angiogenezis mint terápiás cél
az angiogenezis olyan betegségek elleni küzdelem célpontja lehet, mint a rossz vaszkularizációval vagy rendellenes érrendszerrel jellemzett szívbetegségek. Olyan specifikus vegyületek alkalmazása, amelyek gátolhatják vagy indukálhatják az új erek kialakulását a szervezetben, elősegítheti az ilyen betegségek leküzdését. Az erek jelenléte, ahol nincs ilyen, befolyásolhatja a szövet mechanikai tulajdonságait, növelve a kudarc valószínűségét. Az erek hiánya a javító vagy más módon metabolikusan aktív szövetben gátolhatja a javítást vagy más alapvető funkciókat. Számos betegség, például ischaemiás krónikus sebek, kudarc vagy elégtelen véredényképződés eredménye, és az erek helyi terjeszkedésével kezelhetők, ezáltal új tápanyagokat hozva a helyszínre, megkönnyítve a javítást. Más betegségek, mint például az életkorral összefüggő makula degeneráció, az erek helyi terjeszkedésével jöhetnek létre, ami zavarja a normális fiziológiai folyamatokat.
az angiogenezis elvének modern klinikai alkalmazása két fő területre osztható: antiangiogén terápiák, amelyekkel az angiogén kutatás kezdődött, valamint a pro-angiogén terápiák. Míg antiangiogén terápiákat alkalmaznak a rák és a rosszindulatú daganatok elleni küzdelemben, amelyek sok oxigént és tápanyagot igényelnek a szaporodáshoz, a Pro-angiogén terápiákat a szív-és érrendszeri betegségek kezelésének lehetőségeként vizsgálják, amelyek a nyugati világ első számú halálokai. A pro-angiogén módszerek egyik első alkalmazása emberben egy német vizsgálat volt, amely fibroblaszt növekedési faktort (FGF-1) alkalmazott a koszorúér-betegség kezelésére.
a hatásmechanizmust illetően a pro-angiogén módszerek három fő kategóriába sorolhatók: génterápia, az amplifikáció vagy gátlás szempontjából érdekes gének megcélzása; fehérjepótló terápia, amely elsősorban az angiogén növekedési faktorokat manipulálja, mint például az FGF-1 vagy a vaszkuláris endothel növekedési faktor, VEGF; és sejtalapú terápiák, amelyek bizonyos sejttípusok beültetését foglalják magukban.
még mindig vannak súlyos, megoldatlan problémák a génterápiával kapcsolatban. A nehézségek közé tartozik a terápiás gének hatékony integrálása a célsejtek genomjába, csökkentve a nem kívánt immunválasz kockázatát, a potenciális toxicitást, az immunogenitást, a gyulladásos válaszokat és a gének beültetéséhez használt vírusvektorokkal kapcsolatos onkogenezist, valamint az angiogenezis genetikai alapjainak puszta összetettségét. Az emberekben leggyakrabban előforduló rendellenességeket, mint például a szívbetegségeket, a magas vérnyomást, a cukorbetegséget és az Alzheimer-kórt, valószínűleg sok gén variációinak együttes hatása okozza, és így egyetlen gén beadása nem feltétlenül előnyös az ilyen betegségekben.
ezzel szemben a pro-angiogén fehérjeterápia jól meghatározott, pontosan strukturált fehérjéket használ, az egyes fehérjék korábban meghatározott optimális dózisaival a betegség állapotaihoz, és jól ismert biológiai hatásokkal. Másrészt a fehérjeterápia akadálya a szállítási mód. A fehérje beadásának orális, intravénás, intraarteriális vagy intramuszkuláris módjai nem mindig olyan hatékonyak, mivel a terápiás fehérje metabolizálódhat vagy kiürülhet, mielőtt bejuthat a célszövetbe. A sejtalapú pro-angiogén terápiák még mindig a kutatás korai szakaszai, sok nyitott kérdés merül fel a legjobb sejttípusokkal és dózisokkal kapcsolatban.
