Exercise/trainingEdit
a vázizomzat számos biokémiai adaptációja, amely egyetlen edzés vagy hosszabb edzés során történik, mint például a megnövekedett mitokondriális biogenezis és kapacitás, a megnövekedett izomglikogén, valamint az olyan sejtek glükózfelvételére szakosodott enzimek növekedése, mint a GLUT4 és a hexokináz II, részben az AMPK közvetíti, amikor aktiválódik. Ezenkívül a legújabb felfedezések feltételezhetően közvetlen AMPK szerepet játszhatnak a gyakorlott/képzett izomsejtek vérellátásának növelésében azáltal, hogy stimulálják és stabilizálják mind a vaszkulogenezist, mind az angiogenezist. Összességében ezek az adaptációk nagy valószínűséggel az AMPK aktivitásának átmeneti és tartós növekedése miatt következnek be, amelyet az AMP:ATP arány növekedése okoz egyetlen edzés és hosszú távú edzés során.
egyetlen akut edzés során az AMPK lehetővé teszi a szerződő izomsejtek számára, hogy alkalmazkodjanak az energia kihívásokhoz a hexokináz II expressziójának növelésével, a GLUT4 transzlokációjával a plazmamembránba, a glükóz felvételéhez és a glikolízis stimulálásával. Ha a testmozgás hosszú távú edzésprogramon keresztül folytatódik, az AMPK és más jelek megkönnyítik az izomadaptációk összehúzódását azáltal, hogy az izomsejtek aktivitását metabolikus átmenethez kísérik, ami zsírsav-oxidációs megközelítést eredményez az ATP-generációhoz, szemben a glikolitikus megközelítéssel. Az AMPK az oxidatív metabolizmus módjára való áttérést az oxidatív enzimek, például a hexokináz II, a PPARalpha, a PPARdelta, a PGC-1, az UCP-3, a citokróm C és a TFAM szabályozásával és aktiválásával valósítja meg.
az AMPK aktivitás a testmozgással növekszik, és az LKB1/MO25/STRAD komplexet tekintik az AMPK 6′-AMP-aktivált protein kináz fő upstream AMPKK-jának, amely a THR-172-nél foszforilálja az AMPK 6 ‘ – AMP-aktivált protein-kinázt. Ez a tény rejtélyes, tekintve, hogy bár az AMPK fehérje bőségéről kimutatták, hogy növekszik a csontvázszövetben az állóképességi edzéssel, aktivitási szintje kimutatták, hogy csökken az állóképességi edzéssel mind a képzett, mind a képzetlen szövetekben. Jelenleg az AMPK aktivitása közvetlenül az állóképességgel kiképzett patkány 2 órás gyakorlását követően nem világos. Lehetséges, hogy közvetlen kapcsolat áll fenn az állóképességgel edzett vázizomzat AMPK aktivitásának megfigyelt csökkenése és az állóképességi edzéssel végzett testmozgásra adott AMPK válasz nyilvánvaló csökkenése között.
vita az AMPK szerepéről a testedzés adaptációjában
bár az AMPKalpha2 aktiválását fontosnak tartották a testedzés mitokondriális adaptációi szempontjából, egy nemrégiben készült tanulmány, amely az AMPKa2 kiütéses egerekben végzett edzésekre adott választ vizsgálja, ellenzi ezt az elképzelést. Tanulmányuk összehasonlította a vad típusú és AMPKalpha2 knockout egerekben számos fehérje és enzim edzésére adott választ. És annak ellenére, hogy a kiütéses egereknél alacsonyabb volt a mitokondriális sűrűség bazális markere (COX-1, CS és HAD), ezek a markerek hasonlóan növekedtek, mint a vad típusú egerek edzés után. Ezeket az eredményeket egy másik tanulmány is alátámasztja, amely szintén nem mutat különbséget a mitokondriális adaptációkban a vad típusú és a knockout egerek között.
maximális élettartam
Michael Ristow és munkatársai kimutatták, hogy az AMPK C. elegans homológja, az AAK-2 szükséges az élettartam meghosszabbításához olyan glükóz restrikciós állapotokban, amelyek egy mitohormezis nevű folyamatot közvetítenek.
