abstrakt
Statinassocieret nekrotiserende autoimmun myositis (NAM) er en autoimmun tilstand, der er kendetegnet ved svær akut begyndende proksimal muskelsvaghed, et meget højt kreatininkinase (CK) niveau og fremtrædende myofiber nekrose og minimal lymfocytisk infiltration på muskelbiopsi. I modsætning til selvbegrænset statinmyopati kræver denne tilstand normalt aggressiv immunmodulationsterapi for at hjælpe bedring og forhindre fremtidig handicap. I denne sagsrapport præsenterer vi en patient, der udviklede progressiv muskelsvaghed efter at have taget atorvastatin i et år. Ved indledende præsentation var hendes CK-niveau 28.000 U / L. hun blev diagnosticeret med statinassocieret NAM og startede med højdosis intravenøs solumedrol -, mycophenolat-og intravenøs immunoglobulin (IVIG) – behandling. Imidlertid udviklede hun efterfølgende akut bilateralt synstab og højre side hemineglect; hun blev diagnosticeret med posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES), menes at være en mulig forsinket bivirkning på IVIG. IVIG blev seponeret, og patienten blev behandlet med understøttende behandling. Efter seks måneders opfølgning havde hun betydelig forbedring i muskelstyrke og syn.
1. Introduktion
Statinassocieret myopati er historisk set blevet betragtet som en selvbegrænset enhed forbundet med statinbrug. I løbet af det sidste årti er der imidlertid blevet anerkendt en autoimmun række statinassocieret myopati med forskellige egenskaber fra den selvbegrænsede sygdom; denne immunmedierede enhed blev oprindeligt kaldt statininduceret immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM) og nu almindeligvis omtalt som statinassocieret nekrotiserende autoimmun myositis (NAM) . Denne type myopati kræver normalt aggressiv immunsuppression eller immunmodulationsterapi med kortikosteroider og/eller intravenøs immunoglobulin (IVIG) terapi . Selvom IVIG generelt tolereres godt og har vist sig at bidrage til høje genopretningsgrader , er det ikke uden risici . I denne sagsrapport præsenterer vi en patient, der udviklede posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES), menes at være en mulig forsinket bivirkning ved at modtage IVIG til behandling af statinassocieret NAM.
2. Case præsentation
en 53-årig kvinde med tidligere sygehistorie af type 2-diabetes mellitus, hyperlipidæmi og depression præsenteret for akutafdelingen med progressiv bilateral svaghed over 6 måneder. Hun rapporterede svaghed, der begyndte i hendes nedre ekstremiteter og derefter skred frem til hendes øvre ekstremiteter, påvirker primært hendes proksimale muskelstyrke. Hun havde ingen tilknyttet følelsesløshed eller prikken, feber, kulderystelser, hovedpine, udslæt eller hudændringer, ledsmerter eller nylig skade. Hendes medicin omfattede metformin, glyburid, aspirin og sertralin. Hun var også på en højintensiv statin i det forløbne år uden nogen nylige dosisændringer.fysisk undersøgelse var signifikant for nedsat muskelstyrke, der involverede nakke, bilaterale deltoider og kvadriceps. Hun syntes ustabil på fødderne med en let udvidet gang. Dybe senereflekser, sensation og koordination var intakte i alle ekstremiteter. Indledende laboratorier var signifikante for en leukocytose på 12.500 K / cumm, aspartataminotransferase (ASAT) på 773 U / L, alanintransferase (alat) på 763 U / L, erythrocytsedimenteringshastighed (ESR) på 35 mm / time, C-reaktivt protein på 24 mg / L og markant forhøjet kreatininkinase (CK) på 28.000 U/L. ANA var 1 : 80 titer med et nukleolært mønster ved HEp-2 indirekte immunofluorescens (IF) og anti-dsDNA-antistoffet var negativt ved crithidia luciliae IF-testen (CLIFT). Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af patientens bækken afslørede omfattende ødem i hele den proksimale bækkenmuskulatur med en symmetrisk fordeling i overensstemmelse med myositis (Figur 1). Desuden viste et elektromyogram-og nerveledningsstudie diffus og aktiv irritabel myopati, og en muskelbiopsi af vastus lateralis afslørede nekrotiserende myopati med minimal inflammatorisk infiltrat og mhc1 immunfarvning i overensstemmelse med NAM (figur 2).
