absztrakt
célkitűzés. Szisztematikusan áttekintettük az irodalmat az alfa-liponsav tüneti perifériás neuropátiára gyakorolt hatásainak értékelésére diabetes mellitusban szenvedő betegek. Kutatási tervezés és módszerek. A MEDLINE és EMBASE adatbázisokban a “liponsav”, “tioktinsav”, “diabet*” kulcsszavakat, valamint a “tioktinsav” és a “diabetes mellitus”kifejezéseket használták. A randomizált, kontrollos vizsgálatokat a TSS-pontszám alapján választották ki és értékelték módszertani minőségük alapján. A vizsgálat kiválasztását és a minőségértékelést három megfigyelő önállóan végezte. Eredmények. Összességében az összes vizsgálatból becsült összesített standardizált átlagos különbség a TSS-pontszámok -2,26 (CI: -3,12-1,41; ) csökkenését mutatta az alfa-liponsav beadása mellett. Orális adagolás (-1,78 CI: -2,45–1,10; ) és intravénás alkalmazás (-2,81 CI: -4,16 – 1,46; ) megerősítette a teljes eredmény robusztusságát. Következtetések. Ha intravénásan 600 mg/nap dózisban adják be 3 hét alatt, az alfa-liponsav a neuropátiás fájdalom jelentős és klinikailag jelentős csökkenéséhez vezet (az A. ajánlás fokozata). Nem világos, hogy a >600 mg/nap dózisban 3-5 hetes orális adagolás után észlelt jelentős javulás klinikailag releváns-e.
1. Bevezetés
a neuropathia a diabetes mellitus mikrovaszkuláris szövődménye, amely jelentős morbiditáshoz és az életminőség romlásához vezet . A perifériás neuropathia bizsergés, égés, fájdalom, görcsök, paresztézia vagy zsibbadás formájában jelentkezhet. Elsöprő bizonyíték van arra, hogy a mikrovaszkuláris szövődmények kialakulása hosszú ideig összefügg a glükóz diszreguláció szintjével . A hiperglikémia a mitokondriumokban a szabad oxigéngyökök fokozott termelését idézi elő (oxidatív stressz), ami a hiperglikémiás károsodásért felelős négy ismert útvonal aktiválódásához vezet: a poliol, a hexozamin, a protein-kináz C és az AGE útvonalak . Ez az endothel és a neuronális sejtek károsodását eredményezi.
a neuropátiás fájdalmat nehéz kezelni, és a standard fájdalomcsillapítók általában nem elég hatékonyak . A diabéteszes betegek neuropátiás fájdalmának kezelésére jelenleg alkalmazott gyógyszerek elsősorban antidepresszánsok, antiepileptikumok és opioidok. Ezeknek a gyógyszereknek a hatékonysága korlátozott, jelentős mellékhatásaik vannak, és nincs hatásuk azokra a folyamatokra, amelyek során a hiperglikémia sejtkárosodáshoz vezet . Az antioxidánsok, mint például az alfa-liponsav, elméletileg hatékonyak lehetnek a diabéteszes neuropathia kezelésében. 1951-ben az alfa-liponsavat koenzimként azonosították a trikarbonsav-ciklusban (Krebs-ciklus) . Az alfa-liponsav szintén erős antioxidáns, amely állatmodellekben csökkenti és megelőzi a diabéteszes mikro-és makrovaszkuláris szövődményeket . Egy nemrégiben végzett, 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő embereken végzett vizsgálat a megnövekedett ÉLETKORKÉPZŐDÉS normalizálódását és a hexozamin útvonal csökkenését mutatta . A hiperglikémia által okozott károk megelőzésével az alfa-liponsav nemcsak fájdalomcsillapító kezelés lehet, hanem javíthatja az idegműködést is. Ezenkívül a legújabb bizonyítékok azt mutatják, hogy az alfa-liponsav csökkenti a neuronális fájdalomérzékenységet azáltal, hogy szelektíven gátolja a neuronális T-típusú kalciumcsatornákat . Sőt, a jelenleg alkalmazott gyógyszerekhez képest az alfa-liponsavnak kevés mellékhatása van . Németországban az alfa-liponsavat a diabéteszes neuropátiás fájdalom kezelésére engedélyezték, és az egészségbiztosítók fedezik,de máshol nem széles körben alkalmazzák.
