útmutató a kísérleti tanulmányok használatához a folyamatos kimenetelű intervenciós vizsgálatok tervezésének tájékoztatására

Bevezetés

a végleges beavatkozási vizsgálat előtt kísérleti vizsgálatot lehet végezni. A kísérleti kísérletek gyakran a fő próba kis változatai, amelyeket a vizsgálati módszerek és eljárások tesztelésére vállalnak.1,2 a kísérleti tanulmányok általános célja annak bizonyítása, hogy egy jövőbeli kísérlet elvégezhető. E cél elérése érdekében egy kísérleti tanulmánynak számos célkitűzése van, beleértve a toborzási és visszatartási arányok értékelését, a minta méretének kiszámításához szükséges paraméterek becslésének megszerzését, valamint a hatékonysági potenciál előzetes bizonyítékának szolgáltatását.3-6

bemutatjuk, hogyan lehet kísérleti tanulmányokat használni a jövőbeli randomizált kontrollált vizsgálatok (RCT-k) tervezésének tájékoztatására, hogy a kutatási kérdés megválaszolásának valószínűsége magas legyen. Megmutatjuk, hogy a kísérleti tanulmányok hogyan tudják kezelni a korábban felsorolt célokat, hogyan lehet optimálisan megtervezni a kísérleti próbát, és hogyan kell elvégezni a minta méretének érzékenységi elemzését. Példánk folyamatos eredményt használ, de a tartalom nagy része általában alkalmazható kísérleti tanulmányokra.

megfontolások a próba tervezéséhez

a végleges vizsgálat megtervezésekor figyelembe kell venni

• a célhatás méretét, például a folyamatos eredmények eszközeinek különbségét;
• a folyamatos eredmények becsléseinek szórása, amelyet arra használnak, hogy válaszokat adjanak a vizsgálatban részt vevő egyének számára;
• megvalósíthatóság, beleértve az áttételt, a toborzást és a megtartási arányokat.

a kísérleti vizsgálati eredmények tájékoztathatják ezeket az elemeket. Az olyan tényezőket, mint az I. típusú hiba és a teljesítmény, a pilótától függetlenül állítják be, és máshol részletesen tárgyalják.7 a külső kísérleti tanulmányokra összpontosítunk, ahol a próbát a fő próba előtt futtatják, és az eredményeket nem kombinálják.8

megvalósíthatóság

az első szempont a megvalósíthatóság: a kutatók képesek lesznek-e toborozni a szükséges számú résztvevőt a vizsgálati időkereten belül, és megtartani őket a fő vizsgálatban? Míg a klinikai feljegyzések áttekintése felhasználható a potenciális résztvevők számának jelzésére, a kísérleti tanulmányok becsléseket adnak a résztvevők számáról, akik ténylegesen beiratkoznak és hozzájárulnak a randomizációhoz, és ezeket a becsléseket fel kell venni a kísérleti vizsgálati eredményeket jelentő kéziratokba.9 sok kísérlet küzd a mintaméret céljának eléréséért, ami a próba kiterjesztését vagy az előre meghatározott mintaméret toborzásának elmulasztását eredményezheti.10 a toborzás elmulasztása jelentős kérdés az Egyesült Királyság államilag finanszírozott kísérleteiben, ahol 45% – uk nem éri el a célmintaméretet.10 a hasonló populációkban ugyanazon központokban végzett korábbi kísérletek áttekintése mellett a kísérleti vizsgálatok becsléseket adhatnak a retenciós arányokról és a tapadási arányokról is.11 a hiányzó adatok és a lemorzsolódások a legtöbb Rct12-ben problémát jelentenek,és ezeket a kutatási folyamat minden egyes lépésénél figyelembe kell venni, 13 beleértve a tervezést,a jelentéstételt, 9 és a nagyobb végleges próbára való áttérést.11,14

