avanceret kræftforskning er ofte fokuseret med præcis præcision på små variationer i den genetiske kode. Det er beslægtet med at arbejde med stavefejl i en telefonbog. Så sidste sommer, da forskere afslørede, at der kan være en betydelig forskel mellem kolorektal kræft, der opstår på højre side af kroppen i forhold til den, der opstår på venstre side, blev onkologer meget nysgerrige efter denne tilsyneladende meget mere enkle opdagelse.
det er blevet observeret i årevis, at patienter med retsidet kolorektal cancer havde dårligere resultater end dem med venstre sidet sygdom. Ingen vidste hvorfor, og mens der var nogle tegn på molekylære forskelle baseret på hvor en kolorektal cancer opstod, syntes konsensusantagelsen rimelig: Højresidede patienter gik værre, fordi deres sygdom var mindre tilbøjelige til at blive fanget på et tidligt stadium.
afføring er mere flydende på højre side, og tarmen er større. “Vi antog, at du ville have brug for en mere avanceret kræft på højre side for at manifestere symptomer,” forklarer Alan Venook, MD, en gastrointestinal (GI) onkolog ved UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, i Californien. Patienter med en højre-sidet tumor var således mere tilbøjelige til at blive diagnosticeret med sygdom i senere fase. Det var serendipity, der fik Venook til at genoverveje venstre mod højre. Han blev inviteret til at holde et mindeforelæsning på Cornell Medical School i April 2016 til ære for Scott Vadler, en specialist i GI-kræft, der var død i 2007. Mens han undersøgte sin tale, fandt Venook et papir fra 2001, der viste en fem måneders forskel i overlevelse mellem venstre-og højrehåndede kolorektale kræftformer. “Nu blæste det mit sind,” siger Venook. Fordi terapiregimet i papiret var forældet, fik forskningen aldrig den opmærksomhed, den fortjente.
Venook var motiveret til at undersøge data, han havde hjulpet med at generere som den førende efterforsker om kræft og leukæmi gruppe B/sydvest onkologi gruppe 80405, et forsøg, der havde undersøgt nogle kombinationsterapier for metastatisk kolorektal cancer. Som dets tunge navn og nummer antyder, var det en af de tusinder af generelt anonyme undersøgelser, der lidt efter lidt fremmer kræftbehandling.
undersøgelse 80405 var stort set pakket ind i 2014, men det havde aldrig set på, hvor kræften var opstået. “Det var ikke sket for os, at det var relevant,” siger Venook. “I næsten ingen undersøgelse i den æra fangede vi disse oplysninger.”I seks uger kæmpede et lille team gennem mere end tusind patientfiler og trak det primære sygdomssted i tyktarmen ud.
når de kørte tallene, sprang forskellene ud af siden. For at dobbelttjekke gennemsøgte han andre undersøgelser. “Det blæste bare mit sind. Jeg havde ingen anelse om, at det var så stor en forskel,” siger Venook.
kolleger blev ligeledes fascineret, da Venook præsenterede sin analyse i 2016 (den er endnu ikke offentliggjort). For patienter med metastatisk kolorektal cancer, fandt han, sidedness af den primære tumor i tyktarmen synes at påvirke både overlevelse og effektiviteten af almindeligt anvendte biologiske midler Avastin og Erbituks, som er designet til at interferere med dannelsen af blodkar, der fodrer en tumor, og med vækstfaktor receptor signalering. Patienter med venstre sidet sygdom havde en median samlet overlevelse på 33 måneder sammenlignet med 19,4 måneder ved højre sidet sygdom. En sammenligning af Avastin og Erbituks viste, at Erbituks faktisk kan være skadeligt for patienter med højresidige tumorer.
fordi undersøgelsen ikke oprindeligt var designet til at undersøge sidedness, mener forskere, at der er behov for mere forskning til bekræftelse. Men spørgsmålet Har opmærksomhed fra Gi onkologer. “De fleste af os mener, at dette fund kan ændre praksis,” siger Mohamed Salem, M. D., fra Lombardi Comprehensive Cancer Center.
