amit minden orvosnak tudnia kell az autoimmun hemolitikus anémiáról:
az autoimmun hemolitikus anémia (AIHA) ritka állapot, amelynek előfordulása 0,8 / 100 000 / év, prevalenciája pedig 17 / 100 000. A medián életkor a bemutatáskor az 50-es évek közepén van, a betegek 60% – a nő.
az elsődleges AIHA kevésbé gyakori, mint a másodlagos AIHA, és “meleg” vagy “hideg” autoantitestek indukálhatják.
a másodlagos AIHA-ban az alapbetegség diagnosztizálása és kezelése elengedhetetlen a hemolízis sikeres kezeléséhez.
az Evans-szindrómát több mint két immunmediált citopénia, gyakrabban vérszegénység és thrombocytopenia jelenléte határozza meg; ezek egyidejűleg vagy egymás után fordulhatnak elő. Az Evans-szindróma megjelenéskor mért medián életkora és nemi eloszlása felnőtteknél hasonló az AIHA-hoz.
Ez a fejezet elsősorban a meleg AIHA-ra összpontosít. Nincsenek közzétett irányelvek az AIHA-ra vonatkozóan, és nincsenek randomizált, kontrollált vizsgálatok vagy standardizált válaszkritériumok a megfelelő terápia meghatározásához. Ez megnehezíti a kezelésre vonatkozó ajánlásokat.
A prezentáció mely jellemzői vezetnek a lehetséges okok és a következő kezelési lépések felé:
a hemolízis akutságától vagy súlyosságától függően a betegek a lényegében tünetmentességtől a súlyos fogyatékosságig terjedhetnek. A szorongás szintjének meg kell határoznia a kezelés ütemét. Az AIHA-ban szenvedő betegeknél általában akut légszomj, nehézlégzés, szívdobogás, szédülés, progresszív gyengeség vagy fáradtság jelentkezik. A fizikális vizsgálat, kötőhártya, bukkális és / vagy körömágy sápadtság látható, mértékétől függően a vérszegénység. Időnként kötőhártya vagy generalizált icterus látható. A betegek általában tachycardikusak, tachypneikusak és hipotenzívek lehetnek. A lép mérsékelten megnagyobbodhat.
egyidejű thrombocytopeniával járó Evans-szindrómás betegeknél rendellenes vérzés vagy véraláfutás figyelhető meg. Az Evans-szindróma eseteinek 30% – ában a thrombocytopenia megelőzheti az AIHA-t, 10% – ában pedig az AIHA megelőzheti a thrombocytopeniát. Az esetek 50% – ában az Evans-szindróma másodlagos a lupus, az antifoszfolipid szindróma, a Sjogren-szindróma, a CVID (közös változó immunhiány), az immunglobulin (Ig) a hiány, a limfómák, a CLL, az MGUS (meghatározatlan jelentőségű monoklonális gammopathia) vagy a hepatitis C fertőzés miatt.
milyen laboratóriumi vizsgálatokat kell rendelnie a diagnózis felállításához, és hogyan kell értelmezni az eredményeket?
az első lépés az anémia és a hemolízis jelenlétének megerősítése, amelyet a teljes vérkép, a retikulocitaszám, az LDH (laktát-dehidrogenáz szint), a bilirubin (teljes és közvetlen, a legtöbb laboratórium nem biztosít közvetett bilirubinszintet) és a haptoglobin ellenőrzésével lehet elérni. A hemolitikus anémia diagnózisát a megnövekedett LDH és a kimutathatatlan haptoglobinszint (a hemolízisre jellemző 90%) kombinációja javasolja az alacsony hemoglobinszint összefüggésében. A retikulocitaszám általában emelkedett, és az MCV (átlagos corpuscularis térfogat) (nagyobb, mint 100 fl) megnövekedett, a retikulociták nagyobb méretének köszönhetően, mint az érett vörösvérsejtek.
hasznos a perifériás vérkenet áttekintése; az AIHA-t a mikroszférasejtek jelenléte javasolja (1.ábra), amelyek kisebbek, mint a normál vörösvértestek, és hiányzik a központi sápadtság. A kenet egyéb jellegzetes megállapításai közé tartozik a polychromasia, a macrocytosis és a nukleált vörösvérsejtek.