Tumor angiogenesisEdit
a rákos sejtek olyan sejtek, amelyek elvesztették képességüket osztódni ellenőrzött módon. A rosszindulatú daganat gyorsan osztódó és növekvő rákos sejtek populációjából áll, amelyek fokozatosan felhalmozódnak mutációk. A tumoroknak azonban dedikált vérellátásra van szükségük ahhoz, hogy biztosítsák az oxigént és más alapvető tápanyagokat, amelyek szükségesek ahhoz, hogy egy bizonyos méreten (általában 1-2 mm3) túl növekedjenek.
a daganatok különböző növekedési faktorok (pl. VEGF) és fehérjék szekretálásával indukálják az erek növekedését (angiogenezis). A növekedési faktorok, mint például a BFGF és a VEGF kapilláris növekedést indukálhatnak a tumorban, ami egyes kutatók szerint szükséges tápanyagokat biztosít, lehetővé téve a tumor terjeszkedését. A normál erekkel ellentétben a daganatos erek szabálytalan alakúak. Más klinikusok úgy vélik, hogy az angiogenezis valóban hulladékútként szolgál, elveszi a rákos sejtek gyorsan osztódó biológiai végtermékeit. Mindkét esetben az angiogenezis szükséges és szükséges lépés az átmenethez egy kis ártalmatlan sejtcsoportból, amelyről gyakran azt mondják, hogy körülbelül akkora, mint a golyóstoll végén lévő fémgolyó, egy nagy daganatba. Angiogenezisre is szükség van egy daganat vagy metasztázis terjedéséhez. Az egyes rákos sejtek elszakadhatnak egy megalapozott szilárd daganattól, beléphetnek az erekbe, és egy távoli helyre szállíthatók, ahol beültethetik és megkezdhetik a másodlagos daganat növekedését. A bizonyítékok arra utalnak, hogy egy adott szilárd daganatban a véredény valójában mozaikos erek lehetnek, amelyek endothel sejtekből és tumorsejtekből állnak. Ez a mozaikosság lehetővé teszi a tumorsejtek jelentős kiürülését az érrendszerbe, esetleg hozzájárulva a keringő tumorsejtek megjelenéséhez a rosszindulatú daganatos betegek perifériás vérében. Az ilyen metasztázisok későbbi növekedéséhez tápanyag-és oxigénellátásra, valamint a hulladék ártalmatlanítási útvonalra is szükség lesz.
az endothel sejteket régóta genetikailag stabilabbnak tekintik, mint a rákos sejteket. Ez a genomiális stabilitás előnyt biztosít az endothel sejtek antiangiogén terápiával történő célzásához, szemben a rákos sejtekre irányuló kemoterápiával, amelyek gyorsan mutálódnak és gyógyszerrezisztenciát szereznek a kezeléssel szemben. Ezért úgy gondolják, hogy az endothel sejtek ideális célpontok az ellenük irányuló terápiákhoz.
daganatos erek kialakulásaSzerkesztés
az erek angiogenezissel történő képződésének mechanizmusát a tumorsejtek mutáció miatti spontán osztódása indítja el. Az angiogén stimulátorokat ezután a tumorsejtek szabadítják fel. Ezek aztán eljutnak a már kialakult, közeli erekbe, és aktiválják endothel sejt receptoraikat. Ez proteolitikus enzimek felszabadulását indukálja az érrendszerből. Ezek az enzimek a véredény egy bizonyos pontját célozzák meg, és pórusokat képeznek. Ez az a pont, ahol az új véredény növekedni fog. A tumorsejteknek azért van szükségük vérellátásra, mert 2-3 milliméternél nagyobb átmérőre nem képesek növekedni, ha nincs olyan vérellátás, amely körülbelül 50-100 sejtnek felel meg.