négy randomizált, kontrollált vizsgálat (RCT) korábbi metaanalízise alfa-liponsavval (600 mg/nap) cukorbetegek és neuropátiás fájdalom esetén arra a következtetésre jutott, hogy három hetes intravénás alfa-liponsav-kezelés (600 mg / nap) a jelentett neuropátiás fájdalom jelentős csökkenéséhez vezetett . Az orális alkalmazás hatását vizsgáló vizsgálatokat azonban nem vették figyelembe. Ezenkívül a metaanalízis nem felelt meg a szisztematikus felülvizsgálatok Cochrane módszertani kritériumainak. A javasolt szisztematikus felülvizsgálat protokollja megtalálható a Cochrane könyvtárban . A közelmúltban kvalitatív szisztematikus áttekintést végeztünk az irodalomról . Ezen túlmenően az volt a célunk, hogy bővítsük az irodalomkutatást és kvantitatív metaanalízist végezzünk. Ennek a metaanalízisnek az volt a célja, hogy értékelje az alfa-liponsav intravénás, valamint orális beadásának hatásait a placebóval szemben tüneti perifériás diabéteszes neuropathiában szenvedő betegeknél.
2. Kutatási Tervezés és módszerek
2.1. Literature Search
2010 novemberében a szerzők közül három (GSM, AA és NK) a PubMed és EMBASE keresőmotor segítségével a Medline elektronikus adatbázisban keresett releváns kiadványokat. A MEDLINE-ban alkalmazott keresési stratégia a “liponsav”, a “tioktinsav” és a “diabet*” kifejezéseket, valamint a “tioktinsav” és a “diabetes mellitus”kifejezéseket használta: ((liponsav vagy tioktinsav vagy tioktinsav ) és(diabete* vagy diabeti* vagy diabeto* vagy diabetes mellitus )) és ((klinikai és vizsgálati ) vagy klinikai vizsgálatok vagy klinikai vizsgálat vagy véletlenszerű* vagy véletlenszerű elosztás vagy terápiás alkalmazás )). Hasonló keresési stratégiát alkalmaztak az EMBÁZ esetében: ((liponsav vagy tioktinsav) és (diabetes mellitus vagy diabeteses*) és (/lim vagy /lim vagy /lim vagy /lim vagy /lim)). Minden szerző ugyanazokat az eredményeket érte el.
2.2. Vizsgálat kiválasztása
a vizsgálat kiválasztásához a következő felvételi kritériumokat használtuk: (1) alfa-liponsav RCT-k, (2) diabetes mellitusban és perifériás neuropátiás fájdalomban szenvedő betegekből álló vizsgálati populáció, és (3) a Total symptom score (TSS) használata az eredmény mérésére. A nyelv nem volt korlátozás. A GSM, az AA és az NK egymástól függetlenül azonosította azokat a tanulmányokat, amelyeket az adatbázisokból letöltött címek és kivonatok ellenőrzésével be kell vonni a felülvizsgálatba. Ezután konszenzusos ülést tartottak a nézeteltérések megoldására. A tanulmány felvételére vagy kizárására vonatkozó végső döntés a cikk teljes szövegén alapult. Az azonosított vizsgálatok referencialistáit felülvizsgálták, hogy további potenciálisan támogatható vizsgálatokat fedezzenek fel. A nyilvánosságra nem hozott adatok és a konferencia-eljárások nem tartoztak e felülvizsgálat hatálya alá.