(a)
(a)(a)
i betragtning af de ovennævnte fund blev patienten startet med højdosis intravenøs solumedrol, mycophenolatmofetil og fire på hinanden følgende dage med IVIG til behandling af en nekrotiserende myositis (NM), hvilket resulterede i forbedring af kreatininkinasen ned til 8.000 efter en uges behandling. Et udvidet myositis-panel og 3-hydroksy-3-methylglutaryl-A (også kendt som HMG-CoA-reduktase eller HMGCR) antistoftest resulterede senere med positivt PM/Scl-100 antistof (ved kvalitativ immunoblot, Arup laboratorier) og signifikant forhøjet hmgcr-antistofniveau (>200 enheder ved semikvantitativ immunosorbentassay, Arup laboratorier), i overensstemmelse med statin-associeret Nam.
omkring en uge i patientens behandlingsforløb udviklede patienten akut bilateralt synstab og højre side hemineglect. Et magnetisk resonansangiogram (MRA) i hovedet afslørede udvikling af diffus arteriel indsnævring og uregelmæssighed i overensstemmelse med cerebral vasospasme. Desuden havde hun områder med signal abnormitet i de bilaterale frontale, parietale og occipitale lobes med diffusionsbegrænsning. Konsultation med neuroradiologi antydede, at patientens neurologiske fund var i overensstemmelse med PRES (figur 3), mistænkt for at være relateret til en forsinket reaktion på IVIG-terapi. Patienten blev efterfølgende startet på nimodipin og magnesium. Efterfølgende serielle MRA ‘ er og neurologiske undersøgelser afslørede henholdsvis radiografisk og klinisk forbedring. Imidlertid forbedrede hendes vision kun minimalt på det tidspunkt. Hun blev udskrevet med daglig mycophenolat og sendt til en rehabiliteringsfacilitet for at fortsætte muskelforstærkning og ambulation gangtræning. Ved 6 måneders opfølgning rapporterede hun markant forbedring i fysisk styrke, og hendes syn blev markant forbedret; hendes CK vendte tilbage til normale niveauer.
3. Diskussion
baseret på patientens serologiske, histologiske og kliniske fund blev der stillet en diagnose af statinassocieret NAM (anti-HMGCR-positiv delmængde). Selvom patienten havde et positivt PM / Scl-100-antistof og et ANA med nukleolært mønster, havde hun ikke nogen ekstra muskulær involvering såsom interstitiel lungesygdom, inflammatorisk ledsygdom, mekanikerens hænder, sclerodactyly eller Raynauds fænomen, som typisk ville ses i en Overlappende myositis (OM), såsom en OM med sklerodermi. Det er dog ukendt, om hun vil udvikle yderligere symptomer over tid. Patienter med en idiopatisk inflammatorisk myopati (IIM) eller autoimmun inflammatorisk myositis (AIM) kan nu mere rutinemæssigt klassificeres efter deres autoantistofmønster forbundet med forskellige sygdomskarakteristika og behandlingsrespons ; vi har imidlertid ikke været i stand til at finde nogen undersøgelser af statinassocieret NAM med en patient, der har både anti-HMGCR og anti-PM/Scl-100 antistoffer samtidigt på tidspunktet for denne rapport.
Statinassocieret NAM er en autoimmun muskelsygdom (og undertype af IIM), der er kendetegnet ved fremtrædende myofiber nekrose og minimal lymfocytisk infiltration . Det er stærkt forbundet med statineksponering og udviklingen af HMG-CoA-reduktase-antistof, selvom det også kan forekomme hos patienter, der aldrig har taget et statin . Sammenlignet med en selvbegrænset statinmyopati er statinassocieret NAM mere almindeligt forbundet med klinisk proksimal muskelsvaghed, højere kreatininkinaseværdier, HLA-DRB111:01 positivitet, en irritabel myopati på EMG, diffust muskelødem set på MR og muskelnekrose med minimal betændelse på muskelbiopsi . Det er vigtigt at bemærke, at begyndelsestidspunktet er variabelt og kan forekomme selv år efter statineksponering . Simpelthen afbrydelse af statinbehandling i NAM er ofte utilstrækkelig, da muskelskader og nekrose ofte fortsætter, selv efter ophør af statinet . De fleste patienter har således brug for aggressiv immunsuppression eller immunmodulationsterapi med førstelinjebehandling, herunder anvendelse af højdosis kortikosteroider og/eller IVIG, såvel som andre immunterapier, som f .eks. Interessant, alder ser ud til at spille en rolle som reaktion på terapi, med en nylig kohortestudie, der finder yngre patienter at have mere alvorlig sygdom og en dårligere prognose sammenlignet med ældre patienter . Desuden ser det ud til, at tidligere og mere intens behandling er forbundet med forbedrede resultater . I dette tilfælde blev patienten behandlet med en kombination af kortikosteroider, IVIG og mycophenolat i betragtning af hendes yngre alder og svær sygdomspræsentation. En nylig undersøgelse har vist, at humane anti-HMGCR-antistoffer kan inducere muskelsvaghed hos mus og synes at være direkte patogene over for muskler gennem en komplementmedieret mekanisme; således kan plasmaudvekslinger og komplementmålretningsterapier i fremtiden også spille en rolle i behandlingen af NAM .
