Diskussion
i dette prospektive åbne kontrollerede studie havde det evaluerede regime af oral prednison (1 mg·kg-1 dagligt i op til 10 dage) hos patienter, der blev indlagt på ICU for KOL−eksacerbation, der krævede ventilationsstøtte, ingen effekt på patientcentrerede resultater, såsom ICU-dødelighed, varighed af mekanisk ventilation, længde af ICU-ophold eller hyppigheden af NIV-svigt. Administration af prednison var forbundet med en signifikant stigning i hyppigheden af hyperglykæmiske episoder, der krævede initiering eller ændring af den nuværende insulinbehandling. I betragtning af den etablerede evidens for den negative virkning af hyperglykæmiske episoder på resultatet af kritisk syge patienter generelt, og især dem, der er optaget til AECOPD, argumenterer vores undersøgelse ikke for systematisk administration af kortikosteroider ved svær KOL-eksacerbation, der kræver ICU-optagelse og ventilationsstøtte.
denne undersøgelse blev stoppet før dens afslutning på grund af en langsom inklusionsrate. Selvom det opnåede 70% styrke til at detektere den 12% tildelte sænkning i den absolutte risiko for ICU-dødelighed, var den nuværende undersøgelse understyrket og bør ikke betragtes som en endelig negativ undersøgelse. Faktisk kan den nedre grænse for konfidensintervallet for effekten på dødelighed ikke udelukke en sænkning med 40% i den relative risiko for ICU-dødelighed. I henhold til den dødelighed, der er observeret heri, ville et prospektivt randomiseret forsøg tage ikke mindre end 2000 patienter til at påvise den minimale klinisk vigtige reduktion i dødelighed og drage endelige konklusioner vedrørende virkningerne af systemiske kortikosteroider på dødelighed. Lignende tal er også nødvendige til evaluering af et andet patientcentreret resultat, såsom NIV-svigt. Det åbne design af et randomiseret klinisk forsøg kan fremkalde bias i rapporteringen af potentielle endepunkter. Det faktum, at vores undersøgelse fokuserede på de såkaldte “hårde” slutpunkter, øger imidlertid tilliden til observerede resultater. På trods af disse begrænsninger, resultaterne af vores undersøgelse udfordrer faktisk resultaterne af Alia et al. 21 og de eksplicitte anbefalinger om systematisk administration af systemiske steroider ved KOL-eksacerbation . Med hensyn til patienter indlagt på ICU ‘ ER kunne de fleste af disse anbefalinger betragtes som ikke fuldt understøttet, da de er afhængige af undersøgelser, der eksplicit udelukkede patienter, der kræver ICU-optagelse og ventilationsstøtte .
den eneste tilgængelige undersøgelse, der specifikt behandlede patienter, der havde behov for ventilationsstøtte, er for nylig blevet offentliggjort af Alia et al. 21, der gennemførte et multicenter dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg, der evaluerede et 10-dages forløb med intravenøs methylprednisolon hos patienter med svær KOL-eksacerbation. Patienterne blev randomiseret til enten intravenøs methylprednisolon (2 mg·kg−1 i 3 dage, 1 mg·kg−1 i de følgende 3 dage og derefter 0,5 mg·kg−1 i de resterende 4 dage) eller placebo. Det vigtigste resultatmål var den mekaniske ventilationsvarighed, og en prøvestørrelse på 198 patienter blev anset for nødvendig for at reducere den mekaniske ventilationsvarighed med 2 dage. På grund af en lav inklusionsrate, der udelukker afslutningen af undersøgelsen, blev kun 83 patienter til sidst inkluderet i forsøget (43 i den aktive behandlingsgruppe og 40 i placebogruppen). Alligevel rapporterede forfatterne en lille, men statistisk signifikant reduktion med en dag i den mekaniske ventilationsvarighed (fra 4 dage i kontrolgruppen til 3 dage i steroidgruppen). Steroid behandling kun marginalt påvirket på både ICU dødelighed og længden af opholdet. Den mest slående effekt af steroidbehandling i denne undersøgelse blev observeret blandt undergruppen på 37 patienter, der fik NIV med en reduktion i NIV-svigtfrekvensen: 0 ud af 18 i steroidbehandlingsgruppen sammenlignet med syv (37%) ud af 19 (relativ risiko 0,07) i kontrolgruppen. Selvom denne effekt synes klinisk relevant, bør det lille antal patienter, i hvilke dette blev observeret, gøre en forsigtig, når man fortolker disse resultater, hvilket fortjener yderligere bekræftelse. NIV blev faktisk brugt som en første ventilationstilstand hos kun 44% sammenlignet med 76% af patienterne i vores undersøgelse.
