PMC

introduktion

er et antimalarialt middel, der anvendes til behandling af systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis og andre autoimmune, inflammatoriske og dermatologiske tilstande med mindre toksiske virkninger end chlorokin.

den mest bekymrende bivirkning er retinal toksicitet, og det er derfor vigtigt for øjenlæger at kende forekomsten, risikofaktorer, lægemiddeltoksicitet og protokolscreening af de patienter, der tager denne medicin.

incidens og risikofaktorer

incidensen af toksisk retinopati varierer fra 0% -4%. En prospektiv undersøgelse af Mavrikakis i et al., offentliggjort i Ophthalmology, i 2003, på 526 patienter over 15 år fandt forekomsten at være 0,38% .

en ny undersøgelse af Ulke F og Marmor MF, offentliggjort i Arthritis Care & forskning i 2010 på cirka 4000 ikke-relaterede patienter med reumatoid lidelser i behandling med hydroksychlorokin fandt en højere forekomst af HCK-toksicitet (6.8/1000 brugere), men prævalensen var afhængig af varigheden af brugen (kumulativ dosis). 1000 inden for de første 5 års brug og steg kraftigt efter 5 til 7 år til cirka 1% . En kumulativ dosis på 1000 g HCK nås på 7 år med en typisk daglig dosis på 400 mg.

i samme undersøgelse var toksicitet ikke relateret til alder, vægt eller daglig dosis, men var relateret til brugsvarighed og steg hurtigt efter 5 til 7 år; det er således vigtigt at være opmærksom på risikofaktorerne og bruge mere effektive screeningsprotokoller på alle patienter, der overstiger 5 års eksponering.

selvom American Academy of Ophthalmology indikerer, at den kumulative dosis er den vigtigste risiko for toksicitet, foreslog en redaktionel fra 2012, der blev offentliggjort i Canadian Journal of Ophthalmology, at den daglige dosis eller dosis/kg var mindst lige så vigtig. forekomsten af retinopati er faldet markant i de senere år, fordi reumatologer ikke rutinemæssigt ordinerer 400 mg/dag HCK, men behandler patienter korrekt baseret på den ideelle kropsvægt (IBV) .

IBV afhænger af vægt (kg) og højde (tommer) og er forskellig for mænd og kvinder. For eksempel:

– for mænd, IBV= 51,65 kg + 1,85 kg/tommer større end 5 fod (1,52 m); 1 tomme = 2,54 cm

– for kvinder, IBV = 48,67 kg + 1,65 kg/tommer større end 5 fod (1,52 m) .

i praksis modtager de fleste forsøgspersoner den “typiske” dosis på 400 mg (2 tabeller) uanset vægt, og vi bør være mere forsigtige med personer med kort statur, til hvem en daglig dosis på 400 mg er for høj, og derfor øges risikoen for nethindetoksicitet ved overdosering. For personer, der er af kort statur, skal daglige doser således beregnes ud fra den ideelle kropsvægt.

nyre-eller leversygdomme kan nedsætte den effektive hastighed for lægemiddelfjernelse, hvilket faktisk øger blodniveauet, fordi clearance af hydroksychlorokin foretages af både nyre og lever.

ældre patienter kan være i høj risiko, da vurderingen af toksicitet er vanskeligere, fordi det diffuse tab af funduspigmentering med alderen gør tyrens øje makulopati svært at genkende.

blandt risikofaktorerne forbundet med makulopati var de vigtigste de kumulative og daglige doser, selvom vi fandt modstridende resultater i forskellige undersøgelser.

en ny undersøgelse offentliggjort i Reumatologia Clinica, i 2013, fandt en positiv sammenhæng mellem retinal toksicitet og hypertension . Induktion af oksidativ stress og endotel dysfunktion i tilfælde af hypertension kunne forklare denne spekulation, da det blev påvist, at de to processer fungerede som promotorer af vaskulær skade og progressiv aterosklerotisk med yderligere trombotiske komplikationer i vaskulære vægge.

virkningsmekanisme

mekanismen for hydroksychlorokintoksicitet forstås ikke fuldstændigt. Selvom de tidligste ændringer forekommer i cytoplasma af ganglionceller og fotoreceptorer, med senere involvering af nethindepigmentepitelet (RPE), hvor lægemidlet binder til melanin, kan det påvirke metabolismen af nethindecellerne negativt og kan føre til de langsomme og kroniske toksiske virkninger.

en anden hypotese baseret på makulær lokalisering af toksiciteten er, at lysabsorptionen eller keglemetabolismen kan spille en rolle i dens virkning .

Clearance af HCK fra blod og urin kan tage måneder til år efter lægemiddelophør, og synsfunktionen kan fortsætte med at forværres langsomt, selv efter behandlingen blev stoppet .Chlorokin retinopati blev beskrevet for første gang i begyndelsen af 60 ‘erne. Hydroksychlorokin og chlorokin virker på samme måde som antimalariamedicin med forskellige terapeutiske og toksiske doser og producerer et lignende mønster af retinopati.