Célhatás mérete és potenciális hatásossága

Hislop et al15 szisztematikus felülvizsgálatot végzett az RCT célhatásméretének meghatározására szolgáló hét megközelítés azonosítására, és ezeket klinikailag jelentősnek és/vagy reálisnak minősítette. A klinikailag fontos különbség egy meghatározott típusa a legkisebb érték, amely különbséget tenne a betegek számára, vagy amely megváltoztathatja az ellátást, a minimális fontos különbségnek (MID) nevezett mennyiség, vagy néha minimálisan klinikai fontos különbség. A középső lehet nehéz meghatározni, különösen, mivel ez változhat a betegpopulációval. A kutatók azonban különböző területeken vizsgálták a MID becslést, és iránymutatást adtak a becsléshez.16,17 a folyamatos eredmények, különösen a betegek által jelentett eredmények ismert MID hiányában a standardizált hatásméret15 0,3 és 0,5 között ajánlott.A 17,18 szakértői véleményt a fontos különbségek meghatározására is felhasználják.15 bár egyes kutatók a kísérleti hatásméretet használják a végleges vizsgálat elvégzéséhez, ez egy olyan gyakorlat, amelyet általában el kell kerülni, mivel a minta kis mérete miatt a becslés gyenge, és valószínűleg félrevezető.19

a célhatás méretének is reálisnak kell lennie, és a kísérleti hatás becsült mérete és konfidencia intervalluma (CI) itt adhat némi bizonyítékot, azaz, hogy van-e arra utaló jel, hogy a beavatkozás hatékony és fontos különbségek érhetők el a fő vizsgálatban.5 a kísérleti minta kis mérete bizonytalanná teszi a becslést, ezért óvatosan kell eljárni.19,20 ennek a bizonytalanságnak a kezelésére az egyik megközelítés a “hagyományos” 5% – tól eltérő szignifikancia szintek alkalmazása a hatékonyság előzetes bizonyítására, a megfelelő CIs-ekkel, például 85 és 75% – kal a 95% CIs mellett.21 az ezeket a CIs-t, a MID-t és a null-értéket bemutató ábra hasznos módja lehet a kísérleti eredmények megjelenítésének, megkönnyítve mind a statisztikai szignifikancia, mind a klinikai szignifikancia potenciáljának értékelését.31 míg egyes szerzők ellenzik a hipotézisvizsgálatok elvégzését és a pilóták hatékonyságának értékelését, még a potenciális hatékonyságot is, a legtöbb kísérleti tanulmány hipotézisvizsgálatot végez.6 nyomatékosan hangsúlyozzuk, hogy a kísérleti vizsgálatból származó előzetes hatékonysági bizonyítékokat nem szabad túlbecsülni, és a kutatóknak kerülniük kell a kísértést, hogy lemondjanak a fő kísérletről.20,22

a szórás (SD) becslése

a populáció SD a minta méretének becslésének másik kulcsfontosságú eleme a folyamatos eredmények szempontjából, becslése pedig a kísérleti vizsgálat egyik célja. A hatásmérethez hasonlóan azonban az SD pontatlanul becsülhető a pilóta kis mintamérete miatt. Kimutatták, hogy egy kísérleti tanulmány SD-jének használata a jövőbeli mintaméret megtervezéséhez gyakran alulteljesített tanulmányt eredményez.23,24 ezért érzékenységi elemzéseket kell végezni.

érzékenységi elemzés a minta méretéhez

az érzékenységi elemzések fontosak a vizsgálati eredmények megalapozottságának értékeléséhez az elsődleges elemzés során tett feltételezésekhez képest.25 az érzékenységi elemzéseket a tervezési szakaszban26 is el kell végezni, és a minta méretének a valószínű biztonsági adatlapok és a retenciós/lemorzsolódási arányok tartománya alapján történő kiszámításával el lehet számolni a becslési bizonytalanságot. Browne23 azt javasolta, hogy a kísérleti tanulmány 80% – os CI felső határát használják az SD-hez a minta méretének kiszámításához a következő vizsgálatban. Az SDs-t az irodalomból is figyelembe lehet venni.