angiogenezis a szív-és érrendszeri betegségekbenszerkesztés
az angiogenezis kiváló terápiás célpont a szív-és érrendszeri betegségek kezelésében. Ez egy erős, élettani folyamat, amely alapja annak a természetes módnak, ahogyan testünk reagál a létfontosságú szervek vérellátásának csökkenésére, nevezetesen az iszkémiás sértés leküzdésére szolgáló új kollaterális erek előállítására. Számos preklinikai vizsgálatot végeztek fehérje -, gén-és sejtalapú terápiákkal a szív ischaemia állatmodelljeiben, valamint a perifériás artériás betegség modelljeiben. A korai állatkísérletek reprodukálható és hiteles sikerei nagy lelkesedést váltottak ki abban, hogy ez az új terápiás megközelítés gyorsan lefordítható klinikai előnyre a nyugati világban szenvedő betegek milliói számára. A gén – és fehérjealapú terápiák évtizedes klinikai tesztelése, amelyek célja az alulfundált szövetek és szervek angiogenezisének stimulálása, azonban egyik csalódásból a másikba vezetett. Bár ezek a preklinikai leolvasások, amelyek nagy ígéretet tettek az angiogenezis terápia állatokról emberre történő átmenetére, ilyen vagy olyan módon beépültek a korai stádiumú klinikai vizsgálatokba, az FDA a mai napig (2007) ragaszkodott ahhoz, hogy az angiogén szer jóváhagyásának elsődleges végpontja a kezelt betegek testmozgásának javulása legyen.
Ezek a kudarcok azt sugallták, hogy ezek vagy rossz molekuláris célok a neovaszkularizáció kiváltására, hogy csak akkor lehet hatékonyan használni, ha helyesen fogalmazzák meg és adják be őket, vagy hogy megjelenésük a teljes sejt mikrokörnyezet összefüggésében létfontosságú szerepet játszhat hasznosságukban. Szükség lehet arra, hogy ezeket a fehérjéket olyan módon mutassuk be, amely utánozza a természetes jelátviteli eseményeket, beleértve a koncentrációt, a térbeli és időbeli profilokat, valamint egyidejű vagy egymást követő megjelenésüket más megfelelő tényezőkkel.
ExerciseEdit
az angiogenezis általában az aerob testmozgáshoz és az állóképességi gyakorlathoz kapcsolódik. Míg az arteriogenezis olyan hálózati változásokat eredményez, amelyek lehetővé teszik a hálózat teljes áramlásának nagymértékű növekedését, az angiogenezis olyan változásokat okoz, amelyek hosszú időn keresztül nagyobb tápanyag-szállítást tesznek lehetővé. A kapillárisokat úgy tervezték, hogy maximális tápanyag-szállítási hatékonyságot biztosítsanak, így a kapillárisok számának növekedése lehetővé teszi a hálózat számára, hogy több tápanyagot szállítson azonos idő alatt. A kapillárisok nagyobb száma nagyobb oxigéncserét is lehetővé tesz a hálózatban. Ez létfontosságú az állóképességi edzés szempontjából, mert lehetővé teszi az ember számára, hogy hosszabb ideig folytassa az edzést. Nincs azonban kísérleti bizonyíték arra, hogy fokozott kapillaritásra van szükség az állóképességi edzés során a maximális oxigénellátás növelése érdekében.
makula degenerációszerkeszt
a VEGF túlzott expressziója az angiogenezis stimulálása mellett fokozott permeabilitást okoz az erekben. Nedves makula degeneráció esetén a VEGF a kapillárisok proliferációját okozza a retinában. Mivel az angiogenezis növekedése ödémát is okoz, vér és más retina folyadékok szivárognak a retinába, ami látásvesztést okoz. A VEGF útvonalakat célzó antiangiogén gyógyszereket ma már sikeresen alkalmazzák az ilyen típusú makula degeneráció kezelésére
szöveti konstrukciók szerkesztése
elengedhetetlen az erek Angiogenezise a gazdatestből beültetett szövetbe tervezett konstrukciók. A sikeres integráció gyakran a konstrukció alapos vaszkularizációjától függ, mivel oxigént és tápanyagokat biztosít, és megakadályozza a nekrózist az implantátum központi területein. Kimutatták, hogy a PDGF stabilizálja a vaszkularizációt a kollagén-glikozaminoglikán állványokban.