2.3. Módszertani minőségértékelés
a fent említett szerzők önállóan értékelték az egyes vizsgálatok minőségét a Holland Cochrane Központ által kidolgozott RCT-k és szisztematikus felülvizsgálatok standardizált értékelési űrlapjának felhasználásával (http://www.cochrane.nl/) (1.táblázat). Levels of evidence and recommendation grades were applied according to the Oxford Centre of Evidence-based Medicine, version 2001 (http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025/).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.4. Eredmény mérése
ebben a metaanalízisben az elsődleges eredmény mértéke a Total symptom score (TSS) volt. A TSS egy kérdőív, amelyben a beteget arra kérik, hogy értékelje négy tünet (fájdalom, égés, paresztézia, zsibbadás) intenzitását (hiányzik, enyhe, közepes, súlyos) és gyakoriságát (időnként, gyakran, folyamatosan), ami skálázott pontszámot eredményez, amelyben a 0 azt jelenti, hogy nincs tünet, a 14,64 pedig azt jelenti, hogy mind a négy tünet súlyos és többé-kevésbé folyamatosan jelen van (2.táblázat). A 30% change on this scale is considered to be clinically relevant (or ≥2 points in patients with a starting score ≤4 points) .
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.5. Statisztikai elemzés
E metaanalízis céljából a TSS-pontszámokon alapuló összesített eredményeket kombinálták az alfa-liponsav és placebo orális és intravénás alkalmazása esetén. A metaanalízist a RevMan5 szoftver (Nordic Cochrane Center, Cochrane Collaboration) segítségével végezték. A statisztikát a statisztikai heterogenitás értékelésére használták . Az An-t heterogenitásnak tekintették. Heterogenitás esetén véletlenszerű hatású modellt, heterogenitás hiányában rögzített hatású modellt alkalmaztunk. Az inverz variancia módszert alkalmazták az egyes vizsgálatok pontszámainak mérésére. Amikor lehetséges, a tanulmány szerzőivel felvették a kapcsolatot az adatok tisztázása érdekében. A vizsgálatokat kizárták a metaanalízisből, ha nem nyújtottak elegendő információt a standard hiba kiszámításához. Ezt követően a Mantel–Haenszel módszert alkalmazták az összesített hatásméretek becslésére. Az eredmények megalapozottságának feltárása érdekében a következő, a priori meghatározott alcsoport-elemzéseket végeztük: alfa-liponsav intravénás és orális beadása a placebóval szemben.
betartottuk a quorom irányelveket a randomizált vizsgálatok metaanalíziseinek jelentésére .
3. Eredmények
3.1. A vizsgálatok azonosítása és kiválasztása
a kutatás 242 publikációt eredményezett a Medline-ban és 112-et az Embase-ben (1.ábra). Az Embase-ben talált 112 publikációt a Medline-ban is azonosították. A 242 publikáció címeinek és kivonatainak áttekintését követően 10 randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek alfa-liponsavval diabéteszes neuropátiás fájdalomban szenvedő betegeknél . A teljes cikkek elolvasása után két tanulmányt kizártak , mert az alfa-liponsavnak a diabéteszes neuropátia helyett az autonóm hatásaival foglalkoztak. Két vizsgálatot kizártak, mivel a TSS-t nem használták eredménymérőként. A bírálók között nem volt nézeteltérés a felvételre kiválasztott tanulmányokat illetően.
3.2. Módszertani minőségértékelés
a módszertani minőségértékelés felmérését az 1.táblázat mutatja. Az RCT-k közül négy jó módszertani minőségű volt (1b szint). Két RCT-nek jelentős módszertani korlátai voltak (2B szint). A tanulmány Liu et al. elfogadhatatlan módszertani korlátok miatt kizárták a metaanalízisünkből, beleértve az allokáció elrejtésének és a vakításnak a hiányát. A tanulmány Ziegler et al. figyelembe vették a felvétel ellenére kizárási elfogultság a nyomon követés szelektív vesztesége miatt, de a cikk nem szolgáltatott elegendő információt a standard hibaszámítás lehetővé tételéhez. A tanulmány szerzőivel felvették a kapcsolatot az adatok tisztázása érdekében, de nem válaszoltak az ismételt kérésekre. Ezért ezt a vizsgálatot is kizárták a metaanalízisből.