forståelse af kolorektal CANCER
anatomisk virker tyktarmen eller tyktarmen som et enkelt organ, et samlet stykke menneskelig VVS. I årevis var det primære værktøj til screening af kolorektal kræft et sigmoidoskop, der kun ser venstre side af tyktarmen. Forudsætningen: ingen polypper-potentielt precancerøse vækst-på venstre side betød, at højre kolon ville være fint, da flere kræftformer faktisk opstår i endetarmen eller venstre side af tyktarmen. Det blev til sidst modbevist, en af grundene til, at koloskopi, som kan undersøge hele tyktarmen, nu begunstiges af mange udbydere. Fleksibel sigmoidoskopi bruges stadig til screening, men udføres hvert femte år sammenlignet med hvert årti for koloskopi.
faktisk kommer de to sider af tyktarmen fra forskellige dele af embryoet. Hver celle i kroppen stammer fra den første fusion mellem ægget og sædcellen, men når embryoet vokser, begynder disse celler at udvikle sig i forskellige retninger. Nogle celler bliver hud, mens andre celler bliver neuroner i hjernen. Nogle celler bliver den rigtige kolon, mens andre bliver den venstre kolon. Den højre kolon kommer fra midten af tarmen, mens den venstre kolon kommer fra bagarmen, og de har forskellige blodforsyninger. Cellerne til venstre og rettighedssider fungerer lidt anderledes, og derfor, mens de besidder de samme gener, kan de ikke alle tændes for at udtrykke det samme sæt proteiner. “Det betyder ikke, at deres genekspressionsmønstre nødvendigvis er forskellige, men det ville helt sikkert være troværdigt, at de er,” siger Venook.
det antages også, at mikrobiomet, som påvirker den måde, kroppen fungerer på, spiller en rolle. Mikrobiomet er sammensat af alle gener inden for samlingen af mikrober (for det meste bakterier), der lever i og på mennesker. Langt størstedelen af GI-mikrobiomet befinder sig i tyktarmen, hvor det konstant interagerer med immunsystemet gennem tarmens foring. Det kan påvirke den kemiske sammensætning af kolonindholdet, herunder hvad der absorberes i kroppen, men mikrobiomet er et bevægeligt mål: forskellige i forskellige dele af tyktarmen, forskellige i hver person og forskellige over tid. “Mikrobiomet er meget svært at forstå i tyktarmskræft,” siger Venook. Det er også forstyrret af de procedurer, der anvendes til at diagnosticere og behandle kolorektal cancer. “Det er en sort boks. Dette er utvivlsomt vigtigt, men vi ved bare ikke hvordan.”
mens tyktarmskræft typisk er en sygdom hos ældre mennesker, rapporterer Salem “et alarmerende fund:” i løbet af de sidste 10 til 15 år, en stigning i tyktarmskræft for patienter mellem 20 og 49 år. Og mens der har været et lille samlet fald i kolorektal cancer, synes hyppigheden af retsidet tyktarmskræft at være stigende. Men højre / venstre opdeling er mere kompleks end bare patienter med venstre sidet sygdom, der gør lidt bedre. Der er lidt mere venstre sidet sygdom end højre. Patienter med højre sidet sygdom har også en tendens til at være ældre og er mere tilbøjelige til at være kvinder.
højre sidet sygdom er også subtilt anderledes: mere avanceret, med større tumorer, der ser anderledes ud og har forskellige kemiske signaturer.
oplysningerne om sidedness kommer også i hælene på en større opgradering i vores forståelse af kolorektal cancer. Da vores evne til at afkode genetik og molekylærbiologi af tumorer er blevet både billigere og mere kraftfuld, er kolorektal cancer nu anerkendt som mere end en sygdom. Genmutationer som HER2 og BRAF, som kan målrettes med lægemidler, er kun en del af billedet, da eksperter lærer, at tumorens overordnede biologi også er vigtig, når det kommer til at designe behandling. I 2015 opdelte forskere sygdommen i det, de kalder “konsensusmolekylære undertyper:” CM1, CM2, CM3 og CM4.
mellem dette nye klassificeringssystem og venstre/højre bevidsthed holder fremtidige kliniske forsøg større løfte end nogensinde. Blandt de første opgaver er at finde ud af, hvad sidedness betyder. “Det er vores job at finde ud af, hvad det er et surrogat til,” siger Venook. “Er det en uafhængig prognosticator eller en slags voodoo, vi ikke forstår?”