a hemolízis diagnosztizálása után a közvetlen Coombs-teszt (más néven közvetlen antitest-teszt vagy DAT) megrendelésének meg kell erősítenie az AIHA diagnózisát. A közvetlen Coombs-tesztet IgG+, C3+ vagy IgG/C3+formájában jelentik. Az IgG + Coombs meleg IgG autoantitestekkel társul. IgG / C3+ látható meleg IgG autoantitestek, amelyek képesek rögzíteni KOMPLEMENT. Ha a Coombs csak C3+, hideg agglutinint kell keresni, mivel ez hideg agglutinin betegségre utalhat. A közvetett Coombs-teszt általában nem szükséges a munka során.
Ha egy betegnél Evans-szindróma jelentkezik egyidejű thrombocytopeniával, az ITP-hez (idiopathiás thrombocytopeniás purpura) hasonló vizsgálatot kell elrendelni, beleértve a HIV ELISA (enzimhez kapcsolt immunszorbens vizsgálat), HCV (hepatitis C vírus) és HBV (hepatitis B vírus) szerológiai vizsgálatokat, spep (szérumfehérje-elektrofoézis) immunfixálással, immunglobulinok, antinukleáris antitestek és Helicobacter pylori antigén mennyiségi meghatározását széklet-vagy karbamid légzéstesztben.
milyen feltételeket lehet összekeverni az autoimmun hemolitikus vérszegénységgel?
-
hideg agglutinin betegség
– a hideg agglutinin betegség hideg IgM autoantitestekkel társul. Ezt az állapotot értékelni kell, mivel a terápia nagyban különbözik a meleg AIHA-tól.
-
DIC (disszeminált intravaszkuláris koaguláció)és TTP (trombotikus thrombocytopeniás purpura)
– DIC (disszeminált intravaszkuláris koaguláció)és TTP (trombotikus thrombocytopeniás purpura) általában schistocyták vagy fragmentált vörösvértestek (vörösvértestek) jelenlétével járnak a perifériás vérkenetben (2.ábra). A DIC a fibrinogénszint csökkenésével, valamint az INR (international normalized ratio) és az APTT (aktivált parciális tromboplasztin idő) megnyúlásával jár. A TTP veseműködési zavarokkal és lázzal járhat
-
gyógyszer által kiváltott hemolízis
– a gyógyszer által kiváltott hemolízis gyakori, és az AIHA-ban szenvedő betegek gyógyszereinek listáját gondosan felül kell vizsgálni. A cefalosporinok, penicillinek és NSAID-ok (nem szteroid gyulladáscsökkentők) a leggyakoribb bűnösök. A hemolízist okozó gyógyszereket azonnal le kell állítani
-
veleszületett hemolitikus folyamatok
– a veleszületett hemolitikus folyamatok ritkán akutak; a G6PD (glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz) hiány azonban kiváltható trimetoprim/szulfametoxazol vagy dapson alkalmazásával, vagy a fava bab lenyelésével.
– Evans-szindrómában szenvedő betegeknél erősen ajánlott a lymphomák, a CLL (krónikus limfoid leukémia), az APS (antifoszfolipid szindróma) és más immunhiányos állapotok minimális értékelése.
milyen körülmények állhatnak az autoimmun hemolitikus vérszegénység hátterében:
az AIHA lehet más szisztémás folyamatok kezdeti megnyilvánulása mint például lymphoma, CLL, SLE (szisztémás lupus erythematosus) és ApS (antifoszfolipid antitest szindróma).
mikor kell agresszívebb teszteket végezni:
csontvelő biopsziára lehet szükség, ha a folyamatban lévő hemolízis összefüggésében nem észlelhető retikulocitózis, ha hideg agglutinin-betegség gyanúja merül fel, vagy a limfóma vagy a CLL része a differenciáldiagnózis.
milyen képalkotó vizsgálatok (ha vannak) hasznosak?
a CT (számítógépes tomográfia) vizsgálatok értékesek lehetnek a betegek egy kis részénél, akiknél lymphoma vagy más rosszindulatú daganat diagnózisa szórakoztat. A CT-vizsgálatok vagy a hasi ultrahang szintén észlelheti a splenomegáliát.
milyen terápiákat kell azonnal elkezdeni, és milyen körülmények között – még akkor is, ha a kiváltó ok azonosítatlan?
az AIHA-ban szenvedő betegek általában kihívást jelentenek a vérbankok számára, mivel több önantigén ellen reagálnak, néha megnehezítve az egyezést. Ha azonban a beteg hemodinamikailag instabil, az O-negatív típusú vörösvértesteket transzfundálni kell.
