absztrakt
célkitűzés. A nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) és az alacsony dózisú aszpirin-(LDA -) által kiváltott fekélyek százalékos arányát általában alacsonynak tekintik. A vizsgálat célja az volt, hogy megvizsgálja és összehasonlítsa a tüneteket és az életminőséget (QOL) a peptikus fekély kialakulásakor. Módszerek. Ebben a vizsgálatban 200 beteg vett részt, akiket endoszkópiával igazoltak, hogy a gastroduodenális fekély (A1-H1) akut stádiumában vannak. A betegek kitöltöttek egy önállóan alkalmazott kérdőívet (Global Overall Symptom score és SF-8) a fekély kialakulásakor, és az adatokat NSAID/LDA fekély és nem NSAID/LDA fekély között hasonlították össze. Eredmények. A gastrointestinalis tünetek felső pontszáma szignifikánsan alacsonyabb volt azoknál a betegeknél, akik csak LDA-t alkalmaztak (20,5 ++ 9,4 a nem-használó csoportban, 19,6 xhamster 8,6 a csak NSAID-okat szedő csoportban, 16,7 xhamster 11,6 a csak LDA-t szedő csoportban és 18,5 7,2 az NSAID-okat/LDA-kat szedő csoportban ). Az QOL-pontszám (fizikai összefoglaló) szignifikánsan alacsonyabb volt az NSAID-csoportban (42,1 ++ 9,9), mint a nem használó csoportban (47,6 7,6) (). A betegek jellemzői az életkor kivételével nem mutattak szignifikáns különbséget a csoportok között. Következtetés. A felső hasi tünetek súlyossága a peptikus fekély kialakulásakor hasonló volt az NSAID-használók és a nem használók között.
1. Bevezetés
a közelmúltban nőtt a nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) és az alacsony dózisú aszpirin (LDA) alkalmazása, mindkettő a peptikus fekélyek és a felső gastrointestinalis vérzés kockázati tényezője, hosszan tartó alkalmazás esetén . Az NSAID-ok és az LDA fokozott alkalmazása különösen figyelemre méltó az időseknél, ahol sok esetben a gyógyszereket az alapbetegség kezelésére használják, és nem lehet azonnal abbahagyni . A peptikus fekély kezelésére vonatkozó legújabb japán klinikai gyakorlati Irányelvek ösztönzik a gyógyszer által kiváltott peptikus fekély lehetőségének nagyobb tudatosságát .
számos jelentés áll rendelkezésre az NSAID által kiváltott fekélyek és a gyomor-bélrendszeri tünetek közötti kapcsolatról; az NSAID által kiváltott fekélyben szenvedő betegek százalékos arányát, akik panaszkodnak a gyomor-bélrendszeri tünetekre, általában alacsonynak tekintik . A bejelentett kutatások többsége azonban nem tartalmazta a nem NSAID-okat vagy LDA-t nem használó betegek kontrollcsoportjait, így nem gyűjtöttek egyértelmű bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy a gyomor-és nyombélfekély tünetei valóban enyhébbek-e az NSAID által kiváltott és az LDA által kiváltott fekélyeknél.
ezért a nem szteroid gyulladáscsökkentők és/vagy az LDA alkalmazásának gyomor-bélrendszeri tünetekre gyakorolt hatását vizsgálták fekély kialakulásakor. Ebben a kutatásban a gyomor – és nyombélfekélyeket esophagogastroduodenoscopy (EGD) segítségével azonosították. A megerősített fekélyben szenvedő betegeket ezután arra kérték, hogy töltsenek ki kérdőíveket a gyomor-bélrendszeri tüneteikről és az egészséggel kapcsolatos életminőségről (QOL).
2. Betegek és módszerek
2.1. Betegek
az alanyok 200 beteg voltak, akik 2012 januárja és 2015 decembere között ellátogattak klinikánkra vagy egy kapcsolódó létesítménybe, EGD-n estek át, és egymást követően akut peptikus fekélyt diagnosztizáltak (A1-H1 stádium).
