 70, demens, og psykoorganiske vrangforestillinger. Ingen af patienterne havde trombocytopeni. Sletningen omfattede ikke FLI1-genet (193067), hvilket antyder, at sletning af dette gen er ansvarlig for den trombocytopeni, der forekommer hos de fleste patienter med JBS. Bernaciak et al. (2008) bemærkede, at dette var den mindste sletning rapporteret i JBS.

Ji et al. (2010) bemærkede, at forekomsten af distale 11K-sletninger i befolkningen er vanskelig at estimere, men JBS forekommer hos omkring 1 ud af 100.000 fødsler, og forholdet mellem kvinde og mand er 2:1.