Lo que se necesita para que una tos expulse el moco de las vías respiratorias

La tos es uno de los síntomas más comunes para buscar atención médica (1, 2). Si la tos va a causar tantos problemas, más vale que valga la pena, y la evidencia clínica es que de hecho lo es. Los pacientes con tos deteriorada debido a enfermedad neuromuscular o sedación postoperatoria sufren altas tasas de atelectasia y neumonía debido a la falta de eliminación de las secreciones de las vías respiratorias, y hay evidencia de que un reflejo de tos elevado mejora la salud (3, 4). La principal de las secreciones de las vías respiratorias es el moco y, en PNAS, Button et al. (5) analizar los requisitos biofísicos de una tos para separar el moco adherente de una pared de las vías respiratorias. Antes de profundizar en los detalles, vale la pena revisar lo que se sabe sobre la bioquímica del moco y las fuerzas generadas por una tos.

El moco es una defensa importante contra las perturbaciones del mundo exterior en las superficies epiteliales húmedas de todo el cuerpo, incluidos los ojos, las vías respiratorias, el tracto gastrointestinal y el tracto genitourinario. Su importancia se revela cuando la barrera mucosa funciona mal en trastornos como ojos secos o enfermedad inflamatoria intestinal. El moco es una sustancia notable y proteica, con propiedades en el borde entre un fluido viscoso y un sólido elástico suave. Sus propiedades reflejan principalmente las interacciones de las glicoproteínas de mucina (∼0,5% de la masa) con agua (∼98%) y sales (∼1%). Las proteínas globulares también están presentes en el moco normal (0 0,5% de la masa), pero no tienen un impacto importante en las propiedades físicas del moco a menos que ellas y el ADN estén presentes en cantidades anormales durante los procesos patológicos (3). Las mucinas son moléculas muy grandes y altamente glicosiladas, que explican sus ávidas interacciones con el agua. Las mucinas secretadas se polimerizan en cadenas y redes que confieren al moco su consistencia semisólida. Sin embargo, las propiedades físicas del moco dependen en gran medida de la concentración de mucina, con moco diluido que actúa como un líquido y moco concentrado como un sólido (6). Además, el moco diluido es un lubricante excelente, mientras que el moco concentrado es adhesivo (7 ⇓ ⇓ -10).

En los pulmones, una capa de moco es propulsada continuamente de las vías respiratorias periféricas a las centrales por el latido de los cilios en las células epiteliales que se intercalan entre las células secretoras en un patrón de mosaico (Fig. 1, Abajo a la Derecha). Las partículas inhaladas y los patógenos aterrizan en la capa de moco y son transportados por cilios hasta la tráquea, a través de las cuerdas vocales, y luego tragados y eliminados por el tracto gastrointestinal (Fig. 1, Arriba a la Derecha). Topológicamente, el pulmón es un saco ciego, por lo que sin la eliminación de partículas y patógenos por una capa de moco móvil, estos materiales se acumularían. En contraste, el tracto gastrointestinal es un tubo abierto a través del cual las partículas y los patógenos pasan fácilmente. La capa de moco se genera por la secreción de mucinas de las células epiteliales superficiales (Fig. 1, Inferior derecha) y glándulas submucosas (no ilustradas). El latir ciliar es el mecanismo principal para eliminar el moco, siendo la tos un mecanismo de respaldo cuando el moco se acumula en las vías respiratorias o se adhiere a las paredes de las vías respiratorias (3, 11).

La tos ha sido ampliamente estudiada, por lo que su mecanismo y las fuerzas que genera son bien conocidas (12). La tos comienza con una inspiración rápida para llenar los pulmones de aire, seguida por el cierre de la glotis, la contracción de los músculos espiratorios del pecho y el abdomen para generar una alta presión intratorácica, y la apertura repentina de la glotis para expulsar el aire de la boca con fuerza. Durante la tos, la presión intratorácica puede alcanzar los 200 cmH2O, lo que proporciona la fuerza motriz para el flujo de aire (hasta 8 L/s) y estrecha las vías respiratorias centrales por compresión (Fig. 1, Centro a la derecha) para maximizar la velocidad (hasta 28.000 cm/s o 626 mi/h). Esto expulsa las secreciones de las vías respiratorias hacia la garganta (faringe) (Fig. 1, Izquierda), donde pueden tragarse o expectorarse. Lo que ha sido casi totalmente desconocido hasta ahora es cómo la fuerza de corte generada por la tos interactúa con el moco adherente en las vías respiratorias.