azoknak a betegeknek, akik részt vettek ebben a kutatásban, meg kellett felelniük a következő felvételi kritériumok mindegyikének: (1) férfi vagy női járóbeteg legalább 20 éves; (2) akut peptikus vagy nyombélfekély (A1-H1 stádium), amelyet az EGD megerősített; (3) képes és hajlandó kitölteni az Ön által beadott kérdőíveket ehhez a kutatáshoz; és (4) írásbeli tájékozott beleegyezést adott a kutatásban való részvételhez. A kizárási kritériumok a következők voltak: (1) gastrointestinalis vérzés vagy a gastrointestinalis vérzés figyelmeztető tünetei legalább 4 héttel korábban (de legfeljebb 8 héttel korábban); (2) szövődmények, amelyek befolyásolhatják ezt a kutatást (rosszindulatú daganat, a gyomor reszekciójának története vagy más ilyen műtét, amely befolyásolhatja ezt a kutatást); vagy (3) alkalmatlannak tekinthető a felelős orvos részvételére.
2.2. Tanulmány tervezése
A folyamat EGD-vel kezdődött, amely után a megerősített aktív peptikus fekélyben (A1-H1) szenvedő betegeket tájékoztatták a tájékozott beleegyezésről, és kérték, hogy nyújtsák be írásbeli tájékozott beleegyezésüket a kutatásban való részvételhez. A Sakita osztályozást peptikus fekély kezelésére használták . A betegek kitöltöttek egy önállóan beadott kérdőívet, hogy a gyomor-bélrendszeri tüneteiket a fekély megjelenésekor pontozzák. Ugyanakkor a betegeket arra is felkérték, hogy használjanak egészséggel kapcsolatos QOL kérdőívet, hogy felmérjék állapotukat a fekély kialakulásakor. A gastrointestinalis tüneteket a Global Overall Symptom (GOS) skálával értékelték , és a Short-Form 8 Health Survey-t (SF-8) használták az egészséggel kapcsolatos QOL-ra . A gos-t nyolc tételként határozták meg a dyspeptikus tünetek validálására, és klinikai vizsgálatokban alkalmazták a dyspeptikus tünetek és a kezelés hatékonyságának értékelésére . Nyolc tünet (epigasztrikus fájdalom, gyomorégés, regurgitáció, étkezés utáni teltség, hányinger/hányás, böfögés, korai jóllakottság és puffadás) súlyosságát mértük egy 7 pontos Likert skálán (1 = nincs probléma ; 2 = minimális probléma ; 3 = enyhe probléma ; 4 = mérsékelt probléma ; 5 = közepesen súlyos probléma ; 6 = súlyos probléma ; és 7 = nagyon súlyos probléma ).
a befejezett GOS-t a nyomozók gyűjtötték össze, akiknek nem volt szabad megváltoztatniuk a betegek által jelentett eredményeket. A betegeket kizárták a megfontolásból, ha a kérdőíveken még egy kérdésre sem tudtak válaszolni.
a kiindulási betegek jellemzőit is értékelték, beleértve a szokásos tényezőket (nem, életkor, magasság, testsúly és kórtörténet), dohányzó/nem dohányzó, ivó/nem fogyasztó, NSAID-felhasználó/nem Felhasználó (gyógyszer neve, dózisa és a használat időtartama), LDA-felhasználó/nem Felhasználó (gyógyszer neve, dózisa és a használat időtartama), valamint a peptikus fekély kábítószer-használó/nem Felhasználó (gyógyszer neve, dózisa és a használat időtartama). Minden kísérletet az emberi etikai előírásoknak megfelelően hajtottunk végre (Hyogo Orvostudományi Főiskola: 970-es szám). A vizsgálatot a Helsinki nyilatkozatban az emberi kutatásra irányadó elvek szerint végezték. Minden szerző hozzáférhetett a tanulmány adataihoz, és áttekintette és jóváhagyta a végleges kéziratot.
2.3. Az eredmény mérése
az elsődleges végpont a gastrointestinalis tünet pontszámok és az egészséggel kapcsolatos QOL pontszámok közötti különbség volt a nem szteroid gyulladáscsökkentők és az LDA-k használói és nem használói között a peptikus fekély kialakulásakor, összehasonlítva a következő betegcsoportokkal: csak NSAID-ok, csak LDA-k, NSAID-ok + LDA és nem használók (sem NSAID-ok, sem LDA). A másodlagos végpont az életkor és a felső hasi tünetek súlyossága közötti összefüggés értékelése volt.