” eventuelle fremtidige kliniske forsøg vil stratificere patienter i henhold til siden,” tilføjer Salem.
anvendelse af nye ideer
men kan disse oplysninger bruges nu? Først og fremmest er det vigtigt at forstå, at højre sidet sygdom ikke er en dødsdom. “Jeg har fået patienter til at sige” Åh, jeg har retsidet kræft. Jeg er toast, ” siger Venook. “Disse er generaliteter, disse er gennemsnit. Der er patienter i gruppen, der klarer sig fint.”Faktisk, hvis fanget tidligt nok, er kirurgi til punktafgift retsidet sygdom typisk mindre kompliceret end den, der udføres for venstre sidet kolorektal cancer.
alternativt kan intel være trøstende for nogle med venstre sidet sygdom. Mens C. Damon Hecker, en Virginia-baseret direktør, var midt i kemo for sin scene 3 kolorektal kræft, hans kone, Karen, gjorde det meste af familieuddannelsen, læse tidsskriftsartikler og forbinde med Kolonby og andre patientsamfund. Da hun lærte om højre/venstre forskel, formidlede hun heldigvis nyheden til sin mand — det var trods alt blandt de mere opmuntrende statistikker i lyset af tabet af næsten en fod af hans venstre kolon.
” Jeg gav ikke en s***, for at være ærlig, ” indrømmer han — kemoen ramte ham hårdt. “Jeg var ret fokuseret på andre ting, men det hjalp hende.”Hun er enig:” du leder altid efter en kant.”
når sygdommen er metastatisk, ændres behandlingsmulighederne. Salem og Venook bruger nu sidedness som en variabel af mange, fra sag til sag.
først og fremmest er det godt på lang sigt at lære, at Erbituks er mere risikabelt for højresidige patienter. “Som læge er det første direktiv ikke at skade din patient,” siger Salem. Patientens ideer om livskvalitet og ambition om behandling er også meget vigtige. Ofte nok-og i mangel af bekræftede retningslinjer, der tyder på, at Erbituks ikke anvendes i højre — sidet kolorektal cancer-er behandlingsvalg styret af bivirkninger, som ønsket om at undgå udslæt eller allerede eksisterende medicinske tilstande som hypertension. Erbituks anvendes heller ikke i tyktarmskræft, der bærer KRAS-mutationer.
” Vi kan ikke helbrede de fleste tyktarmskræftpatienter,” indrømmer Salem. “Alligevel er den gennemsnitlige samlede overlevelse steget fra seks måneder for 20 år siden til næsten tre år. Den største ændring er, at vi har flere stoffer. Det er vigtigt at modtage alle terapilinjer. Jo flere muligheder, jo bedre du gør.”
højre sidet sygdom kan også betyde at vælge kliniske forsøg. “Vi kan behandle dig mere aggressivt,” siger Venook. Brystkræftlægemidlet Herceptin, der er målrettet mod en overekspression af proteinet HER2, er i forsøg med kolorektal cancer nu, og immunterapimuligheder blomstrer. Og det bør ikke tage lang tid for forskningsmiljøet at indarbejde venstre/højre dynamik og de nye molekylære undertyper i en hel række nye forsøg.
“dette er en grund til at sikre dig, at du er i kontakt med eller faktisk ser en læge på et større center,” siger Venook. “Dette er en udvikling, og det er de mennesker, der kender til det.”
Salem er enig: “kliniske forsøg giver dig mulighed for 2018-terapi.”