det har været over et århundrede siden “kolesterolhypotesen” for patogenesen af aterosklerose blev fremsat1,2. I de efterfølgende årtier lærte vi, at de vigtigste kilder til kolesterol i patogenesen af aterosklerose er apolipoprotein B (apoB)-lipoproteiner fra plasma. Når man overvejer totaliteten af beviserne – fra epidemiologi, genetik (inklusive Mendelske randomiseringsundersøgelser), cellebiologi, eksperimentelle modeller og randomiserede kontrollerede kliniske forsøg—er den grundlæggende rolle af kolesterolrige apoB-holdige lipoproteiner i aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom (ASCVD) nu bredt anerkendt som bevist, central og forårsagende. Lavdensitetslipoprotein (LDL) er den primære drivkraft for initiering og progression af den aterosklerotiske plake3. Faktisk har bekræftelsen af en direkte forbindelse mellem plasmakolesterol på apobholdige lipoproteiner og aterosklerose ført til en af de største fremskridt inden for moderne medicin: opdagelsen og udviklingen af statiner.
den grundlæggende rolle af kolesterolrige apobholdige lipoproteiner i dannelsen af aterosklerose kan ikke overvurderes. Disse atherogene lipoproteiner omfatter chylomicronrester, lipoprotein med meget lav densitet(VLDL), lipoprotein med mellemdensitet, LDL og lipoprotein (a). ApoB er et stort protein, der omslutter overfladen af atherogene lipoproteiner som et makromolekylært stillads for at tilvejebringe strukturel integritet. ApoB-molekylet, der er til stede i en defineret støkiometri, en enkelt kopi pr. LDL er det mest rigelige atherogene lipoprotein i det fastende blod og den mest fremtrædende drivkraft for cirkulerende kolesterol i arterievæggen. 70 nm i diameter), bortset fra fuldt dannede chylomicroner og store VLDL, er i stand til at fremme plakdannelse4.
selvom ApoB-holdige lipoproteiner er nødvendige for atherogenese, er de ikke den eneste kraft i spil, og flere andre humorale og parietale faktorer er nødvendige for at initiere og opretholde arteriel degenerationsproces i generelt reproducerbare og geografisk begrænsede steder inden for arterietræet. Disse steder er ikke-tilfældige og er betinget af hæmodynamiske parametre, såsom lav forskydningsspænding og ikke-pulserende eller ikke-laminær strømning5. Disse forstyrrelser i koronar strømningsegenskaber er relateret til topografien af det vaskulære træ og findes i områder med forgrening og øget karkurvning6. Selvom hæmodynamiske egenskaber spiller en vigtig rolle i stedets specificitet af aterosklerotiske læsioner, er de i sig selv ikke ansvarlige for indledningen af aterosklerose. Snarere inducerer disse hæmodynamiske faktorer specifikke koronarsegmenter og deres genekspressionsprofil til differentielt at interagere med systemiske faktorer, hvilket resulterer i modtagelighed for aterosklerose på specifikke lokationer7. Disse lokale koronar hæmodynamiske faktorer og strømningskarakteristika er iboende forbundet med endotelfunktion, betændelse og den efterfølgende udvikling af aterosklerose5. Den lave forskydningsspænding og forstyrret strømning spiller en vigtig rolle i initiering og udbredelse af aterosklerose via aktivering af endotelceller og opregulering af adhæsionsmolekyler på deres overflade. Disse adhæsionsmolekyler Letter rekrutteringen af cirkulerende inflammatoriske celler til det subendotheliale rum8. Derudover kan disse samme faktorer ændre endotelfunktionen på en måde, der forringer atheroprotektive funktioner. Også, matricsproliferation, og dermed en øget affinitet for LDL-retention på disse steder,bidrager sandsynligvis til deres forbedrede modtagelighed for aterosklerose7, 9.