selvom der ikke er udført randomiserede kliniske forsøg til vejledning af behandling af statinassocieret NAM, har IVIG vist sig at være en relativt sikker og effektiv terapi til denne autoimmune tilstand . Almindelige bivirkninger inkluderer utilpashed, hovedpine og mavesmerter, selvom disse reaktioner generelt er milde . Imidlertid har IVIG også vist sig at være forbundet med flere mere alvorlige bivirkninger, herunder anafylaksi, transfusionsassocieret lungeskade og tromboemboliske hændelser ; der er også et par tilfælde rapporter om PRES hos patienter, der får IVIG for neurologiske sygdomme som Guillain-Barr Larsen og Miller–Fisher syndrom , herunder et tilfælde, der involverer forbedring af PRES efter IVIG behandlet tidligt med plasmaudveksling/immunoadsorptionsbehandling . Fra vores gennemgang af litteraturen har der imidlertid ikke været nogen offentliggjorte tilfælde af PRES hos en patient, der fik IVIG for statinassocieret NAM.
i dette tilfælde var patientens første symptom på PRES bilateralt synstab. Selvom patienten havde en historie med diabetes, viste en udvidet fundusundersøgelse ingen retinopati, nethindeiskæmi eller anterior synsnerveinddragelse. Intraokulært tryk var inden for normale intervaller, og bilaterale hornhinder og linser syntes normale. Desuden var en MR af banerne ikke bemærkelsesværdig med normale synsnerver og ingen intraconal masse identificeret. En systemisk vaskulitis relateret til patientens nydiagnosticerede inflammatoriske myositis blev også overvejet i forskellen mellem patientens neuroradiografiske fund; imidlertid havde patienten intervallprogression af hyperintense læsioner inden forbedring (hvilket ikke forventes at blive set under kortikosteroidbehandling). I betragtning af de normale orbitale og okulære strukturer såvel som de unormale intrakranielle billeddannelsesfund blev der således stillet en diagnose af PRES. Derudover antyder patientens kliniske forløb, at IVIG kan have været forbundet med patientens udvikling af PRES. Patienten udviklede hyperintense læsioner i hendes bilaterale occipitale regioner og uregelmæssigheder i rygsøjlen efter at have modtaget IVIG-behandling, svarende til tidligere rapporterede tilfælde af PRES efter administration af IVIG (skønt den rapporterede timing af symptomdebut i litteraturen typisk er hurtigere og spænder mellem 24 timer efter initiering af IVIG og 4-7 dage efter afslutning af IVIG-behandlingen) . Desuden havde hun ingen hypertensive episoder (eller akutte blodtryksudsving), nyresygdom, tegn eller symptomer på infektion eller elektrolytabnormiteter, der ellers kunne forklare udviklingen af PRES .
PRES er et syndrom defineret af neurologiske tegn (oftest hovedpine, opkastning og synsforstyrrelser) og radiografiske abnormiteter (typisk hyperintense signaler på T2-vægtet MR-billeddannelse, især i bilaterale occipitale regioner, der er ansvarlige for synstab) . Selvom der kun er lidt kendt om patofysiologien bag denne sygdomsproces, er det blevet postuleret, at pludselige ændringer i plasmaviskositet induceret af IVIG-infusion, vasogent ødem og cerebral vasospasme kan føre til udvikling af PRES . Behandling af PRES involverer ophør af det krænkende middel (i dette tilfælde var IVIG-forløbet allerede afsluttet over en uge før symptomdebut) og streng blodtrykskontrol, når den blev forhøjet . Magnesium (ofte lavt hos patienter med PRES) skal udfyldes på grund af dets (profylaktiske) antikonvulsive og vasodilaterende virkninger . Desuden er calciumantagonister undertiden nødvendige i forbindelse med cerebral vasospasme, som det var tilfældet hos vores patient . Forbedring af neurologiske tegn og symptomer er variabel afhængigt af den indledende sværhedsgrad af billeddannelse og typer af komplikationer (f .eks. progression af vasogent ødem til cytotoksisk ødem og iskæmi).
4. Konklusion
denne rapport om kliniske tilfælde beskriver to mistænkte medicininducerede bivirkninger (statinassocieret NAM og IVIG-induceret PRES) hos en enkelt patient. Vi håber, at denne rapport vil tjene som en vigtig påmindelse om, at enhver medicin potentielt kan have bivirkninger (almindelig, usædvanlig og atypisk), at risici og fordele ved hver medicinbehandling skal overvejes, og at usædvanlige/atypiske bivirkninger af selv kritiske terapeutiske medicinbehandlinger skal anerkendes tidligt for at optimere patientplejeresultater.
interessekonflikter
forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter.
anerkendelser
forfatterne vil gerne takke Dr. Yong, MD, Professor i patologi og laboratoriemedicin, ved David Geffen School of Medicine ved UCLA for at levere og fortolke histopatologiske billeder af denne sag.