Ha a beteg stabil, a prednizont napi 1 mg/kg PO dózisban azonnal el kell kezdeni. A szteroidokkal történő kezelés célja a hemoglobin 10 g/dl-nél nagyobb szintre emelése, amelyet néhány naptól 2-3 hétig kell elérni. Miután elérte a 10 g/dl-nél nagyobb hemoglobint, a prednizon adagját néhány héten belül napi 20 mg PO-ra lehet csökkenteni, majd egy lassabb kúpos (havonta 5 mg PO-csepp), néhány hónapig gondos megfigyeléssel. Ha a 10 g/dl-nél nagyobb hemoglobint nem érik el 3 hét alatt, akkor második vonalbeli kezelésekre lesz szükség.
a splenectomia és a rituximab második vonalbeli terápiák, bizonyítottan rövid távú hatékonysággal. A második vonalon túl anekdotikus tapasztalatok vannak az IVIG (intravénás immunglobulin), danazol, azatioprin, mikofenolát-mofetil, ciklosporin, ciklofoszfamid és alemtuzumab alkalmazásával kapcsolatban.
az Evans-szindrómás betegek megközelítésének hasonlónak kell lennie az AIHA-ban szenvedő betegekhez, szteroidokkal az első vonalbeli kezelésre, majd rituximab vagy splenectomia.
milyen egyéb terápiák hasznosak a szövődmények csökkentésében?
a szteroid terápia során a betegeknek folsavat, biszfoszfonátokat, D-vitamint és kalciumot kell kapniuk. Célszerű megfontolni a Pneumocystis jirovecci profilaxist is. A glükózszintet monitorozni kell a szteroidokkal összefüggő diabetes szempontjából, és szükség szerint inzulinkezelést kell kezdeni.
splenectomia esetén a pneumococcus, a B típusú Haemophilus influenzae és a meningococcus immunizálását 4-6 héttel a műtét előtt vagy 2 héttel lehet beadni. A betegeknek évente szezonális influenza elleni oltást kell kapniuk. A laparoszkópos splenectomia halálozási aránya 0,5%.
rituximab esetében a hepatitis B titereket a kezelés előtt ellenőrizni kell.
mit kell mondani a betegnek és a családnak a prognózisról?
a szteroidokra adott kezdeti válaszarány 80%m, de a szteroidok megvonása után a teljes remisszió esélye körülbelül 20%. A válaszadók ötven százalékának valószínűleg hosszú távú, 15 mg/nap feletti prednizon adagokra lesz szüksége, amelyek mellékhatásokkal járnak események, szükségessé téve a második vonalbeli terápiákat.
az Evans-szindrómás betegek szintén 80% – os válaszarányt tapasztalnak szteroidokkal, de a kezdeti válaszadók körülbelül 75%-ának szüksége lesz valamilyen második vonalbeli terápiára.
“mi lenne, ha” forgatókönyvek.
-
az egyidejű vagy szekvenciális thrombocytopenia és/vagy neutropenia Evans– szindrómát jelenthet
-
a lymphadenopathia krónikus lymphocytás leukémia vagy más lymphoproliferatív rendellenesség jelenlétére utalhat
-
a maláris kiütés és/vagy az ízületi gyulladás szisztémás lupus erythematosusra utalhat
-
a kórelőzményben szereplő krónikus sinorespiratory fertőzések gyakori változó immunhiányt jelezhetnek
-
retikulocitaszám
– ezek normálisak vagy csökkentek lehetnek, ha egyidejűleg folsav -, kobalamin-és / vagy vashiány van, vagy a beteg mögöttes parvovírus B19 fertőzés, krónikus betegség vérszegénysége vagy myelodysplasia van.