kísérleti vizsgálati minta mérete

annak érdekében, hogy a kutatási kérdés megválaszolására a legjobb esély legyen, a kutatóknak gondosan mérlegelniük kell nemcsak a végleges vizsgálat, hanem a pilóta méretét is. Bár a hagyományos teljesítményszámítások nem megfelelőek a kísérleti vizsgálatokhoz (mivel a kísérleti vizsgálat elsődleges célja nem az egyik kezelés fölényének tesztelése a másikkal szemben), a minta méretének igazolása fontos. Míg a kísérleti tanulmány méretére számos hüvelykujjszabály létezik,kezdve 12 nak nek 35 egyének karonként,5, 27 ezen irányelvek egyike sem veszi figyelembe a jövőbeli vizsgálat valószínű méretét.

Whitehead et al27 megmutatta, hogy ha ismeri a fő vizsgálat célhatásának méretét, akkor megbecsülheti a kísérleti vizsgálat optimális mintaméretét, minimalizálva a két vizsgálatban toborzott betegek számát. Ebből a munkából a kísérleti vizsgálatokhoz a célhatás mérete és a jövőbeli kísérlet mérete alapján fokozatos hüvelykujjszabályokat javasoltak. Ezeket a szabályokat az 1. táblázat foglalja össze. Például, ha a jövőbeni vizsgálatot kis hatás köré tervezik, akkor a kísérleti vizsgálat karonként a betegek számának 25-nek kell lennie 90% – os teljesítmény mellett. Ezeknek a szabályoknak a használata növeli a jövőbeni tárgyalás megfelelő erejének valószínűségét. Cocks és Torgerson5 azt is javasolják, hogy a kísérleti tanulmány méretét a jövőbeli próba méretére alapozzák, ha az SD ismert.

1.táblázat lépcsős hüvelykujjszabályok a kísérleti vizsgálati minta karonkénti méretéhez, a célhatás méretének (szabványosított különbség) és a fő próba teljesítményének függvényében megjegyzések: . A fő próba megfelelő valószínű mérete is látható. az int az intervenciós kar, a ctl pedig a kontroll kar.

példa

tegyük fel, hogy egy kutatócsoport pilotot tervez a végleges próba megtervezésének előrejelzésében. A fő vizsgálat egy kétkarú RCT lesz, amely összehasonlítja a rákos betegek új szupportív kezelési rendjét a szokásos ellátással, a kiindulási értékelésekkel, 6 hét, 3 hónap. Elsődleges eredményük a 3 hónapos életminőség a rákterápia funkcionális értékelése-Általános (FACT-G), egy 27 tételes kérdőív, amely a fizikai, társadalmi, családi, érzelmi és funkcionális jólét szempontjait tartalmazza.28

kísérleti vizsgálati minta mérete

ahhoz, hogy a kísérleti minta méretéhez a lépcsős hüvelykujjszabályokat használjuk, a kutatóknak figyelembe kell venniük a célhatás méretét és az SD-t a fő vizsgálathoz a standardizált különbség (hatásméret) kiszámításához. Megállapítják, hogy a becsült tény-G MID három és hat pont között van29, az SD-becslés az irodalomból30 pedig 14 hasonló populációkban. Négy pont közepes becslését és 14 SD-t használva a standardizált hatásméret 4/14=0,29. Egy 90% – os meghajtású főpróbához karonként 25 mintaméretet kell használniuk a pilóta számára (1.táblázat).

kísérleti vizsgálati eredmények

tegyük fel, hogy a kutatók 50 résztvevő kísérleti vizsgálatát vállalják 2 hónap alatt. A 100 potenciális résztvevő közül 70 résztvevőt onkológusa utalt be, 60 résztvevő teljesítette a jogosultsági kritériumokat, 50 résztvevő pedig beleegyezett a részvételbe. Ez a jogosult betegek 50% – ának toborzási arányát jelzi, havonta 25 toborzással. Az 50 résztvevő közül 40 résztvevő teljesítette mindhárom értékelést; a megtartás 80%. Ezek az arányok segítenek a fő próba időtartamának becslésében.

az életminőség különbsége a karok között 3 hónap alatt 3,1 pontra becsülhető, 95% CI -1,8-8,0, SD =11,2. Az 1. ábra több CIs-t mutat be, amelyek bizonyítják, hogy a beavatkozás ígéretes, mivel minden CI tartalmazza a 4. Így a kísérleti tanulmány célja a hatékonyság előzetes bizonyítékainak benyújtása teljesült.