som nævnt ovenfor trænger apoB-holdige lipoproteiner i plasma ind i endotelcelleforingen i arterievæggen i modtagelige områder med ikke-laminær strømning og kommer ind i det intimale rum,hvor de kan fanges ved interaktion mellem de positivt ladede rester (arginin og lysin) på apoB med de negativt ladede sulfatgrupper af subendotheliale proteoglycaner 10, 11. Mens LDL er fanget i den ekstracellulære matrice, kan LDL-receptorer (Ldlr ‘ er) på skumceller genkende nativt eller minimalt modificeret LDL (MM-LDL), iltet LDL uden omfattende proteinmodifikation12. Mens apoB-holdig lipoproteinretention i arterievæggen oprindeligt er relateret til direkte binding af LDL til proteoglycan glycosaminoglycan-kæder, infiltration af intima ved makrofager, der udskiller bromolekyler, såsom lipoproteinlipase, udløser en overgang til indirekte binding af apoB-holdige lipoproteiner. Disse brodannende molekyler arbejder sammen synkroniseret med andre proatherogene modifikationer af den ekstracellulære Matrice og LDL, der kulminerer i forbedret retention af atherogene lipoproteiner13. Efterhånden som iltningen af lipoproteinet bliver dybere, formindskes dets affinitet for LDLR, men dets evne til at komme ind i celler øges faktisk på grund af virkningen af scavenger receptorer såsom scavenger receptor-a (SRA) og CD3614. I modsætning til LDLR er scavenger receptorer ikke underlagt feedback regulering af cellulære kolesterolniveauer; således kan arterielle makrofager internalisere uregulerede mængder kolesterolester og til sidst omdannes til skumceller15,16. Denne mangel på feedback regulering hæver den kvantitative Betydning af scavenger receptor over LDLR med hensyn til mængden af kolesteroloptagelse af arterielle makrofager. Interessant nok kræver triglyceridrige apoB-holdige lipoproteiner (det vil sige rester) ikke oksidativ modifikation for at blive genkendt og massivt optaget af arterielle makrofager. Desuden tilskynder disse resterende lipoproteiner til en mere dybtgående inflammatorisk respons end LDLs17. Debatten om det relative atherogene potentiale af LDL versus andre apoB-holdige lipoproteiner raser og forbliver uløst. Man skal dog huske på, at etiologien af atherogenese hos den typiske person muligvis med undtagelse af svær familiær hypercholesterolæmi afspejler mere akkumuleringen af resterende lipoproteiner end den for ren, triglyceridudtømt LDL. Dette er kendt som den post-prandiale hypotese af atherogenese, først formuleret næsten 70 år siden18-20.
selvom mest opmærksomhed har været fokuseret på rollen som iltet LDL i skumcelledannelse, er det også vigtigt at overveje, at ikke-iltede, modificerede former for LDL (lille tæt, elektronegativ og især desialyleret) også er blevet impliceret i atherogenese21.
Kolesterolbelastede skumceller aktiverer et genekspressionsprogram, der øger inflammatoriske veje og inducerer produktion af forskellige proteaser (for eksempel kollagenaser, elastaser og katepsiner)22. Kumulativt har dette den virkning at rekruttere flere monocytter i koronar intima og at åbne passager for ankomsten af glatte muskelceller fra medien23. Den nuværende opfattelse af denne proces ser det indledende svar på subendothelial retention af lipoproteiner som et passende og målt forsøg på at fjerne uønsket og farligt affald fra arterievæggen. I sidste ende bliver den efterfølgende kroniske inflammatoriske respons imidlertid maladaptiv ved avanceret aterosklerose stort set på grund af ændret opførsel af arterielle fagocytter, der ligger til grund for defekter i inflammationsopløsning24. På grund af lipidbelastningen mister vaskulære skumceller den mobilitet, der er typisk for inflammatoriske celler, og er ude af stand til at komme ud af arterievæggen. Derudover optages apoptotiske celler i de tidlige stadier af plakudvikling af andre fagocytter i en proces kaldet efferocytose og ryddes effektivt. Imidlertid er aterosklerose i sent stadium kendetegnet ved defekt efferocytose, hvilket fører til en øget inflammatorisk respons, nekrotisk kerneudvidelse og plakprogression. Makrofagnekrose fører til en endnu mere fremtrædende inflammatorisk respons i en selvforstærkende cyklus.