-
az AIHA-betegek körülbelül 1-5%– ánál lesz negatív Coombs-teszt
– Az ilyen betegek általában alacsony affinitású antitestet hordoznak, amely a standard Coombs-teszt kimutatási szintje alatt van, vagy IgA vagy IgM antitestekkel rendelkezhetnek, amelyeket a standard Coombs nem mutat ki. Ilyen esetekben érzékenyebb Coombs-teszt (más néven mini Coombs vagy super Coombs) rendelhető.
patofiziológia
a vörösvértestek pusztulása az AIHA-ban extravaszkuláris vagy intravaszkuláris lehet, bár az előbbi gyakoribb a meleg autoantitesteknél. A meleg IgG autoantitestek a vörösvértestek felületi antigénjeihez kapcsolódnak. Az antitesttermelés etiológiája azonban a legtöbb esetben ismeretlen. Az IgG-vel bevont vörösvértesteket a lép makrofágjai részben lenyelik az immunterhelés által elősegített folyamat révén. Ez a részleges lenyelés mikroszférocitákat, az AIHA jellegzetes sejtjeit hagyja el (1.ábra). A normál vörösvérsejtekhez képest csökkent deformálhatóságú mikrospherocyták csapdába esnek a lépszinuszoidokban, és eltávolítják a keringésből.
Evans-szindrómás betegeknél úgy gondolják, hogy az eritrociták pusztulásának mechanizmusa hasonló az AIHA-hoz. Ezenkívül a vérlemezkék megsemmisítésének mechanizmusának hasonlónak kell lennie az ITP-hez.
milyen egyéb klinikai tünetek segíthetnek az autoimmun hemolitikus vérszegénység diagnosztizálásában?
fontos kérdezni a közelmúltbeli légúti fertőzésekről vagy vírusos betegségekről, mivel néhány esetben az AIHA-t kiválthatja a Mycoplasma pneumoniae, az Epstein-Barr vírus és más fertőző ágensek fertőzése.
milyen további laboratóriumi vizsgálatok rendelhetők?
az immunglobulin szintek ellenőrizhetők a közös változó immunhiány vagy a plazmasejt diszkrázia értékelésére.
szérumfehérje-elektroforézist és immunfixálást kell végezni, ha plazmasejt-dyscrasia gyanúja merül fel.
Lupus antikoaguláns és antikardiolipin antitestek ellenőrizhetők az antifoszfolipid szindróma kimutatására, főként olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében mélyvénás, trombózis, tüdőembólia vagy terhességvesztés szerepel.
perifériás véráramlás citometria rendelhető, ha a beteg lymphocytosisban szenved.
mi a bizonyíték?
Lechner, K, Jager, U. “hogyan kezelem az autoimmun hemolitikus anémiákat felnőtteknél”. Vér. vol. 116. 2010. 1831-1838. Eaton, WW, Rose, NR, Kalaydijan, A, Pedersen, MG, Mortensen, PB. “Az autoimmun betegségek epidemiológiája Dániában”. J Autoimmunt. vol. 29. 2007. PP. 1-9.
Michel, M, Chanet, V, Dechartres, A. “az Evans-szindróma spektruma felnőtteknél: új betekintés a betegségbe 68 eset elemzése alapján”. Vér. vol. 114. 2009. PP. 3167-3172.
Gehrs, BC, Friedberg, RC. “Autoimmun hemolitikus anémia”. Hematol Vagyok. vol. 69. 2002. PP. 258-271.
király, KE, Ness, PM. “Autoimmun hemolitikus vérszegénység kezelése”. Semin Haematol. vol. 42. 2005. PP. 131-136.
mosómedve, WW. “Splenectomia hemolitikus vérszegénység kezelésében”. Arch Surg. vol. 120. 1985. PP. 625-628.
Shanafelt, TD, Madueme, Hl, Wolf, RC, Teffer, A. “Rituximab for immune cytopenia in adults: idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia and Evans syndrome”. Mayo Clin Proc. vol. 78. 2003. pp. 1340-1346.
Garratty, G. ” Immune hemolytic anemia associated with negative routine serology”. Semin Haematol. vol. 42. 2005. pp. 156-164.
Dhaliwal, G, Cornett, PA, Tierney, LM. “Hemolytic anemia”. Am Fam Physician. vol. 69. 2004. pp. 2599-2606.