Renal tubulær acidose

Renal tubulær acidose (RTA)

Renal tubulær acidose (RTA) henviser til den ikke-aniongab metaboliske acidose, der udvikler sig på grund af forstyrrelse af sædvanlige metaboliske processer i nyrerne. Nyrerne har en kritisk rolle i at opretholde stabil fysiologisk pH, og de gør det gennem flere mekanismer i hele nefronen. Proksimalt resorberes filtreret bicarbonat, og distalt syre udskilles derefter bufret i urinen. Hvis nyrerne mister evnen til at udføre disse funktioner, resulterer renal tubulær acidose.

de tre hovedformer af renal tubulær acidose er differentieret efter den specifikke type og placering af den mekanistiske defekt. En forståelse af den grundlæggende fysiologi ved håndtering af syre ved nyrerne gør det muligt for en at bruge kliniske og laboratorietråde til at diagnosticere typen af RTA.

de tre vigtigste nyremekanismer til håndtering af syre er anført nedenfor med form af RTA forbundet med defekter på det sted.

genvinding af filtreret bicarbonat i den proksimale tubule – proksimal (type 2) renal tubulær acidose

• genvindingen af bicarbonat ledsages af udskillelse af en proton (H+) og forekommer primært i den proksimale tubule (90% filtreret bicarbonat). Et fald i proksimal tubulær bicarbonatresorptiv kapacitet resulterer i proksimal (type 2) RTA. Under udviklingen af proksimal RTA udskilles bicarbonat i urinen, fordi den filtrerede koncentration overstiger den resorptive tærskel for det proksimale rør, hvilket hæver urin-pH. På grund af urintab falder de efterfølgende serum-og filtrerede bicarbonatkoncentrationer imidlertid under den resorptive tærskel, således at filtreret bicarbonat derefter resorberes normalt. Derfor er bicarbonaturien selvbegrænset, og serumbicarbonatkoncentrationen stabiliseres normalt mellem 14 og 20 mekv/L. urin-pH er kun forbigående forhøjet under bicarbonaturi. Det er vigtigt at bemærke, at distal urinforsuring er intakt, således at urin-pH i proksimal RTA i steady state normalt er passende lav (pH <5.5).

• de fleste patienter med type 2 RTA har anden svækkelse af proksimal tubulær resorptiv funktion, hvilket fører til phosphaturia,glukosuri, bicarbonat, aminoaciduri, tubulær proteinuri og uricosuria. Dette er kendt som Fanconi syndrom.

• i proksimal RTA har serumkaliumkoncentrationen en tendens til at være lav. Kaliumspild (kaliuresis) er et resultat af øget natriumafgivelse til den distale tubule, der fremmer kaliumudskillelse og forårsager sekundær hyperaldosteronisme.

• Ved alkalibehandling i proksimal RTA stiger serum-og filtrerede bicarbonatkoncentrationer over den resorptive tærskel, og bicarbonaturia med høj urin-pH resulterer. Derfor er proksimal RTA udfordrende at behandle, og høje doser alkali er nødvendige.

• type 2 (proksimal) RTA – nøglepunkter:

  tab af bicarbonat er selvbegrænset

  Serumbicarbonatkoncentration normalt 14-20 mekv/l

  urin pH høj kun ved begyndelsen med bicarbonaturia. Passende lav (< 5.5) hos ubehandlede patienter i steady state

  Serum K+ normalt lavt på grund af tendens til kaliuresis

  andre proksimale renale tubulære defekter (der fører til urinspild af fosfat, bicarbonat, glucose, aminosyrer) forekommer ofte (kaldet Fanconi syndrom)

  Høje doser bicarbonat (10-15 kvm/kg) er nødvendige til behandling på grund af urintab

  høj urin pH under behandling

udskillelse af syre (Fanconi) protoner) i den distale nephron – distale (type 1) renal tubulær acidose

• type 1 (distal) RTA er en lidelse med nedsat protonudskillelse i den distale tubule, hvilket resulterer i manglende evne til at forsure urinen korrekt under metabolisk acidose. Kroppen producerer cirka 1 kvm/kg syre om dagen primært gennem proteinkatabolisme. På grund af løbende syreopbevaring kan acidosen være alvorlig ved præsentation med en serumbicarbonatkoncentration under 10 kvm/L.

• I type 1 (distal) RTA fører den nedsatte evne til at udskille protoner og derved forsure urinen til urin-pH over 5,5.