Lipid metabolizmusszerkesztés
a testmozgás egyik hatása a zsírsav-anyagcsere növekedése, amely több energiát biztosít a sejt számára. Az AMPK zsírsav-oxidáció szabályozásának egyik kulcsfontosságú útja az acetil-CoA-karboxiláz foszforilezése és inaktiválása. Az acetil-CoA karboxiláz (ACC) az acetil-CoA-t malonil-CoA-vá alakítja, amely a karnitin-palmitoil-transzferáz 1 (CPT-1) inhibitora. A CPT-1 zsírsavakat szállít a mitokondriumokba oxidáció céljából. Az ACC inaktiválása ezért fokozott zsírsav-transzportot és ezt követő oxidációt eredményez. Azt is gondolják, hogy a malonil-CoA csökkenése a malonil-CoA dekarboxiláz (MCD) eredményeként következik be, amelyet az AMPK szabályozhat. Az MCD az ACC antagonistája, dekarboxilezve a malonil-CoA-t acetil-CoA-vá, ami a malonil-CoA csökkenését, valamint a CPT-1 és a zsírsav oxidációjának fokozódását eredményezi.Az AMPK fontos szerepet játszik a máj lipid anyagcseréjében is. Régóta ismert, hogy a máj ACC-jét a májban foszforilációval szabályozták. Az AMPK foszforilálja és inaktiválja a 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reduktázt (HMGCR) is, amely a koleszterinszintézis kulcsfontosságú enzimje. A HMGR átalakítja a 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA-t, amely acetil-CoA-ból készül, mevalonsavvá, amely ezután még több anyagcsere-lépéssel lefelé halad, hogy koleszterinné váljon. Az AMPK tehát segít szabályozni a zsírsav-oxidációt és a koleszterinszintézist.
glükóz transzportedit
az inzulin egy hormon, amely segít szabályozni a glükóz szintjét a szervezetben. Ha a vércukorszint magas, az inzulin felszabadul a Langerhans-szigetekből. Az inzulin többek között megkönnyíti a glükóz felvételét a sejtekbe a GLUT-4 glükóz transzporter fokozott expressziója és transzlokációja révén. A testmozgás körülményei között azonban a vércukorszint nem feltétlenül magas, és az inzulin nem feltétlenül aktiválódik, az izmok mégis képesek glükóz bevitelére. Úgy tűnik, hogy az AMPK részben felelős ezért a gyakorlat által kiváltott glükózfelvételért. Goodyear et al. megfigyelték, hogy a testmozgással a GLUT-4 koncentrációja nőtt a plazmamembránban, de csökkent a mikroszomális membránokban, ami arra utal, hogy a testmozgás megkönnyíti a vezikuláris GLUT-4 transzlokációját a plazmamembránba. Míg az akut testmozgás növeli a GLUT-4 transzlokációt, az állóképességi edzés növeli a rendelkezésre álló GLUT-4 fehérje teljes mennyiségét. Kimutatták, hogy mind az elektromos összehúzódás, mind az AICA ribonukleotid (AICAR) kezelés növeli az AMPK aktiválódását, a glükózfelvételt és a GLUT-4 transzlokációt a perfundált patkány hátsó végtag izomzatában, összekapcsolva a testmozgás által kiváltott glükózfelvételt az AMPK-val. A krónikus Aicar injekciók, amelyek szimulálják az állóképességi edzés néhány hatását, szintén növelik a GLUT-4 fehérje teljes mennyiségét az izomsejtben.