2.4. Statisztikai elemzés
az összes eredményt átlagban fejeztük ki. A beiratkozott betegek jellemzőit Fisher pontos tesztjével elemezték, csak a nemet Chi-négyzet teszttel elemezték. Az Upper abdominalis symptom score-t és a HRQOL score-t párosítatlan t-teszttel határoztuk meg. A korrelációs elemzést Spearman rangkorrelációs együtthatójával (rs) végeztük. A szignifikanciát értékként határozták meg .
3. Eredmények
3.1. A vizsgálatba bevont betegek jellemzői
A 174 vizsgált alany 106 férfiból és 68 nőből állt, átlagéletkoruk 64 év volt.3 db 16 év. 108 beteg volt gyomorfekélyben, 43 nyombélfekélyben, 23 pedig gastroduodenális fekélyben. Azok a betegek, akik sem NSAID-okat, sem LDA-t nem alkalmaztak, 49,0% – ot tettek ki (85 beteg). A csak NSAID-okkal kezelt csoportban 52 beteg (30,0%), a csak LDA-val kezelt csoportban 21 beteg (12,0%), az NSAID + LDA csoportban pedig 16 beteg (9,0%) volt (1.ábra). A betegek jellemzői tekintetében nem volt szignifikáns különbség a csoportok között, az életkor kivételével (a csak LDA-val kezelt csoportban szignifikánsan magasabb volt, mint a csak NSAID-okkal kezelt csoportban és a nem használó csoportban) (1.táblázat).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| NSAIDs: nonsteroidal anti-inflammatory drugs; LDA: low-dose aspirin; PPI: proton-pump inhibitor. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2. Upper abdominalis Symptom Score and Use or Nonuse of NSAIDs / LDA
a upper gastrointestinalis symptom score szignifikánsan alacsonyabb volt a csak LDA-val kezelt csoportban (20,5 ++ 9,4 a nem-használóval kezelt csoportban, 19,6 xhamster 8,6 a csak NSAID-val kezelt csoportban, 16,7 xhamster 11,6 a csak LDA-val kezelt csoportban, és 18,5 7,2 az NSAID + LDA csoportban, , 2.ábra). A gastroduodenalis fekélyben szenvedő betegek 5,9% – ánál, akik nem alkalmaztak sem NSAID-t, sem LDA-t (NSAID/LDA nem használó csoport, 5/85 alany), a tünetek teljesen hiányoztak a fekély kialakulásakor (3.ábra).
3.3. HRQOL pontszám és NSAID-ok/Lda használata vagy nem használata
a fizikai komponens összefoglaló pontszám szignifikánsan alacsonyabb volt az NSAID-csoportban, mint a nem használó csoportban vagy az LDA-csoportban (47,6 7,6 a nem használó csoportban, 42,1 9,9 a csak NSAID-csoportban, 46,0 10,1 a csak LDA-csoportban és 40,4 9,6 az NSAID/LDA csoportban ). A mental component summary pontszáma 46,1 ezer 8,2 volt a nem használó csoportban, 45,4 ezer 7,6 a csak nem szteroid gyulladásgátlót szedő csoportban, 46,0 ezer 9,5 a csak LDA-t szedő csoportban, és 48,2 8,3 ezer a nem szteroid gyulladásgátlót szedő csoportban, a négy csoport között nem volt szignifikáns különbség (4.ábra).
a nem szedő betegek körében a fizikai QOL pontszám 49,5 6,7 volt azoknál a betegeknél, akiknél a fekély kialakulásakor nem voltak tünetek, és 47,4 7,6 volt azoknál a betegeknél, akiknél ilyen tünetek jelentkeztek, a két csoport között nem volt szignifikáns különbség. Ezeknek a betegeknek a pszichológiai összefoglaló pontszáma 48,9 ezer volt.9.5 azoknál a betegeknél, akiknél a fekély kialakulásakor nem jelentkeztek tünetek, és 45,9 ^ 8,2 azoknál a betegeknél, akiknél ilyen tünetek jelentkeztek, a két csoport között nem volt szignifikáns különbség.
3.4. Korreláció az életkor és a felső hasi tünetek súlyossága között a kezdetkor
a nem alkalmazó csoportba tartozó 85 beteg általában fordított összefüggést mutatott az életkor és a felső hasi tünetek súlyossága között, de ez a kapcsolat nem volt szignifikáns (rs = -0, 130,) (5.ábra).