• Distal (type 1) RTA kan forekomme ved en af tre specifikke mekanismer. Urin pH er uhensigtsmæssigt forhøjet med hver af defekterne. Effekten på kaliumbalancen kan variere, og man kan observere associeret hypokalæmi eller hyperkalæmi.

  den mest almindelige mekanisme er en sekretorisk defekt i H+ATPase, som pumper protoner ind i det rørformede lumen. Defekter i disse pumper i den distale nefron resulterer i nedsat proton (H+) udskillelse, så der for at opretholde elektroneutralitet i det rørformede lumen er en tendens til at udskille mere kalium. Således ses hypokalæmi med denne defekt.

  en gradientdefekt, der fører til en baglækage af protonerne, der udskilles i det rørformede lumen, er ligeledes forbundet med kaliumspild på grund af behovet for at opretholde elektroneutralitet. Derudover Letter permeabilitetsdefekten kaliumspild.

  en spændingsafhængig defekt med nedsat distal natriumtransport fører til nedsat sekretion af både protoner og kalium og fører til hyperkalæmi.

• Distal RTA er forbundet med nefrocalcinose og nefrolithiasis som følge af flere metaboliske abnormiteter. Første syreopbevaring fører til knoglebuffer. Frigivelse af calcium og fosfat fra knogler forårsager hypercalciuri. For det andet fremmer vedvarende alkalisk urin dannelse af calciumphosphatsten. Endelig forårsager kronisk acidose øget proksimal citratresorption og hypocitraturi (urincitrat er en vigtig hæmmer af stendannelse).

• da der kun er behov for tilstrækkelig alkalibehandling til at buffere den daglige syrebelastning, kræver behandling ikke høje doser som i proksimal RTA.

• Type 1 (distal) RTA – nøglepunkter:

  acidose kan være alvorlig med serumbicarbonatkoncentration under 10 kvm/L

  urin pH uhensigtsmæssigt høj, større end 5,5

  serumkalium kan være lavt eller højt afhængigt af den specifikke tubulære defekt

  lave doser bicarbonat eller citrat (1-2 kvm/kg/dag), der er nødvendige til behandling

  Hypercalciuria, hypocritriaturia og vedvarende høj urin pH fører til tendens til dannelse af nyresten

udskillelse af ammonium-Type 4 renal tubulær acidose

• i type 4 RTA er nøgledefekten nedsat ammoniagenese. Nyrerne producerer og udskiller ammoniak til buffersyre. Det normale nyrerespons på metabolisk acidose er dannelsen af additonal ammoniak (NH3), som bufferer syre (H+) til dannelse af ammonium (NH4+). Dette er en kritisk mekanisme til eliminering af syre og uden denne buffering, udskillelsen af den daglige syrebelastning ville resultere i en urin-pH på under 3. Den sædvanlige daglige udskillelse af ammonium er 30-40 kvm, men nyrerne kan øge ammoniakudskillelsen til 200-300 mækv dagligt ved metabolisk acidose for at øge nyrens evne til at udskille syre.

• ammoniak produceres i den proksimale tubule ved katabolisme af glutamin. Processen med ammoniakgenbrug fører til høje medullære interstitielle ammoniakkoncentrationer, hvilket letter diffusion i det rørformede lumen, hvor det fanges som NH4+ af udskillede protoner.

  type 4 RTA hos voksne er oftest en erhvervet lidelse af hypoaldosteronisme, som resulterer i hyperkalæmi. Aldosteron forårsager øgede åbne luminale natriumkanaler, der fører til øget distal natriumresorption og dermed den elektrokemiske gradient til udskillelse af kalium og natrium for at opretholde elektroneutralitet. Hyperkalæmi forårsager formindsket ammoniakproduktion, fordi kalium skifter til celler, der forårsager protonskift ud af celler, hvilket resulterer i intracellulær alkalose i nyretubuli. Som reaktion reduceres ammoniakproduktionen af de proksimale renale tubulære celler.

  I type 4 RTA er nøglefejlen nedsat ammoniagenese. Evnen til at forsure urinen (det vil sige at udskille protoner) forbliver intakt. Da H+ATPase-pumper normalt fungerer til at udskille syre, og da der er mindre buffer i urinen, er urinforsuring som reaktion på acidose intakt, og urinens pH er lav (<5.5).

• I type 4 RTA har graden af acidose tendens til at være mild.