som hidtil diskuteret er apoB-holdige lipoproteiner iboende forbundet med initiering, udvikling og udbredelse af aterosklerose. På den anden side ses lipoprotein med høj densitet (HDL) som anti-atherogen på grund af dets rolle i cellulær kolesterolekstraktion og omvendt kolesteroltransport. Dyreforsøg, der involverer transplantation af aterosklerotiske aortasegmenter til normolipidemiske værter, viser fald i makrofagindholdet i den transplanterede aorta25. Desuden overdrives dette svar ved overekspression af apolipoprotein A1 (apoA-i) i modtageren26. Imidlertid giver ny indsigt i HDL-biologi en mere kompleks historie. Selvom målretning mod LDL-kolesterol (LDL-C) har haft fantastiske resultater, er det foruroligende, at interventioner rettet mod HDL-kolesterol (HDL-C) ikke har givet fordel, da den epidemiologiske forening af HDL-C og ASCVD er mindst lige så stærk som LDL–C27-29. Som det viser sig, kan HDL-C, et statisk mål for cellulært kolesterol båret af plasma HDL, være et dårligt surrogat for de vigtigste biologiske aktiviteter af HDL. Selvom HDL udfører utallige ikke-overflødige funktioner, der strækker sig ud over lipidmetabolisme (for eksempel antioksidativ, anti-blodplade, antiinflammatorisk og anti-apoptotiske egenskaber), kan dens rolle i omvendt kolesteroltransport være dens vigtigste med hensyn til at afbøde plakudvikling, sårbarhed og (i sidste ende) katastrofale aterosklerotiske hændelser (Figur 1)30. I den henseende kan et dynamisk mål for HDL-funktion forbedre dets prognostiske evne. En indledende undersøgelse afslørede, at analyse af kolesteroludstrømning fra dyrkede celler (det første trin i omvendt kolesteroltransport) var tættere korreleret med carotis intima medietykkelse og angiografisk koronararteriesygdom sammenlignet med HDL-C31. En anden undersøgelse viste, at kolesteroludstrømningskapacitet forudsiger hændelse ASCVD hændelser32. Disse resultater er blevet valideret i en yderligere stor undersøgelse33,34 Men udfordret i en anden34. HDL består af partikler, der varierer i størrelse, sammensætning og funktion35. Formentlig forklares i det mindste noget af den funktionelle heterogenitet af HDL-spektret af forskelle i dets proteom og lipidome36,37. Denne facet af HDL-biologi er et aktuelt fokus for intens undersøgelse, der kan bære frugten af mere intelligent lægemiddeludvikling.
arterievæggen er under konstant angreb af en række atherogene partikler, der hver bærer en stor kolesterollast. Mens en skumcelle optager hundreder af molekyler kolesterol fra hver atherogen partikel via en bred vifte af receptorer, kan den kun eliminere kolesterol gennem kanaler, der tillader passage af få molekyler ad gangen. ABCA1, ATP-bindende kassettetransportør A1; ABCG1, ATP-bindende kassettetransportør G1; HDL, lipoprotein med høj densitet; hspg, heparinsulfatproteoglycaner; LDL, lipoprotein med lav densitet; LDLR, lipoproteinreceptor med lav densitet; Lp(a), lipoprotein(a); SRA1, scavenger-receptor A1; SRB1, scavenger-receptor B1.
den nekrotiske kerne er ikke den eneste sammensætningsændring, der påvirker plakstørrelse og stabilitet. Avancerede plaketter er også præget af tilstedeværelsen af kolesterolkrystaller. Interessant nok er nogle af krystallerne afledt af erythrocytter, hvis membraner er de rigeste i frit kolesterol blandt alle celler i kroppen. Intraplak blødning er opstået som en væsentlig medvirkende faktor til forstørrelse af den nekrotiske kerne38. Kilden til blødning menes at opstå fra utætte nye kapillærer, der infiltrerer plakken som forgæves neovaskulariseringsforsøg som reaktion på et hypoksisk miljø skabt af øget læsionsbyrde og inflammatoriske makrofager39. Kapillærerne i pladen mangler typisk en intakt kældermembran, er dårligt stabiliseret af omgivende pericytter og viser mindre end stramme endotelforbindelser, alle faktorer, der sandsynligvis er ansvarlige for deres manglende evne til at holde indhold.