1.ábra a kísérleti vizsgálati beavatkozás közötti tényleges G-pontszámok átlagos különbsége és ellenőrző karok konfidencia intervallumokkal. rövidítések: FACT-G, a rákterápia funkcionális értékelése-nemzetségek; MID, minimális fontos különbség.

mintaméret-számítások és érzékenységi elemzések

a 2.táblázat a kísérleti vizsgálat SD-jén, annak felső 80% – os CI-határértékén (a variancia ci-jének négyzetgyökeként) alapuló mintaméreteket, valamint a szakirodalomból származó eredeti becslést mutatja. A mintaméreteket a megfigyelt lemorzsolódási arány (20%), valamint a >5 és <5% esetében is megadjuk. 90% – os teljesítmény esetén a minta mérete 392-től 692-ig terjed. 80% – os teljesítmény esetén a minta mérete 296-tól 518-ig terjed. Vegye figyelembe, hogy az érzékenységi elemzést a feltételezéseknek a minta méretére gyakorolt hatása alapján számszerűsítik. Alternatív megközelítés a minta méretének rögzítése (mondjuk 392-nél), és megfigyelni, hogy a teljesítmény hogyan változik a feltételezések alapján.

2.táblázat a minta méretének tartománya változó lemorzsolódás, toborzási arány, és a becsült SD feltételezve, hogy a hatás mérete négy pont megjegyzések: 1,5 év toborzás után. bb a kísérleti tanulmány toborzási aránya alapján 25 résztvevők havonta. rövidítés: SD, szórás.

a fő próba megvalósíthatósága

most figyelembe vesszük a megvalósíthatóságot. Pontosabban, a kutatók valószínűleg képesek-e toborozni a szükséges számú résztvevőt a tanulmányi időkereten belül? A finanszírozás és a 3 hónapos követési idő alapján a toborzás 1,5 évig tarthat. Ha a havi 25 résztvevő kísérleti toborzási aránya jó becslés, akkor a tanulmány képes lesz 450 résztvevő felvételére és beiratkozására. Ez a 2.táblázatban szereplő több becslés alá esik. További megfontolásra lehet szükség, hogyan lehet bővíteni a résztvevők körét.

következtetés

bemutattuk, hogy a kísérleti tanulmányok hogyan segíthetik a jövőbeli kísérletek tervezését folyamatos eredményekkel a populáció SD becslésével, a beavatkozás hatékonyságának bizonyítékával és a megvalósíthatóság számszerűsítésével toborzási és megtartási arányok formájában. Iránymutatásokat vezettünk be a kísérleti vizsgálati minta méretére vonatkozóan, és bemutattuk a minta méretének érzékenységi elemzését. A példa megmutatta, hogy a fő próbaminta méretének becslései drámai módon változhatnak a feltételezések valószínű megváltoztatásával.

a kísérleti próbáról a fő próbára történő előrehaladásról szóló döntést általában megvalósíthatósági becslések, valamint olyan kérdések felhasználásával hozzák meg, mint a protokoll nem betartása. További információ a progresszió, lásd Avery et al, 11 és információt a kontextus belső pilóták, lásd Hampson et al.14 függetlenül attól, hogy a kutatók úgy döntenek-e, hogy a végleges vizsgálat felé haladnak-e vagy sem, közzé kell tenni a kísérleti tanulmányok eredményeit. A kísérleti és megvalósíthatósági tanulmányok eredményeinek jelentésére vonatkozó CONSORT kiterjesztés részletes iránymutatásokat ad.9

köszönetnyilvánítások

Ez a kutatás nem kapott külön támogatást egyetlen állami, kereskedelmi vagy nonprofit szektorbeli finanszírozó ügynökségtől sem. Az ALW jelenlegi címe Southampton klinikai vizsgálati egység, Southamptoni Egyetem, Southampton, Egyesült Királyság.