• behandling tager sigte på at korrigere aldosteronmangel med fludrocortison og adressere hyperkalæmi.

• Type 4 RTA-nøglepunkter:

  Hyperkalemisk RTA

  hyperkalæmi spiller en mekanistisk rolle

  normalt på grund af erhvervede former for hypoaldosteronisme

  nedsat ammonigenese

  urinforsuring intakt, urin pH under 5,5

A. Hvad er differentialdiagnosen for dette problem?

Renal tubulær acidose er blandt de differentielle diagnoser af en ikke-anion gap metabolisk acidose. En metabolisk acidose uden aniongab overvejes normalt først, når serumkemikalier viser en lav bicarbonatkoncentration uden et ledsagende aniongab. En blodgas er nyttig til at bekræfte tilstedeværelsen af en metabolisk acidose, fordi den lave serumbicarbonatkoncentration også kan indikere nyrekompensation ved respiratorisk alkalose i stedet for en metabolisk acidose.

en ikke-anion gap metabolisk acidose kan forekomme på grund af tilsætning af syre (eller syreækvivalent) til kroppen eller manglende udskillelse af den daglige syrebelastning fra metabolisme som det ses i:

renal tubulær acidose (type 1 og 4)

kronisk nyresygdom (en ikke-gap metabolisk acidose som følge af kronisk nyresygdom betragtes ikke som en form for RTA, fordi hver nefron i CKD i modsætning til RTA ser ud til at fungere normalt, men tabet i antal fungerende nefroner fører til en samlet nedsat evne til at håndtere syre)

tilsætning af ammoniumchlorid.

alternativt vil tab af bicarbonat fra kroppen resultere i en ikke-anion gap acidose som set med:

proksimal (type 2) RTA

Carbonanhydrasehæmmere

diarre

urethral (ileal loop) omdirigering.

de tre hovedformer af renal tubulær acidose, differentieret efter den specifikke type og placering af den mekanistiske defekt, kan skelnes klinisk ved hjælp af de kliniske og laboratorietråde. Disse inkluderer sværhedsgraden af acidosen, respons på alkalibehandling, urin-pH, ledsagende renale tubulære abnormiteter og kaliumubalance.

når RTA er etableret, og typen af RTA diagnosticeres, skal den / de årsagssygdomme søges. Nogle betingelser forbundet med de vigtigste former for RTA er angivet nedenfor:

1. Proksimal (type 2) RTA

• arvelige former findes, men diagnosticeres i barndommen.

• når man ledsages af Fanconi-syndrom, skal man udelukke multipelt myelom og let kædesygdom.andre mindre almindelige årsager omfatter:

  cystinose

  Galactosemia

  Tyrosinemia

  2. Distal (type 1) RTA

  • Autoimmune sygdomme: systemic lupus erythematosis, Sjogren’s syndrome, chronic active hepatitis, primary biliary cirrhosis, thyroiditis, rheumatoid arthritis

  • Renal diseases: hypercalciuria, obstructive nephropathy, renal transplant rejection

  • Drugs and toxins: amphotericin B (gradient defect), lithium, analgesic abuse, toluene, amiloride, trimethoprim, pentamidine

  • Genetic diseases (present in childhood): der ses spændingsafhængige defekter under tilstande som seglcellesygdom, obstruktiv uropati og anvendelse af amilorid. Disse er hyperkalemiske former for RTA.

  3. Type 4 RTA

  • Mineralocorticoid mangel uden nyresygdomme: Addisons sygdom (også kendt som primær binyreinsufficiens), medfødt adrenal hyperplasi

  • Hyporeninemisk hypoaldosteronisme som hos patienter med diabetisk nefropati, systemisk lupus erythematose, AIDS nefropati, obstruktiv uropati

  Mineralocorticoidresistens

• lægemiddelinduceret hyperkaliæmi

  nedsat udarbejdelse af renin-aldosteron (Cyclo-iltsenasehæmmere, ACE-hæmmere, heparin)

  nedsat renal k+-sekretion (k+ – sparsomme diuretika, trimethoprim, cyclosporin A, Pentamidin)

B. Beskriv en diagnostisk tilgang / metode til patienten med dette problem

Bekræft først, at patienten har en metabolisk acidose uden aniongab:

1. Bemærk en lav serumbicarbonatkoncentration.

2. Udeluk en gap acidose ved at kontrollere, at serumaniongabet er normalt.

3. Kontroller en blodgas for at udelukke en respiratorisk alkalose med ledsagende nyrekompensation som en forklaring på den lave bicarbonatkoncentration.