HCK synes at være betydeligt mindre toksisk for nethinden end CK, muligvis fordi chlorokin passerer blod – retinal barrieren lettere .

symptomer

i de tidlige stadier af HCK retinal toksicitet kunne de fleste af patienterne være asymptomatiske. Når de første symptomer begynder at dukke op, er deres klager følgende: problemer med læsning, nedsat farvesyn, fin visuel ændring på grund af det centrale eller paracentrale scotoma.

tegn

biomikroskopi øjenundersøgelse (glidelampeundersøgelse). Kinoloner kan udfældes i hornhindeepitelet i et diffust punktat eller hvirvelignende mønster, som undertiden kan resultere i visuelle haloer . Dette tegn er mindre almindeligt med HCK end CK, og dets virkning er reversibel, når behandlingen stoppes .

visuel feltundersøgelse. De tidligste scotomer er subtile, normalt inden for 10 fikseringsklasser, og er mere almindelige overordnet end ringere end fiksering . Med tiden forstørres, multipliceres og involverer scotomas fiksering, hvilket reducerer synsstyrken.

fundusundersøgelsen (oftalmoskopi) kan forblive helt normal, selv efter det centrale scotomas udvikling. De tidligste tegn på toksicitet er den fine pigmentstippling af makulaen, nogle uregelmæssige pigmenteringsændringer og tab af foveal lysrefleks, undertiden benævnt premaculopati .

med tiden kan dette udvikle sig, og den uregelmæssige centrale pigmentering kan blive omgivet af det ringformede depigmenteringsområde af nethindepigmentepitelet, overvejende ringere end fovea. Dette mønster vises i et avanceret stadium, kaldet bull ‘ s eye maculopathy, med en tilsvarende perifoveal synsfeltdefekt.

når det er tilladt at gå videre, producerer HCK retinal toksicitet en generaliseret atrofi af nethindepigmentepitelet og fører til tab af op til tre visuelle funktioner: synsstyrke, perifert synsfelt og nattesyn . I dette stadium er det svært at skelne det fra retinitis pigmentosa .

en ekstern fil, der indeholder et billede, illustration osv. Objektets navn er JMedLife-07-322-g001.jpg

Bull ‘ s eye maculopathy. En 55-årig kvinde, der havde taget hydroksychlorokin i 10 år før symptomdebut. (A) farvefundusbilleder, der viser tyrens øje-makulopati. (B) Fundus autofluorescens med central flettet hypo autofluorescens med den omgivende rand af hyper autofluorescens. (C) SD-OCT viser markant parafoveal udtynding af nethinden, især af de ydre fotoreceptorlag.

Screening af patienter behandlet med HCK – faktisk praksis

nye anbefalinger til screening af HCK / CK makulopati blev leveret af American Academy of Ophthalmology i 2011, som understregede nødvendigheden af anerkendelse af forekomsten af toksicitet, forbedring af patienternes vurderingsværktøjer og den tidligere påvisning af sekundære retinale effekter .

Der er endnu ikke opdaget nogen behandling for denne lidelse, så det er bydende nødvendigt, at der findes et godt samarbejde mellem patienten og det tværfaglige lægeteam (medicinsk internist, reumatolog og øjenlæge) for at minimere den giftige skade og blive opmærksom på deres bedste praksis.

en baseline-undersøgelse inden start af HCK-behandlingen betragtes som et referencepunkt på grund af muligheden for at detektere enhver makulopati (for eksempel aldersrelateret makuladegeneration), som kan være en kontraindikation for stofbrug.

den årlige screening bør begynde tidligst 5 år efter behandlingsstart og endnu tidligere i tilfælde, der har tilknyttede risikofaktorer (tabel 1).

tabel 1

kriterier for lav – og højrisikopatienter til udvikling af makulopati

HCK – terapi	lav risiko	høj risiko
daglig dosis	< 6.5 mg/kg ideel kropsvægt for korte individer200-400mg/dag	> 6.5 mg/kg ideelkropsvægt for kortindivider> 400mg/dag
<5 år	>5 år
kumulativ dosis	<1000g( Total)	>1000g( Total)
nyre/leverdysfunktion	–	+
Retinal sygdomeller makulopati*	–	+
“colspan=”1”>alder ( uden cutpoint specificeret)		ældre
*patienter med underliggende retinal sygdom kan være i høj risiko for toksicitet, og det anses af mange for at være en kontraindikation for HCK-brug, fordi det maskerer de tidlige tegn på af toksicitet, og det gør screeningen mindre effektiv eller umulig.

selvom der ikke er evidensbaserede retningslinjer for screening, foretrækker nogle forskere at se patienterne hvert 2 .år efter indledningen af behandlingen, så de ikke går tabt for opfølgningen.