3.3. A kiválasztott randomizált, kontrollált vizsgálatok leíró elemzései
végül négy RCT-t is bevontunk szisztematikus áttekintésünkbe és metaanalízisünkbe. A négy kiválasztott RCT vizsgálati populációi mind perifériás diabéteszes neuropathiában szenvedő betegekből álltak . A korhatár 18 és 74 év között volt, és a betegek többsége 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedett. Az orálisan alkalmazott alfa-liponsav hatásait két vizsgálatban, az intravénás alkalmazást pedig egy másik két vizsgálatban tanulmányozták (3.táblázat). Két vizsgálatban többszöri dózis-összehasonlítást végeztek. Az alfa-liponsav adagja napi 100-1800 mg volt. Az alfa-liponsavat három héten át adták intravénásan, és az orális adagolás három hét és hat hónap között változott.
a TSS-pontszámok szignifikáns javulását jelentették minden vizsgálatban. Ezekben a vizsgálatokban átlagosan 50% – os csökkenést figyeltek meg a TSS-ben legalább napi 600 mg orális vagy intravénás alkalmazás esetén. A kontrollcsoportokba tartozó alanyokkal összehasonlítva azonban a TSS csökkenése valójában kevesebb volt , mint a klinikailag releváns 30% – os küszöb, mivel a kontrollcsoportban a TSS is csökkent. Ez különösen nyilvánvaló volt azokban a vizsgálatokban, ahol az alfa-liponsavat orálisan adták be. Egy vizsgálatban, amelyben az alfa-liponsavat intravénásan adták be, az intervenciós csoport több mint 30% – kal csökkentette a TSS-t a kontroll csoporthoz képest . A napi 600 mg-nál nagyobb adagok nem eredményezték a TSS további javulását, és a mellékhatások, például hányinger, hányás és szédülés nagyobb gyakoriságát eredményezték. A napi 600 mg-os dózisok mellett észlelt mellékhatások nem különböztek a placebónál tapasztaltaktól. A diabeteses polyneuropathiában 4 éven át alkalmazott alfa-liponsav-kezelés biztonságossági elemzése azt mutatta, hogy a kezelés tolerálhatósága és a tolerálhatóság hiánya miatti abbahagyása nem különbözött a placebo és a kezelési csoportok között. A súlyos mellékhatások aránya azonban magasabb volt az alfa-liponsav esetében (38.1%), mint a placebót kapók (28,0%). Az összes jelentett mellékhatás közül csak a pulzusszám-és ritmuszavarokat figyelték meg szignifikánsan gyakrabban az alfa-liponsavval kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél (6,9% versus 2,7%, 0,047) .
3.4. Meta-analízis
összességében az összes vizsgálatból becsült összesített standardizált átlagkülönbség a TSS-pontszámok -2,26-os csökkenését mutatta (CI: -3,12–1,41; ) az alfa-liponsav beadása javára (4.táblázat). Az orális adagolás alcsoport-analízisének eredménye (-1,78 CI: -2,45 – -1,10; ) és az intravénás alkalmazás (-2, 81 CI: -4, 16-1, 46;) megerősítette az összesített eredmény megbízhatóságát (5.és 6. táblázat).
4. Vita
az itt szereplő négy 1b szintű randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat alapján bizonyítékok támasztják alá, hogy az alfa-liponsav a neuropátiás fájdalom jelentős és klinikailag releváns csökkenését okozza, ha három hétig 600 mg / nap dózisban adják be (a ajánlás fokozata). Azonban az alfa-liponsav 3-5 hetes orális beadása után észlelt jelentős javulás napi 600 mg-os dózisban valószínűleg nem klinikailag releváns, mivel a TSS csökkenése valójában kevesebb volt, mint a klinikailag relevánsnak tekintett 30% – os küszöb. Jelenleg nincsenek olyan publikációk, amelyekben az intravénás vagy orális liponsavval történő hosszú távú kezelés hatásait mutatják be.