Når fundet af ikke-anion gap metabolisk acidose er bekræftet:

4. Kontroller for tilstedeværelsen af kliniske spor:

historie af diarre antyder tab af afføring bicarbonat (urinaniongab bør være negativ). Se nedenfor.

kronisk eller akut nyresygdom foreslået af forhøjet serum Cr eller lavt beregnet CrCl.

kontroller for brug af relevant medicin:

amilorid: forhindrer distal na-resorption ved at konkurrere om distale natriumkanaler, der forringer udskillelsen af H+ og K+. Ofte set med ledsagende hyperkalæmi.

Carbonanhydrasehæmmere: forhindrer proksimal resorption af bicarbonat. Ledsagende hypokalæmi og høj urin pH.

Tenofovir

ifosfamid

afføringsmidler

Amphotericin

historie med diabetes, kronisk nyresygdom og interstitiel nefritis kan være forbundet med type 4 RTA.

ureteral omdirigering

5. Beregn urinaniongabet. Urinaniongabet (UAG = + -) kan bruges til at estimere udskillelsen af ammoniumion. Hos normale forsøgspersoner, uden metabolisk acidose, er urinaniongabet positivt. Ved metabolisk acidose udskilles en forøget mængde ammonium som ammoniumchlorid. Når ammoniumkoncentrationen stiger, falder også chloridkoncentrationen og urinaniongabet og bliver negativt hos patienter med intakt ammoniakproduktion. Hos patienter med metabolisk acidose på grund af diarre eller proksimal (type 2) RTA (hvor ammoniakproduktionen er normal), vil man normalt finde et negativt urinaniongab. Urinaniongabet forbliver positivt hos patienter med metabolisk acidose uden aniongab og formindsket ammoniumudskillelse, såsom hos dem med distal (type 1) RTA, hypoaldosteronisme (Type 4 RTA) og kronisk nyresygdom.

6. Kontroller urin pH. Husk at i distal (type 1) RTA er urinforsuring nedsat, og urin pH i metabolisk acidose er større end 5,5.

7. Kontroller serumkaliumkoncentrationen. Hypokalemiske former for RTA er proksimale (type 2) og den mest almindelige form for distal (type 1) RTA. Hyperkalæmi antyder Type 4 RTA, hvilket er mest almindeligt, men spændingsdefektformen af distal (type 1) RTA er også mulig.

8. Kontroller for andre rørformede defekter, der kan antyde Fanconi syndrom. En hurtig klinisk ledetråd er en positiv urinpinde til glukose hos en patient uden hyperglykæmi.

9. Kliniske spor: nephrolithiasis, nephrocalcinosis, Bekræft medicin (NSAID ‘ er, amilorid, ifosfamid).

historisk information vigtig i diagnosen af dette problem.

• vurdering af sværhedsgraden af problemet: spørg om en følelse af åndenød.

• det er vigtigt at samle en nøjagtig medicinliste inklusive receptfri medicin og historie med kemoterapi.

• tidligere medicinsk historie er meget vigtig, da der ofte er spor til RTA ‘ s etiologi.

• er der en historie med calciumphosphat nyresten?

• Ved fortolkning af laboratoriefundene er det vigtigt at vide, om patienten er i behandling for RTA i øjeblikket.

fysisk Undersøgelsesmanøvrer, der sandsynligvis vil være nyttige til diagnosticering af årsagen til dette problem.

Renal tubulær acidose er i det væsentlige en laboratoriediagnose. Når de er til stede i den pædiatriske patient, har symptomer og tegn tendens til at være mere alvorlige, herunder vækstdefekter. Hos voksne er der få kliniske tegn eller symptomer, der peger på en diagnose af RTA.

• dyspnø kan opleves hos patienter med svær acidose.

• patienter med distal (type 1) RTA kan have tegn og symptomer på nyrekolik.

laboratorie -, radiografiske og andre tests, der sandsynligvis vil være nyttige til diagnosticering af årsagen til dette problem.