Makrofagopslukning af kolesterolkrystaller orde novo dannelse af intracellulære kolesterolkrystaller inducerer lysosomal destabilisering og frigivelse af cathepsin B til cytoplasmaet, som aktiverer et multimolekylært signalkompleks kendt som det nukleotidbindende leucinrige gentagelsesholdige pyrinreceptor 3 (NLRP3) inflammasome40. Aktivering af NLRP3-inflammasomet resulterer i caspase-1-medieret produktion af interleukin-1 beta (IL-1-liter) og i sidste ende IL-6, som forstærker den inflammatoriske cascade41. Betydningen af denne opdagelse skal understreges, da den tilbyder et mekanistisk forhold mellem hypercholesterolæmi og vaskulær betændelse42. Betydningen af kolesterolkrystaller i skumceller strækker sig ud over dets evne til at forøge inflammation. Krystallinsk kolesterol kan også fremkalde plakbrud ved fysisk forstyrrelse af den fibrøse cap43.Abela og 44,45 og Kellner.44,45 undersøgte rollen af krystallinsk kolesterol i avancerede aterosklerotiske læsioner. De observerede, at krystallisering af kolesterol kan resultere i skarpe kanter kolesterolkrystaller med potentialet til at trænge ind i biologiske membraner. De antog, at disse kolesterolkrystaller kunne inducere plakbrud ved mekanisk perforering af de ydre lag af aterosklerotisk plak. For at understøtte denne hypotese brugte de scanningselektronmikroskopi til at demonstrere kolesterolkrystaller, der perforerede den arterielle intima hos patienter, der var døde af akut koronar syndromer46. Forfatterne fandt ingen tilfælde af kolesterolkrystalperforering hos personer med svær aterosklerose, men uden akutte hjertehændelser. Disse banebrydende undersøgelser var de første til at antyde, at kolesterolkrystaller kan udløse plakforstyrrelser og vaskulær skade. Selvom disse undersøgelser er overbevisende, er det imidlertid ikke helt klart, om kolesterolkrystaller er årsagssammenhængende eller kun er tilskuere til plakbrud.
fokus for denne gennemgang har været på eksperimentelle modeller af aterosklerose, der spænder over mange årtier. Imidlertid har flere ortogonale beviser nu klart etableret forbindelsen mellem lipider og ASCVD. Begyndende med den visionære Framingham Heart Study i 1948 gav mange store epidemiologiske undersøgelser udført over hele kloden meget reproducerbare resultater47–51. Sammenhængen i epidemiologien var virkelig forbløffende og foreslog associering af LDL-C med ASCVD. Demonstration af LDL ‘ s kausale rolle med ASCVD opstod fra genetik (familiær hyperkolesterolæmi, genomdækkende associeringsundersøgelser og Mendelske randomiseringsundersøgelser). Personer med genetisk forhøjet LDL-C er i høj risiko for ASCVD, mens personer med genetisk lav LDL-C har en udsøgt lav risiko for ASCVD. Resultaterne af de store prospektive, dobbeltblinde, randomiserede, placebokontrollerede statin-mega-forsøg understøttede yderligere forestillingen om, at LDL er kausal i ASCVD, skønt mange efterforskere i årevis tilskrev fordelene ved statiner til deres “pleiotropiske” virkninger52–57. Resultaterne af IMPROVE-it-forsøget (forbedret reduktion af resultater: Vytorin efficiency International Trial) skabte endelig en kile mellem sikkerhed og tvivl58. Alt taget i betragtning er der nu utvetydige beviser for, at kolesterolrige apobholdige lipoproteiner er uløseligt forbundet med ASCVD og er de vigtigste drivkræfter for denne proces. I to og et halvt årtier havde statiner en privilegeret status; de blev betragtet som den mest effektive klasse af lægemidler til at reducere LDL-C og ASCVD-hændelser, som intet yderligere lægemiddel påvirkede resultaterne. Forbedre-it-forsøget indvarslede den nye æra, hvor LDL-sænkning med ikke-statinmidler har vist evnen til at øge fordelene ved statinterapi58. Dette har bragt fornyet energi til opdagelsen af nye kolesterolsænkende strategier. Inden for det sidste årti har efterforskere med succes knyttet genetisk indsigt til molekylære veje, hvilket muliggør hurtig udvikling af en ny klasse af potente LDL-C-sænkende lægemidler, proproteinkonvertase subtilisin-keksin type 9 (PCSK9) hæmmere59–61. Disse midler har potentialet til at transformere ASCVD-risikoreduktion i betragtning af deres enorme LDL-sænkende kraft62. Er det dog sandsynligt, at epidemien af hjerte-kar-sygdomme stoppes af et LDL-sænkende middel, der normalt startes, når patienten er tæt på eller allerede har haft den første iskæmiske begivenhed? Vi tror ikke. Den virkelige revolution i forebyggelse og styring af ASCVD vil ankomme med værktøjer, der forbyder udvikling af plak (nødvendigt af et stort antal relativt unge og sunde individer) og værktøjer, der inducerer plakregression (nødvendigt af patienter med etableret sygdom). Disse værktøjer vil sandsynligvis påvirke parietale processer, såsom endotelfunktion, inflammatoriske reaktioner, makrofagoverlevelse og udgang og lipidudstrømning. Ved sidste kontrol forudsiger intet i litteraturen ankomsten af disse værktøjer i praksis når som helst snart.