4. Vita
Ez a tanulmány az első multicentrikus, megfigyelési vizsgálat, amely megvizsgálja és összehasonlítja a tüneteket és az QOL-t a fekély kialakulásakor az NSAID/LDA fekélyek és a nem NSAID/LDA fekélyek között a peptikus fekély (A1-H1) akut stádiumában lévő betegeknél, amint azt az EGD megerősítette. Korábbi jelentések azt feltételezték, hogy az NSAID által kiváltott fekélyek ritkán okoznak tüneteket, és hogy ezek a tünetek hirtelen alakulnak ki . A gastrointestinalis tünetek felmérését körülbelül 1000 artritiszes betegen végezték, akik endoszkópián estek át, és legalább 3 hónapig NSAID-okkal kezelték őket . Azoknál az alanyoknál, akiknél a nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel végzett kezelés során gyomor-bélrendszeri nyálkahártya-rendellenesség alakult ki, körülbelül a fele egyáltalán nem jelentett tüneteket. Amikor a Lanza-pontszámot, amely a gyomornyálkahártya-elváltozások károsodásának mértékét értékeli, a beteg tüneteinek értékelésére használták, a gyomornyálkahártya-károsodásban szenvedő betegek körülbelül 60% – a nem jelentett tüneteket . Az ilyen megállapítások miatt a tünetmentes gyomor-bélrendszeri rendellenességeket általában az NSAID által kiváltott gyomor-bélrendszeri sérülésekre jellemzőnek tekintik. Az eredmények arra utaltak, hogy az NSAID-ok fájdalomcsillapító hatása hozzájárulhatott ezen NSAID-ok által kiváltott fekélyek tünetmentes jellegéhez a felső hasi tünetek enyhítésével. Mivel azonban ezek a vizsgálatok nem tartalmaztak olyan betegek kontrollcsoportját, akik nem szedtek NSAID-okat, nem lehetett következtetéseket levonni.
összefüggést jelentettek az LDA, a felső hasi tünetek és a gyomornyálkahártya-rendellenességek között is. Az EGD-t 187 aszpirint szedő betegen végezték, fekélyeket és eróziókat vizsgáltak. Eróziót a betegek több mint 60% – ánál, gastroduodenális fekélyeket pedig körülbelül 11% – ánál találtak. A gastrointestinalis tünetek és a fekélyek jelenléte vagy hiánya közötti összefüggés vizsgálata azonban azt mutatta, hogy a betegek nagy része (legalább 50%) tünetmentes volt akkor is, ha fekélyek voltak jelen . Nem jelentettek szignifikáns különbséget a fekélyesekkel és azok nélkül kezelt betegcsoportok között. Ez azt jelzi, hogy problematikus megpróbálni meghatározni az NSAID által kiváltott vagy aszpirin által kiváltott fekélyek jelenlétét egyszerűen a gyomor-bélrendszeri tünetekből. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a gyógyszer okozta fekélyben szenvedő betegek kevés tünetet mutathatnak, és ezek a tünetek hirtelen jelentkezhetnek. Ennek a kutatásnak azonban hiányzott egy nem LDA-t szedő kontrollcsoport is, így az eredmények nem tekinthetők tudományosan bizonyítottnak. Az NSAID által kiváltott és az LDA által kiváltott fekélyek tüneteinek vizsgálatára irányuló jelenlegi kutatásban a fekély tüneteit egy NSAID/LDA csoport és egy nem NSAID/LDA csoport között hasonlították össze. Ez az összehasonlítás egyértelmű tüneteket mutatott az NSAID / LDA csoportban, ami érdekes volt, tekintettel arra a közös bölcsességre, hogy az ilyen betegek ilyen fekélyei általában tünetmentesek.
ebben a vizsgálatban a visszahívási vizsgálati módszert alkalmazták az NSAID által kiváltott fekélyek kialakulásának tüneteinek vizsgálatára. A legtöbb fekély spontán megszűnik, így a H1 vagy annál magasabb stádiumú fekélyek esetén a fekély kialakulását 1 hónapon belül feltételezték, és a betegeket arra kérték, hogy emlékezzenek a legintenzívebb tünetekre, amelyeket az 1 hónapos időszak alatt tapasztaltak. Ezeket a tüneteket a fekély kialakulásakor összehasonlították az NSAID által kiváltott fekélyekkel és a szokásos fekélyekkel. Ezt a módszert korlátozza a lehetséges visszahívási torzítás (a beteg memóriából válaszol a kérdőívre, és nem biztos, hogy pontosan rögzíti a tényleges tüneteket), valamint a bizonytalan megjelenési idő (a kérdőív felméri a fekélyek tüneteit, amelyek tényleges megjelenési dátuma nem ismert). Az ilyen elfogultság azonban mindkét betegcsoportra egyformán vonatkozik, így az NSAID/LDA felhasználók és a nem Felhasználók közötti összehasonlítás eredményei várhatóan értelmesek lesznek.