• basisk metabolisk panel med beregning af aniongabet (hyperchloremisk ikke-aniongab metabolisk acidose)

• blodurinstofnitrogen (BUN) og kreatinin

• urin natrium -, kalium-og chloridkoncentrationer med beregning af urinaniongab (UAG=+ -)

• urinanalyse inklusive urin pH

• mere specialiserede tests med Nefrologisk konsultation kan omfatte: fraktioneret k-udskillelse, fraktioneret HCO3-udskillelse, 24-timers urinopsamling for kreatinin, calcium og citrat

C. Kriterier for diagnosticering af hver diagnose i metoden ovenfor.

proksimal (type 2) renal tubulær acidose

• Serumbicarbonat 14-20 mekv/l

• urin pH i steady state under 5,5 (ikke ved alkalibehandling)

• Serum K+ normalt lavt

• urinaniongab i metabolisk acidose negativ indikerer passende ammoniagenese.

• respons på alkalibehandling: høje doser kræves (10-20 kvm/kg / dag) på grund af urintab. Behandling forværrer hypokalæmi og K+ supplement påkrævet. Behandling vil resultere i bicarbonaturia og høj urin pH.

• ledsagende resorptive defekter (Fanconi syndrom) kan forekomme med phosphaturia, glukosuri, aminoaciduri, uricosuria.

Distal (type 1) renal tubulær acidose

• Serumbicarbonat kan være alvorligt nedsat, mindre end 10 kvm/L

• urin pH over 5,5 (nedsat urinforsuring)

• Serum K+ kan være lavt eller højt afhængigt af defekt

• urinaniongab i metabolisk acidose positiv (nedsat ammoniumudskillelse)

• respons på alkalibehandling: mindre doser af alkali nødvendig (1-2 kvm/kg/dag) sammenlignet med proksimal (type 2)

• associerede kliniske spor: nefrocalcinose, nefrolithiasis (især calciumphosphatsten), hypercalcæmi, hypocitraturi.

hypoaldosteronisme (Type 4 RTA)

• Serumbicarbonat mildt nedsat (>17mk/L)

• hyperkalæmi

• Urinaniongab i metabolisk acidose positiv (nedsat ammoniagenese)

• urin pH mindre end 5,5

• respons på behandling: afhænger af etiologien. Træk eventuelle årsagsmedicin tilbage. Fludrocortison kan være effektiv ved hyporeninæmisk hypoaldosteronisme.

• tilknyttede medicinske tilstande: primær eller erhvervet hypoaldosteronisme, kroniske interstitielle nefropatier, k+-sparsomme diuretika.

III. Ledelse mens den diagnostiske proces fortsætter

nøgleprincipperne er behandling af acidosen med alkalibehandling og styring af kaliumforringelse:

proksimal (type 2) renal tubulær acidose

• acidosen er normalt ikke alvorlig

• natriumbicarbonat i meget høje doser

• har brug for kaliumtilskud ved behandling

Distal (type 1) renal tubulær acidose

• Alkali erstatning (natriumbicarbonat + citrat)

• K+ supplement kan være nødvendigt

type 4 renal tubulær acidose

• træk forårsagende eller bidragende medicin

• Administrer hyperkalæmi, herunder stop af kaliumbesparende medicin

• fludrocortison til primær binyreinsufficiens og til hyporeninæmisk hypoaldosteronisme (kan kræve samtidig loop-diuretikum for at undgå volumenoverbelastning)

B. Almindelige faldgruber og bivirkninger ved håndtering af dette kliniske Problem

• behandling af proksimal RTA kan forværre hypokalæmi

• opfølgning af urin-og serumundersøgelser, se nøglepunkter

• fludrocortison kan forårsage volumenoverbelastning (ødemer, hypertension) og hypokalæmi

• kaliumcitrat kan anvendes i hypokalemiske former for hypokaliæmi, som kan RTA men bør ikke anvendes i Type 4 RTA eller i hyperkalæmisk distal (type 1) RTA.

hvad er beviset?

Igarashi, t, Sekine, T, Vandanabe, H. “molekylær basis for proksimal renal tubulær acidose”. . vol. 15. PP. S135-141.

Laing, CM, afvikles, RJ. “Renal tubulær acidose”. . vol. 19. 2006. PP. S46-52.

Shayakul, C, Alper, SL. “Arvelig renal tubulær acidose”. . vol. 9. 2000. s. 541-546. Soriano, JF. “Renal tubulær acidose: den kliniske enhed”. . vol. 13. 2002. s. 2160-2170.

Reddy, P. “klinisk tilgang til renal tubulær acidose hos voksne patienter”. Int J Clin Pract. vol. 65. 2011 Mar. s. 350-360.