az RCT-ket elsősorban egyetlen német kutatócsoport végzi. Számos ilyen vizsgálat multicentrikus vizsgálat volt, amelyben német, orosz, izraeli és horvát betegek is részt vettek. Feltehetően nincs átfedés ezek között a betegpopulációk között. Minden tanulmányt egy gyógyszergyártó cég szponzorált, amely alfa-liponsavat gyártott. Számos szerző kapott fizetést ettől a cégtől, emellett a gyógyszeripari vállalatnak is voltak képviselői, akik a tanácsadó testületben ültek több ilyen tanulmányhoz.
feltűnő, hogy a neuropátiás fájdalomra gyakorolt klinikailag releváns hatások csak 3-5 hét alfa-liponsav beadása után jelentkeznek. Ez váratlanul gyors egy antioxidáns étrend-kiegészítő. Ez a neuronális T-típusú kalciumcsatornák alfa-liponsav általi szelektív modulációjával magyarázható . A diabéteszes autonóm neuropátiával kapcsolatos vizsgálatokban az alfa-liponsav hatásait 8-16 hét után figyelték meg, a vizsgálat kialakításától függően.
a mellékelt RCT-ket nem neuropátiás fájdalomra tervezték. A TSS mind a négy tünetének (fájdalom, égés, paresztézia, zsibbadás) egyéni pontszáma nem állt rendelkezésre a mellékelt vizsgálatokból.
sajnos még nem publikáltak eredményeket az adminisztrációra hosszabb ideig. Bármely kezelés folyamatos, hosszú távú hatékonysága rendkívül fontos krónikus állapotok, például diabéteszes neuropathia esetén.
végül a metaanalízis valószínűleg szenved publikációs elfogultságtól, módszertani hiányosságoktól és heterogenitástól. Az elfogultság valószínűségét minimálisra tartottuk azáltal, hogy részletes protokollt dolgoztunk ki a tanulmány megkezdése előtt, aprólékos keresést végeztünk a közzétett tanulmányokra, és explicit módszereket alkalmaztunk a tanulmány kiválasztására, az adatok kinyerésére és az adatok elemzésére. Is, tanulmányoztuk a randomizált bizonyítékok összességét az összes releváns, megfelelően randomizált vizsgálat bevonásával.
arra a következtetésre jutottunk, hogy az alfa-liponsav intravénás beadása rövid távon a tüneti perifériás diabéteszes neuropathia jelentős és klinikailag releváns javulásához vezet. Az általunk bemutatott eredmények elég biztatóak ahhoz, hogy fontolóra vegyék az intravénás alfa-liponsavat a diabéteszes neuropátia kezelésére olyan betegeknél, akik nem reagálnak a közös terápiára. Nem világos, hogy az alfa-liponsav orális adagolásakor észlelt jelentős javulás klinikailag releváns-e. További hosszabb időtartamú kutatásokra van szükség informatív neuropátiás fájdalom skála segítségével mindkét út hatásainak vizsgálatához.
szerzők hozzájárulása
G. S. Mijnhout kidolgozta a keresési stratégiát, elvégezte az adatbázis-keresést és a tanulmányok kiválasztását, valamint a módszertani minőségértékelést, és megírta a kéziratot; B. J. Kollen volt a felelős a tanulmány statisztikai módszertanáért, statisztikai összevonást végzett és szerkesztette a kéziratot; A. Alkhalaf és N. Kleefstra elvégezte az adatbázis-keresést, a tanulmányok kiválasztását és a módszertani minőségértékelést, és szerkesztette a kéziratot; H. J. G. Bilo szerkesztette a kéziratot, és felelős volt a kézirat kritikai értékeléséért és végső jóváhagyásáért. Minden szerző elolvasta és jóváhagyta a végleges kéziratot.
összeférhetetlenség
a szerzőknek nincs összeférhetetlenségük.
köszönetnyilvánítások
a szerzők köszönetet mondanak A. Reznichenko, M. D., a vese Központ, Belgyógyászati Tanszék, egyetemi orvosi központ Groningen, Hollandia, az ő hajlandó lefordítani az orosz kiadvány Strokov et al. . Azt is köszönöm Ning Qu, MD Ph. D., a Cardiothoracic sebészet Tanszék egyetemi orvosi központ Groningen, Hollandia, az ő hajlandó lefordítani a kínai kiadvány Liu et al. .