ezenkívül ebben a kutatásban minden beteg endoszkópián esett át, és ha az eredmények egyértelműen jelezték a gastroduodenális fekély jelenlétét, a beteget felkérték, hogy töltsön ki egy kérdőívet a gyomor-bélrendszeri tünetek intenzitásáról a fekély kialakulásakor. A gastroduodenális fekélyek gyakran tünetmentesek. Jelen kutatást azonban úgy tervezték, hogy megmutassa azoknak a fekélyes betegeknek a százalékos arányát, akik a fekély megjelenésekor nem jelentettek tüneteket. Úgy gondoljuk, hogy a jelen eredmények fontos új betekintést nyújtanak, mivel a gastroduodenális fekélyben szenvedő betegek 5,9% – a tünetmentes volt a fekély megjelenésekor. A QOL-t NSAID/LDA nem használó betegeknél is felmérték. Bár a különbség nem volt szignifikáns, magasabb fizikai QOL pontszámokat figyeltek meg azoknál a betegeknél, akik tünetmentesek voltak a fekély kialakulásakor, mint azoknál a betegeknél, akik tüneteket tapasztaltak. Ez a magasabb fizikai QOL pontszám tudományos támogatást nyújt az intuitív feltételezéshez, hogy a QOL-t javítja a gyomor-bélrendszeri tünetek hiánya.
a jelenlegi kutatás nem mutatott különbséget a gastrointestinalis tünetek intenzitásában a nem NSAID és a nem NSAID fekélyek között, de enyhébb tünetek az LDA fekélyeknél, mint a nem LDA fekélyeknél. Ezeket az eredményeket kissé nehéz értelmezni. A gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatások tekintetében a gyógyszerhatékonyság szempontjából valószínűtlennek tűnik, hogy az LDA fekélyek enyhébb tünetekkel járnának. Úgy tűnik, hogy a betegek életkora az egyik tényező, amely az LDA fekélyeknél észlelt enyhébb tünetekkel jár; nem volt jelentős összefüggés a fekély tünetei és a beteg kora között, és az idősebb betegeknél enyhébb tünetek felé fordult (az adatok nem jelennek meg). Más vizsgálatokból is rendelkezésre állnak adatok, amelyek a tünetek általános csökkenését mutatják az életkor növekedésével. Különösen összefüggést jelentettek az öregedés és a gyomor-bél hypoesthesia között olyan területeken, mint a nyelőcső, és ebben az esetben az ilyen hatások lehetősége nem zárható ki . A felső hasi tünetek tekintetében a fájdalom szignifikánsan alacsonyabb volt az LDA-t használó csoportban, mint a nem használó csoportban vagy az NSAID csoportban. Nem észleltek szignifikáns különbséget más tünetek, például emésztési zavarok és gyomorégés esetén.
ebben a kutatásban az egészséggel kapcsolatos QOL-t is vizsgálták. A hasi tünetek és a QOL közötti összefüggés jól dokumentált, és arra számítottunk, hogy a QOL összehasonlítása az NSAID és a nem NSAID fekélyes betegek között megerősíti, hogy nincs valódi különbség a tünetekben e két csoport között. A fizikai QOL azonban valójában alacsonyabb volt az NSAID fekélyben szenvedő betegeknél, mint a nem NSAID fekélyben szenvedő betegeknél. A fizikai QOL ezen csökkenését nem feltétlenül peptikus fekély okozta; ehelyett annak az alapbetegségnek a hatása lehet, amelyre NSAID-okat alkalmaztak. A QOL-pontszámok kategóriáján belül a fizikai összefoglaló pontszám csökkenése önmagában jelezheti az alapbetegség hatását, míg a pszichológiai összefoglaló pontszámban nincs különbség arra utal, hogy a tünetek nem különböznek a két csoport között. Valójában az NSAID-okat ebben a kutatásban használó betegek 70% – ánál olyan állapotok voltak, mint az osteoarthritis és a gerinc stenosis, amelyek negatívan befolyásolták mindennapi tevékenységüket, és a fent leírt eredményeket befolyásolhatják ezek a feltételek.