közzététel

az MLB professzort az Arizonai Egyetem Rákközpontja támogatja az NCI p30ca023074 támogatáson keresztül. SAJ professzort a Sheffieldi Egyetem finanszírozza. Dr. ALW-t a Sheffieldi Egyetem hallgatói finanszírozta. A szerzők nem számolnak be más összeférhetetlenségről ebben a munkában.

Revicki DA, Cella D, Hays RD, Sloan JA, Lenderking WR, Aaronson NK. Válaszkészség és minimális lényeges különbségek a betegek által jelentett eredmények tekintetében. Egészségügyi Qual Élet Eredmények. 2006;4:70.

Thabane L, Ma J, Chu R, et al. A bemutató a kísérleti tanulmányok: a mi, miért és hogyan. BMC Med res Methodol. 2010;10:1.

Arain M, Campbell MJ, Cooper CL, Lancaster GA. Mi az a kísérleti vagy megvalósíthatósági tanulmány? A jelenlegi gyakorlat és a szerkesztői politika áttekintése. BMC Med res Methodol. 2010;10:67.

Craig P, Dieppe P, Macintyre S, et al. Komplex beavatkozások kidolgozása és értékelése: az új Orvosi Kutatási Tanács útmutatása. BMJ. 2008; 337: a1655.

Lancaster G, Campbell M, Eldridge S, et al. Vizsgálatok az alapellátásban: statisztikai kérdések a komplex beavatkozások tervezésében, lebonyolításában és értékelésében. Stat Módszerek Med Res. 2010;19 (4):349-377.

Cocks K, Torgerson DJ. Minta méretének kiszámítása kísérleti randomizált vizsgálatokhoz: konfidencia intervallum megközelítés. J Clin Epidemiol. 2013;66(2):197–201.

Shanyinde M, Pickering RM, Weatherall M. a kísérleti és megvalósíthatósági randomizált, kontrollált vizsgálatokban feltett és megválaszolt kérdések. BMC Med res Methodol. 2011;11(1):117.

Julious SA. Mintaméretek klinikai vizsgálatokhoz normál adatokkal. Stat Med. 2004;23(12):1921–1986.

Wittes J, Brittain E. a belső kísérleti vizsgálatok szerepe a klinikai vizsgálatok hatékonyságának növelésében. Stat Med. 1990;9(1–2):65–72.

Eldridge SM, Chan CL, Campbell MJ, et al. CONSORT 2010 nyilatkozat: kiterjesztése randomizált kísérleti és megvalósíthatósági vizsgálatok. BMJ. 2016; 355: i5239.

Sully B, Julious SA, Nicholl J. A toborzás újbóli vizsgálata randomizált, ellenőrzött, multicentrikus vizsgálatokhoz: két brit finanszírozó Ügynökség által finanszírozott vizsgálatok áttekintése. Próbák. 2013;14:166.

Avery KNL, Williamson PR, Gamble C, et al. Hatékony randomizált, kontrollált vizsgálatok tájékoztatása: kihívások feltárása a belső kísérleti vizsgálatok progressziós kritériumainak kidolgozásában. BMJ nyitva. 2017; 7(2): e013537.

Bell ML, Fiero M, Horton NJ, Hsu CH. Hiányzó adatok kezelése az RCT-kben; a legnépszerűbb orvosi folyóiratok áttekintése. BMC Med res Methodol. 2014;14(1):118.

Bell ML, Fairclough DL. Gyakorlati és statisztikai problémák a longitudinális beteg által jelentett eredmények hiányzó adataiban. Stat Módszerek Med Res. 2014;23 (5):440-459.