Para abordar este problema, Button et al. (5) primero desarrolló un modelo conceptual en el que el moco adherente podía separarse de la pared de la vía aérea, ya sea por fallo cohesivo o adhesivo. La falla cohesiva implica la fractura del moco adherente al romper físicamente las mucinas y otros polímeros dentro del moco, mientras que la falla adhesiva implica separar el moco adherente del glicocálix de las superficies celulares subyacentes (ver figura 1 de ref. 5). Luego, instalaron un dispositivo de prueba de exfoliación para medir la fuerza requerida para exfoliar una capa de moco adherente de una capa de células epiteliales de las vías respiratorias para probar su modelo. Este sistema también se utilizó para evaluar el papel de la concentración de mucina y el pH en la determinación de la fuerza de la cohesión y adhesión del moco, encontrando que los efectos de la concentración de mucina dominaron sobre el pH dentro de los rangos fisiológicos de estos dos parámetros. Por último, evaluaron los efectos de modalidades terapéuticas como la hidratación de moco con solución salina, la lisis de polímero de mucina con un agente reductor para romper los enlaces de disulfuro y la disminución de la cohesión y la adhesión con un surfactante. Cada una de estas modalidades proporcionó beneficios cuando se usaron solas, y la combinación de hidratación y lisis de mucina fue particularmente efectiva.

La capa de moco móvil es una defensa esencial de los pulmones de los mamíferos, como lo demuestra la muerte de ratones por infección, inflamación y obstrucción cuando se elimina la mucina de las vías respiratorias secretada principal, Muc5b (13). La importancia de esta defensa para la salud humana se destaca por el hecho de que un alelo sobreexpresor de MUC5B ha sido tan fuertemente seleccionado que está presente en el 20% de los blancos (14), similar a la frecuencia alélica de la hemoglobina falciforme en áreas de malaria hiperendémica. También similar a la hemoglobina falciforme, la protección tiene un precio porque el alelo que sobreexpresa la MUC5B es el principal factor de riesgo de fibrosis pulmonar idiopática al final de la vida, probablemente como resultado del agotamiento del progenitor epitelial causado por el estrés de proteostasis de producir altos niveles de esta molécula grande y compleja (14, 15).

Mucho más comunes que los problemas que causa la hiperexpresión de MUC5B en la fibrosis pulmonar son los papeles centrales que desempeña la disfunción mucosa en las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y la fibrosis quística (FQ). En el asma, la disfunción del moco se debe principalmente a la hiperproducción de la otra mucina secretada de las vías respiratorias, MUC5AC, junto con la presencia anormal de proteínas plasmáticas, ambas resultantes de la inflamación como parte de las defensas de patógenos aberrantes (16). En la FQ, la disfunción del moco se debe a un transporte insuficiente de cloruro y bicarbonato a la luz de las vías respiratorias para permitir una hidratación y expansión adecuadas de la mucina (17). En la EPOC, la disfunción mucosa se debe a una combinación de los mecanismos que operan en el asma y la FQ, así como a la disfunción ciliar, inducida por el humo del cigarrillo (3). En estos trastornos, el moco se acumula en las vías respiratorias centrales grandes y obstruye las vías respiratorias periféricas pequeñas. El moco acumulado en las vías respiratorias centrales se elimina de manera relativamente efectiva por la tos, ya que, a ese nivel, el flujo de aire es alto y el moco no está tan concentrado como en las tapones de las vías respiratorias periféricas. Sin embargo, en las vías respiratorias pequeñas, el flujo de aire durante la tos disminuye periféricamente y el moco concentrado se ve afectado. Un estudio de imágenes radiográficas en sujetos con asma ha demostrado que los tapones de moco de las vías respiratorias periféricas persisten durante años (18). Las vías respiratorias de tamaño intermedio y distancia de la tráquea son las que funcionan como las de Button et al. (5) es probable que tenga el mayor impacto. La cuidadosa definición de las fuerzas involucradas en la limpieza de moco adherente a las paredes de las vías respiratorias por tos, combinada con el análisis de las interacciones de las nuevas terapias de moco con estas fuerzas, nos permitirá derivar los beneficios del complejo mecanismo de defensa biológica que es la eliminación de moco, al tiempo que minimiza los efectos adversos de la disfunción de moco (19).