i praksis en oftalmologisk undersøgelse (funduseksamen + central perimetri 10-2) og mindst en objektiv test det anbefales, hvis det er muligt .

tabel 3

Baseline undersøgelse for patienter behandlet med HCK

subjektive tests	objektive tests
synsstyrke for afstand/aflæsningslit lampeundersøgelse (hornhinde)fundusundersøgelseautomatiseret Central perimetri 10-2 (Humphrey synsfelt 10-2)fundusfotografering – valgfri , hvis der findes forbehandling makulære ændringer
Fundus autofluorescens eller mf erg eller OCT – macula

en oftalmologisk undersøgelse inden indledningen af lægemiddelterapien er nødvendig for den faktiske okulære vurdering. Fundusundersøgelsen har en vigtig rolle for påvisning af eventuelle makulære ændringer, men det betragtes ikke som et følsomt screeningsværktøj, fordi det ikke registrerer det tidlige stadium af retinal toksicitet .

retinopati, funduskopisk synlig tyreøjemakulopati, indikerer, at alvorlig toksicitet har bestemt irreversibel degeneration af nethindepigmentepitelet, og da det allerede er et sent stadium, er en screeningstest ikke længere nødvendig .

standard automatiseret perimetri 10-2-test med hvid plet kan være en følsom test for de tidlige stadier af toksicitet, den skal omfatte mønsterafvigelsesplotter og dens effektivitet, der afhænger af patientens samarbejde, og brugerens oplevelse er kritisk. Rød test kan være mere følsom end den hvide, men er mindre specifik .

moderat fokalt tab af retinal følsomhed skal genkendes og tages i betragtning gennem en seriøs evaluering, gentagelse af synsfeltundersøgelsen og afsluttet af den objektive test for at bekræfte makulopati. I et avanceret og tardiv stadium viser synsfeltet et typisk perifoveal scotoma .

i en redaktion, der blev offentliggjort i 2013, anbefalede Marmor MF mindst 2 metoder (1 mål) for at bekræfte toksicitet inden stop af HCK for at være sikker på, at disse feltfejl ikke er en subjektiv variation.

Fundus autofluorescens (FAF) indikerer markante ændringer af makulær toksicitet i de milde og alvorlige tilfælde, repræsenteret af den centrale plettede hypo autofluorescens med omgivende rand af hyper autofluorescens på grund af retinal pigmentepitel (RPE) tab . FAF er en følsom indikator for RPE degeneration forårsaget af den toksiske progression.

værdien af mfERG i nethindetoksicitet er relateret til sygdomsstadiet, og det er en nyttig undersøgelse til at dokumentere lokaliseret paracentral erg-depression i de tidlige tilfælde eller for at bekræfte tyrens øje-makulopati . MfERG bør følge International Society for Clinical Electrophysiology of Visions principper, og det skal se efter et relativt signal om svaghed i parafoveal ringene . Der er tegn på, at mfERG kan være mere følsom over for tidligt paracentral funktionstab end det hvide 10-2 felt .

SD-OCT (OCT med høj opløsning) kan vise en lokal udtynding af nethindelagene i parafovealområdet og bekræfte toksiciteten i tidlige stadier inden det symptomatiske synsfelttab .tidlig retinopati defekter viste sig at udgøre et tab af perifoveal fotoreceptor indre segment/ydre segment (IS/OS) krydset med intakt ydre nethinde direkte under fovea, hvilket skabte “flying saucer” – tegnet, nogle gange endda før de oftalmoskopiske fundus’ ændringer er synlige .

nylige undersøgelser har vist, at SD-OCT er et følsomt undersøgelsesværktøj, der detekterer forstyrrelsen af perifoveal fotoreceptor IS / OS-krydset, selv før nethindepigmentepitelets abnormiteter .

Amsler grid test, farvesyn test, fluorescein angiografi, fuld-felt elektroretinogram og elektrookulogram anbefales ikke længere .

de nye objektive tests er mere følsomme, da de foretager en fin vurdering af retinale ændringer, selv fra tidlige stadier, når der ikke er synlige tegn, men abnormiteter i synsfeltet og ændringer i OCT eller mf-erg observeres.

patienter skal være opmærksomme på risikoen for toksicitet og begrundelsen for screening for at opdage tidlige ændringer og minimere synstab, ikke nødvendigt for at forhindre det .Retinal toksicitet er en meget sjælden bivirkning af behandlingen, men når det er sket, kan synstab være permanent og kan udvikle sig selv år efter ophør af medicin. Patienter vil blive undersøgt hver 3. måned, derefter årligt, indtil de er stablet.

lægemidlerne skal seponeres, når toksicitet genkendes eller stærkt mistænkes, men dette er en beslutning, der skal træffes i forbindelse med patienten – reumatologen, der er ansvarlig for administration af hydroksychlorokin og – øjenlægen, der er ansvarlig for visuel screening.