Hampson LV, Williamson PR, Wilby MJ, Jaki T. a toborzást nyomon követő belső kísérleti tanulmányok progressziós szabályainak prospektív meghatározására szolgáló keretrendszer. Stat Módszerek Med Res. Epub 2017 Január 01.

Hislop J, Adewuyi TE, Vale LD, et al. A célkülönbség meghatározására szolgáló módszerek randomizált kontrollos vizsgálatban: a különbség kiváltása vizsgálatokban (DELTA) szisztematikus áttekintés. PLoS Med. 2014;11 (5): e1001645.

King M. a minimális fontos különbség pontja (MID): a terminológia és a módszerek kritikája. Expert Rev Pharmacoecon Eredmények Res. 2011;11(2):171–184.

Norman GR, Sloan JA, WYRWICH KW. A szórás felének valóban figyelemre méltó egyetemessége: megerősítés egy másik pillantással. Szakértői Rev Pharmacoecon Eredmények Res. 2004;4(5): 581-585.

Kraemer HC, Mintz J, Noda a, Tinklenberg J, Yesavage JA. Óvatosság a kísérleti tanulmányok használatával kapcsolatban a tanulmányi javaslatok teljesítményszámításának irányításához. Főgen Pszichiátria. 2006;63(5):484–489.

Loscalzo J. kísérleti vizsgálatok a klinikai kutatásban: milyen értékűek ezek? Keringés. 2009;119(13):1694–1696.

Lee EC, Whitehead AL, Jacques RM, Julious SA. A kísérleti kísérletek statisztikai értelmezése: újra kell-e vizsgálni a szignifikancia küszöbértékeket? BMC Med res Methodol. 2014;14(1):41.

Lancaster GA, Dodd S, Williamson PR. Kísérleti tanulmányok tervezése és elemzése: ajánlások a helyes gyakorlathoz. J Eval Clin Pract. 2004;10(2):307–312.

Browne RH. Kísérleti minta használata a minta méretének meghatározásához. Stat Med. 1995;14(17):1933–1940.

Vickers AJ. Alulteljesítése randomizált vizsgálatok jelentési minta méretének kiszámítása. J Clin Epidemiol. 2003;56(8):717–720.

Thabane L, Mbuagbaw L, Zhang S, et al. A klinikai vizsgálatok érzékenységi elemzéseinek bemutatója: a mit, miért, mikor és hogyan. BMC Med res Methodol. 2013;13(1):92.

Lewis JA. A klinikai vizsgálatok statisztikai alapelvei (ich E9): bevezető megjegyzés egy nemzetközi iránymutatásról. Stat Med. 1999; 18(15):1903–1942.

Whitehead A, Julious S, Cooper C, Campbell MJ. A kísérleti randomizált vizsgálat mintaméretének becslése a külső kísérleti vizsgálat és a fő vizsgálat teljes mintaméretének minimalizálása érdekében egy folyamatos eredményváltozó esetén. Stat Módszerek Med Res.2016;25(3):1057-1073.

cella DF, Tulsky DS, Gray G, et al. A rákterápiás skála funkcionális értékelése: az általános intézkedés kidolgozása és validálása. J Clin Oncol. 1993;11(3):570–579.

Webster K, Cella D, Yost K. a krónikus betegségterápia funkcionális értékelése (facit) mérőrendszer: tulajdonságok, alkalmazások és értelmezés. Egészségügyi Qual Élet Eredmények. 2003;1:79.

Bell ML, McKenzie JE. Pszicho-onkológiai randomizált vizsgálatok és klaszter randomizált vizsgálatok tervezése: variancia komponensek és az általánosan használt pszichoszociális intézkedések klaszteren belüli korrelációja. Pszichoonkológia. 2013;22(8):1738–1747.

Bell, ML, Fiero MH, Dhillon HM, Bray VJ és Vardy JL. Statisztikai viták a rákkutatásban: standardizált hatásméret-grafikonok használata a rákkal kapcsolatos klinikai vizsgálatok értelmezhetőségének javítása érdekében a betegek által jelentett eredményekkel. Ann Oncol. 2017;28(8):1730–1733.