két fehérje elengedhetetlen a GLUT-4 expresszió transzkripciós szintű szabályozásához – a myocyta enhancer faktor 2 (MEF2) és a GLUT4 enhancer faktor (GEF). A DNS-kötő régiók mutációi ezen fehérjék bármelyikéhez a transzgén GLUT-4 expressziójának ablációját eredményezik. Ezek az eredmények arra késztettek egy 2005-ös tanulmányt, amely kimutatta, hogy az AMPK közvetlenül foszforilálja a GEF-et, de úgy tűnik, hogy nem aktiválja közvetlenül a MEF2-t. Kimutatták azonban, hogy az AICAR-kezelés növeli mindkét fehérje szállítását a magba, valamint növeli mindkettő kötődését a GLUT-4 promoter régióhoz.
van egy másik fehérje, amely részt vesz a szénhidrát anyagcserében, amelyet érdemes megemlíteni a GLUT-4 mellett. A hexokináz enzim foszforilálja a hat széntartalmú cukrot, nevezetesen a glükózt, amely a glikolízis első lépése. Amikor a glükózt a sejtbe szállítják, hexokináz foszforilálja. Ez a foszforiláció megakadályozza a glükóz távozását a sejtből, és a glükóz szerkezetének foszforilezéssel történő megváltoztatásával csökkenti a glükózmolekulák koncentrációját, fenntartva a gradienst, hogy több glükózt szállítsanak a sejtbe. Hexokinase II transcription is increased in both red and white skeletal muscle upon treatment with AICAR. With chronic injections of AICAR, total protein content of hexokinase II increases in rat skeletal muscle.
MitochondriaEdit
Mitochondrial enzymes, such as cytochrome c, succinate dehydrogenase, malate dehydrogenase, α-ketoglutarate dehydrogenase, and citrate synthase, increase in expression and activity in response to exercise. Az AMPK AICAR stimulálása növeli a citokróm c-t és a hem termelésében részt vevő sebességkorlátozó enzimet (alas). A malát-dehidrogenáz és a szukcinát-dehidrogenáz szintén növeli a citrát-szintáz aktivitást az Aicar injekciókkal kezelt patkányokban. Ezzel szemben az LKB1 knockout egerekben csökken a citokróm c és a citrát-szintáz aktivitás, még akkor is, ha az egereket önkéntes testmozgással “kiképzik”.
AMPK szükséges a megnövekedett peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor gamma koaktivátor-1 (PGC-1) expresszió a vázizomban a kreatin kimerülésére adott válaszként. A PGC-1 a zsírsavak oxidációjában, a glükoneogenezisben részt vevő gének transzkripciós szabályozója, és a mitokondriális biogenezis fő szabályozójának tekintik.
ehhez fokozza a transzkripciós faktorok aktivitását, mint például a nukleáris légzési faktor 1 (NRF-1), A myocyta enhancer faktor 2 (MEF2), a gazdasejt faktor (HCF) és mások. Pozitív visszacsatolási hurokkal is rendelkezik, javítva saját kifejezését. Mind a mef2, mind a cAMP response elem (CRE) elengedhetetlen az összehúzódás által indukált PGC-1 ++ promoter aktivitáshoz. Az LKB1 knockout egerekben a PGC-1-es csökkenés látható, valamint a mitokondriális fehérjék.
Pajzsmirigyhormonszerkesztés
az AMPK és a pajzsmirigyhormon hasonló folyamatokat szabályoz. Ismerve ezeket a hasonlóságokat, Winder és Hardie et al. tervezett egy kísérletet annak megállapítására, hogy az AMPK – t befolyásolja-e a pajzsmirigyhormon. Megállapították, hogy az AMPK összes alegysége megnövekedett a vázizomban, különösen a soleus és a vörös quadriceps esetében, pajzsmirigyhormon kezelés mellett. Növekedett a foszfo-ACC, az AMPK aktivitás markere is.