miért nem csökkenthetők a tünetek, még akkor sem, ha a beteg NSAID-okat használ? A tünetek súlyossága személyenként eltérő, ezért erre a kérdésre nem lehet pontosan válaszolni, kivéve, ha ugyanazokat a betegeket kérdezik meg a hasonló súlyosságú fekélyek tüneteiről, amelyek két különböző alkalommal alakultak ki: egyszer NSAID-ok szedése közben, a másik pedig nem NSAID-ok szedése közben. Lehetségesnek tűnik, hogy az NSAID-ok bizonyos mértékben gátolják a tüneteket a fekély kialakulásakor, de ez a gátlás túl kicsi volt ahhoz, hogy a jelen visszahíváson alapuló kutatási módszerrel kimutatható legyen. A jelenlegi kutatási eredmények azonban egyértelműen ellentmondanak annak a közös bölcsességnek, miszerint az NSAID által kiváltott peptikus fekélyek általában tünetmentesek. Lehetséges, hogy az NSAID-oknak nincs sok hatása a hasi tünetekre. Az NSAID-ok abbahagyásának leggyakoribb oka ugyanis az, hogy a betegek felső hasi tüneteket tapasztalnak. Az orális NSAID-ok nemcsak közvetlenül nyálkahártya-rendellenességet váltanak ki, hanem az orális adagolás felgyorsítja a gyomorsav szekrécióját is, ami a tünetek megjelenésének egyik oka.
ennek a tanulmánynak számos korlátja van. Először megfigyelési tanulmány volt. Másodszor, viszonylag nagy számú beteget (26 beteget) zártak ki a vizsgálatból, mert hiányos vagy elégtelen információt szolgáltattak a kérdőívben. A betegeket kizárták ebből a vizsgálatból, ha hiányos vagy elégtelen bejegyzést adtak meg akár egy tételre is. Ez a nagyszámú kizárás a kutatási tervnek köszönhető, amely magában foglalta a kis általános kórházakat, valamint a nagy zászlóshajó kórházakat. A hiányos vagy elégtelen kérdőívek többsége az Általános kórházakból származott, valószínűleg az ilyen kórházak klinikai kutatásának elveinek viszonylagos hiánya miatt. Ezenkívül a H. pylori fertőzést illetően nem ellenőriztük a jelen tanulmányban, mert figyelmünket az NSAID és/vagy az LDA alkalmazásának a gyomor-bélrendszeri tünetekre gyakorolt hatására összpontosítottuk, amikor fekély alakult ki klinikánkon vagy egy kapcsolódó létesítményben.
összegzésképpen, ez volt az első megfigyeléses vizsgálat, amely a peptikus fekély akut stádiumában lévő betegeknél vizsgálta és hasonlította össze az NSAID/LDA fekélyek és a nem NSAID/LDA fekélyek tüneteit és QOL-ját a fekély kialakulásakor. A felső hasi tünetek súlyossága a peptikus fekély kialakulásakor hasonló volt a nem-szteroid gyulladáscsökkentők és a nem-szteroid gyulladáscsökkentők körében.
etikai jóváhagyás
ezt a tanulmányt az emberi etikai előírások (Hyogo Orvostudományi Főiskola: 970-es szám) hagyták jóvá. A vizsgálatot a Helsinki nyilatkozatban az emberi kutatásra irányadó elvek szerint végezték.
beleegyezés
minden betegtől tájékozott beleegyezést kapott.
összeférhetetlenség
a szerzők kijelentik, hogy nincsenek versengő érdekeik.
szerzői hozzájárulások
minden szerző elkészítette a kézirat jegyzőkönyvét és megírta a dolgozatot. Toshihiko Tomita és Sumire Mori részt vettek az adatgyűjtésben és-elemzésben. Minden szerző hozzájárult az adatok értelmezéséhez, és kritikusan áttekintette a kéziratot fontos szellemi tartalmak szempontjából. Minden szerző jóváhagyta a kézirat végleges változatát. Hirokazu Fukui biztosította a statisztikai tervet. Jiro Watari és Hiroto Miwa koordinálta az adatgyűjtést és a vizsgálatok felügyeletét.