den tilsyneladende modsigelse mellem vores resultater og Alia et al. 21 bør ikke let forklares ved forskellen i den valgte ordning af steroid administration. Kun forskelle vedrørende den indledende kortikoiddosis og indgivelsesvej kunne faktisk betragtes som relevante og kan muligvis redegøre for de tilsyneladende uoverensstemmende resultater. I undersøgelsen af Alia et al. 21, patienter modtog (i løbet af de første 3 dage via intravenøs vej) en prednison-ækvivalent dosis to gange den, som vores patienter modtog. Problemer som steroid daglig dosis, indgivelsesvej og kursets varighed er imidlertid dårligt standardiserede i behandlingen af KOL-eksacerbation. Forskellige doser (lav startdosis versus højere doser) 18, indgivelsesvej (gennem munden eller intravenøst) og kursusvarighed (3 dage, 7 dage eller endda derover) 27 er blevet brugt i tidligere undersøgelser, og lidt, hvis nogen, tyder på, at disse parametre kan have en drastisk indvirkning på steroidernes effektivitet. For det særlige spørgsmål om initial steroiddosis viste en meta-analytisk sammenligning af høj initialdosis (dvs.80 mg prednison-ækvivalent dosis) og lav initialdosis af systemiske steroider ingen overlegenhed af højdosisregimet i forhold til lavdosisregimet 18. Med hensyn til disse overvejelser ser vi ikke en stor designforskel mellem vores undersøgelse og Alia et al. 21, og potentielle årsager til forskelle, herunder effekten på NIV-svigt, skal søges andetsteds. Som anerkendt af forfatterne tegnede det faktum, at NIV mislykkedes i ingen af de 18 Ikke-invasivt ventilerede patienter fra steroidgruppen, en større indvirkning på mekanisk ventilationsvarighed i NIV-undergruppen (minus 2 dages mekanisk ventilation i denne undergruppe) og kunne forklare den statistisk signifikante reduktion af den mekaniske ventilationsvarighed med 1 dag i den samlede population. Faktisk NIV fiasko satser rapporteret af Alia et al. 21, enten dem, der er observeret i kontrolgruppen (37%) eller dem, der er registreret i interventionsgruppen (0%), er meget forskellige fra gennemsnittet (16%) rapporteret til dato i litteraturen 28. Faktisk, virkningen af steroidbehandling på NIV-svigtfrekvensen kan antyde, at, på trods af randomisering, to populationer med forskellige inflammatoriske og biologiske egenskaber blev faktisk inkluderet i hver undersøgelsesarm i det randomiserede kliniske forsøg af Alia et al. 21. AECOPD er faktisk heterogen med hensyn til betændelse, som oftest overvejende er neutrofil, men kan være eosinofil i et betydeligt antal tilfælde . Patienter med eosinofil inflammation opfører sig som astmatiske patienter med et stærkt udtryk i bronkospastiske eksacerbationer og et stort potentiale for reversibilitet under kortikosteroidbehandling. Klinisk er disse patienter meget vanskelige at skelne fra andre på tidspunktet for eksacerbation. Auskultation af hvæsen afspejler kun bronchial obstruktion og angiver ikke dets potentiale for reversibilitet. Måling af FEV1 og en reversibilitetstest under indånding af bronchodilatorer er næsten umulig at udføre hos sådanne dyspnoeiske patienter. Nogle undersøgelser har vist, at sputum eosinofili kan forudsige et positivt respons på kortikosteroidbehandling ved stabil KOL eller kan bruges til at titrere vedligeholdelsessteroidbehandling . Det eosinofile mønster af betændelse i KOL-eksacerbation afspejles også af en stigning i perifert blod eosinofiltal 30 og Bafadhel et al. 34 har for nylig valideret brugen af perifert blod eosinofiltælling til vejledning af ordination af systemiske kortikosteroider under aecopd. De forskellige resultater af undersøgelsen foretaget af Alia et al. 21 og vores undersøgelse antyder, at forskellige underpopulationer blev tilmeldt, og man kan antage, at en strategi for kortikosteroid ordination baseret på perifert blod eller sputum eosinofiltælling kan være en interessant tilgang i betragtning af risiko–fordel-balancen i denne population. Test af en sådan tilgang kunne hjælpe med til bedre at bestemme en specifik underpopulation af patienter med KOL-eksacerbation, der kunne drage fordel af systemiske kortikosteroider.
selvom niveauet af statistisk signifikans ikke blev opnået, synes virkningerne af steroidadministration på det primære resultat, ICU-dødelighed, ganske forskellige hos patienter, der ventileres ikke-invasivt (relativ risiko 0,93) sammenlignet med den intuberede population, hvor den relative risiko for ICU-dødelighed øges med 28% (relativ risiko 1,28). Vi kan ikke let redegøre for disse statistiske tendenser, men vi kan spekulere i, at systemiske steroider hos intuberede patienter kan ændre den generelle prognose enten ved at favorisere ventilatorassocieret lungebetændelse eller ved at inducere en højere frekvens af hyperglykæmiske episoder. Den reducerede prøve af undergruppen af intuberede patienter i vores undersøgelse udelukker sådan post hoc-analyse, som har en begrænset videnskabelig værdi.
Vi ser ingen hindring eller bias, der kunne forhindre ekstrapolering af resultaterne af denne to-centerundersøgelse til andre patienter / indstillinger. De kliniske egenskaber, ledelse og resultater af patienterne inkluderet heri svarer til dem, der generelt rapporteres ved alvorlig forværring af KOL, der kræver ICU-optagelse og ventilationsstøtte. Dette ses især gennem sværhedsgraden af indeksepisoden (udledt af median SAP ‘ er og pH ved inklusion), hyppigheden af NIV-brug og-svigt og dødeligheden, som er i de niveauer, der normalt rapporteres i undersøgelser, der beskæftiger sig med svær KOL-eksacerbation .
sammenfattende viste administration af steroider til patienter med alvorlige episoder med KOL-eksacerbation, der krævede ventilationsstøtte, ingen fordel, ændrede ikke frekvensen af NIV-svigt og resulterede i hyppigere episoder med hyperglykæmi. Disse resultater understøtter ikke at anbefale denne tilgang, før en mere præcis identifikation af potentielle respondenter er mulig.