glükózérzékelő rendszerekszerkesztés
az AMPK elvesztéséről számoltak be, hogy rosszul meghatározott mechanizmusok révén megváltoztatja a glükózérzékelő sejtek érzékenységét. Az AMPKa2 alegység elvesztése a hasnyálmirigy béta-sejtjeiben és a hipotalamusz neuronjaiban csökkenti ezen sejtek érzékenységét az extracelluláris glükózkoncentráció változásaira. Ezen túlmenően, a patkányok ismételt inzulin-indukálta hypoglykaemiának/glucopeniának való kitettsége csökkenti az AMPK aktiválódását a hypothalamusban, miközben elnyomja a hypoglykaemiára adott ellenregulációs választ is. Az AMPK farmakológiai aktiválása az AMPK aktiváló gyógyszer Aicar, közvetlenül a hipotalamuszba történő szállításával növelheti a hipoglikémiára adott ellenregulációs választ.
lizoszomális károsodás, gyulladásos betegségek és metforminEdit
az AMPK-t lizoszómákba toborozzák, és a lizoszómákon számos klinikai jelentőségű rendszeren keresztül szabályozzák. Ez magában foglalja az AXIN-LKB1 komplexet, amely az AMP érzékeléstől függetlenül működő glükózkorlátozásokra adott válaszként működik, amely az alacsony glükózszintet a fruktóz-1,6-biszfoszfát hiányaként érzékeli a lizoszomálisan lokalizált v-ATPáz-aldoláz közötti kölcsönhatások dinamikus halmazán keresztül endoplazmatikus retikulum lokalizált TRPV. A Lizoszómákra lokalizált második AMPK-kontroll rendszer a Galektin-9-TAK1 rendszertől és az ubiquitinációs válaszoktól függ, amelyeket deubiquitináló enzimek, például USP9X szabályoznak, ami AMPK aktiválódáshoz vezet a lizoszomális károsodásra adott válaszként, olyan állapot, amely biokémiailag, fizikailag fehérje aggregátumok, például Proteopátiás tau révén fordulhat elő Alzheimer-kórban, kristályos szilícium-dioxid, amely szilikózist okoz, koleszterin kristályok gyulladást okoznak nlrp3-on keresztül gyulladás és atheroscleroticus elváltozások repedése, köszvényhez kapcsolódó urát kristályok, vagy mikrobiális invázió során, például Mycobacterium tuberkulózis vagy SARS-t okozó koronavírusok. Az AMPK-t szabályozó mindkét fenti lizoszomálisan lokalizált rendszer a metforminra adott válaszként aktiválja, széles körben felírt anti-diabetc gyógyszer.
Tumor szuppresszió és promotionEdit
néhány bizonyíték arra utal, hogy az AMPK szerepet játszhat a tumor szuppressziójában. Tanulmányok azt találták, hogy az AMPK a májkináz B1 (LKB1) daganatcsökkentő tulajdonságainak nagy részét vagy akár egészét kifejtheti. Ezenkívül azok a vizsgálatok, amelyekben az AMPK aktivátor metformint alkalmazták a cukorbetegség kezelésére, korrelációt találtak a rák kockázatának csökkenésével, összehasonlítva más gyógyszerekkel. Az egerekkel végzett Gene knockout és knockdown vizsgálatok azt találták, hogy az AMPK-t expresszáló gén nélküli egereknél nagyobb a limfómák kialakulásának kockázata, bár mivel a gént globálisan kiütötték, nem csak a B-sejtekben, lehetetlen volt arra következtetni, hogy az AMP knockout sejt-autonóm hatással volt a tumor progenitor sejtjein belül.
ezzel szemben néhány tanulmány összekapcsolta az AMPK-t a tumor promoter szerepével azáltal, hogy megvédi a rákos sejteket a stressztől. Így, miután a rákos sejtek kialakultak egy szervezetben, az AMPK a rák elleni védelemtől a rák védelméig cserélhet. Tanulmányok azt találták, hogy az AMPK kiütéses tumorsejtek hajlamosabbak a halálra glükóz éhezés vagy extracelluláris mátrix leválás, ami azt jelezheti, hogy az AMPK szerepet játszik e két eredmény megelőzésében. Nincs közvetlen bizonyíték arra, hogy az AMPK gátlása hatékony rákkezelés lenne az emberekben.