coronaria Collaterals

a cardiovascularis betegség (CVD) fontos kockázati tényezőit azonosították, de nem tudják megmagyarázni, hogy egyes atherosclerosisos betegek miért válnak tünetessé és visszatérő tüneti betegségük van, mások pedig nem. A koszorúér-érelmeszesedés mértékén kívül (egyéb tényezők mellett) valószínűleg fontos a szervek érzékenysége az ischaemia epizódjaira. Egy szerv kevésbé érzékeny lehet az ischaemia epizódjaira, ha jól fejlett kollaterális erek elegendő véráramlással látják el. Sajnos úgy tűnik, hogy egyes szervek vagy akár egyes egyének egyáltalán nem rendelkeznek jól fejlett kollaterális erekkel. Jelenleg nem világos, hogy miért vannak különbségek az egyének között abban a képességükben, hogy megfelelő biztosítékforgalmat alakítsanak ki. Az egyének lehetősége a koszorúér-kollaterális keringés kifejlesztésére eddig nagyrészt elhanyagolták, de fontos szerepet játszhat a szívizom sebezhetőségének meghatározásában.

ebben a cikkben azt javasoljuk, hogy miért fontosak a koszorúér-biztosítékok, és miért kell figyelembe venni a biztosítékok kialakulásának ezen egyéni potenciálját a szív sebezhetőségének további mutatójaként. Ezenkívül áttekintjük azokat a meghatározó tényezőket, amelyek szerepet játszanak a kollaterális koszorúér vérellátásában.

coronaria Collateral Circulation: jelenlegi ismeretek

a coronaria collaterals vagy a “természetes bypassok” anasztomotikus kapcsolatok, amelyek nem tartalmaznak beavatkozó kapilláris ágyat ugyanazon koszorúér részei és a különböző koszorúerek között (1.ábra).1 a kollaterális keringés potenciálisan fontos alternatív vérellátási forrást kínál, ha az eredeti edény nem biztosít elegendő vért.2 a biztosítékok időben történő megnagyobbodása elkerülheti a transzmuralis myocardialis infarctust (MI) és a halált tüneti betegeknél.3 már 1956-ban Baroldi et al4 kimutatta, hogy születéskor többnyire dugóhúzó alakú biztosítékok vannak jelen a normál emberi szívekben, amelyek lumenátmérője 20-350 köbméter, hossza 1 vagy 2 cm-től 4 vagy 5 cm-ig terjed. Azokban a szívekben, amelyekben a boncolás során a koszorúér-betegség tipikus megállapításai voltak, megnőtt a koszorúér-biztosítékok száma, nevezetesen azokban az esetekben, amelyekben a kórtörténetben lassan kialakult koszorúér-elzáródás volt.4 avascularis területet találtak akut miokardiális infarktusokban. Baroldi et al4 azt javasolta, hogy a funkcionális koszorúér-kollaterális keringés a normál szívben jelen lévő erek hipertrófiás evolúciójából származik. Valójában 1964-ben Fulton et al5 kimutatta, hogy minél hosszabb az angina története, annál nagyobb a nagy kaliberű koszorúér-biztosítékok száma a halál utáni vizsgálat során. Amikor a lumen átmérőjének méréseit a véráramlás kapacitására fordították, néhány nagy csatorna funkcionális jelentősége elsöprő volt a nagyszámú kis csatornához képest. Azóta sok kutatást végeztek azzal a céllal, hogy megértsék a kollaterális érnövekedés mechanizmusait: vasculogenezis, angiogenezis, arteriogenezis.6–12a vaszkulogenezis a vaszkuláris növekedés kezdeti eseményeire utal, amelyekben az endoteliális sejt prekurzorok (angioblasztok) diszkrét helyekre vándorolnak, in situ differenciálódnak, szilárd endoteliális zsinórokká alakulnak, később endokardiális csövekkel plexust képeznek.10 az angiogenezis kifejezést korábban az új kapillárisok kialakulásának leírására használták a már meglévő posztkapilláris venulákból történő kihajtással.9 jelenleg az angiogenezist ezeknek a primitív ereknek a későbbi növekedésének, terjeszkedésének és átalakulásának tekintik egy komplex, Érett érrendszerré.10 végül az arteriogenezis a már létező (kollaterális) arteriolák funkcionális (izmos) kollaterális artériákká történő átalakulását jelenti, mivel vastag izomréteget adnak hozzá, amely viszkoelasztikus és vazomotoros tulajdonságok megszerzésével jár.10

kockázati tényezők, kiváltó tényezők és myocardialis sebezhetőség

A CVD kockázati tényezői

sokat tudunk az atherosclerosis patogeneziséről13 és a rendellenesség megkezdésének és progressziójának kockázati tényezőiről.A CVD-vel szorosan összefüggő 14 tényező közé tartozik (többek között) az életkor, a férfi nem, a dohányzás, az emelkedett szérum koleszterinszint, a zavart szénhidrát anyagcsere és az emelkedett vérnyomás.15 Ez az ismeret azonban nem elegendő a CVD kezdetének és progressziójának, valamint az (új) ischaemiás tünetek előfordulásának megfelelő előrejelzéséhez. A másodlagos megelőzés célja ezeknek a kockázati tényezőknek a kimutatása és kezelése az ateroszklerotikus folyamat progressziójának lassítása és a további morbiditás és mortalitás megelőzése érdekében.16 mégis a legtöbb tüneti CVD-ben szenvedő betegnél hasonló a hagyományos kockázati tényezők szintje, és mindegyiknél nagyobb vagy kisebb mértékben van atherosclerosis.17

valószínűleg a koszorúér-érelmeszesedés mértékén kívül fontos a szervek érzékenysége az ischaemia epizódjaira. Ezért más tényezők is szerepet játszhatnak: nevezetesen a biztosítékforgalom jelenléte. Egy szerv kevésbé érzékeny lehet az ischaemia epizódjaira, ha jól fejlett kollaterális erek elegendő vérárammal látják el. A koszorúér-biztosítékok így védhetik a szívet és megelőzhetik az ischaemiás szívbetegségeket.

kiváltó tényezők

1986-ra Oliver18 olyan rendszert vezetett be, amely összefoglalja az atherosclerosis jelenlétében a cardiovascularis események előfordulásának legfontosabb meghatározó tényezőit: koszorúér atherosclerosis, kiváltó tényezők és myocardialis sebezhetőség (2.ábra).18 az atherosclerosis vagy a sebezhető szívizom jelenléte önmagában nem eredményezi a tüneti események előfordulását. Ezen a ponton a kiváltó tényezők fontos szerepet játszhatnak. A kiváltó tényezők olyan tényezők, amelyek elősegítik az ateroszklerózis által már veszélyeztetett artériás erek gyors elzáródását, ezáltal “kiváltva” a koszorúér-áramlás és az ischaemia hirtelen csökkenését.18 bár különösen egyértelmű a szívkoszorúér-betegség esetében, ez valószínűleg vonatkozik az ischaemiás események előfordulására más vaszkuláris ágyakban is, például az agyban. A trigger tényezők fogalma létfontosságú az atheroscleroticus CVD végső fázisának megértésében, amikor tünetmentesről tüneti betegségre vált át—egy olyan fázis, amelyben a trombózis központi szerepet játszik.14 plakk szakadás egymásra trombózis a fő oka az akut koszorúér-szindrómák, beleértve az instabil angina, MI, hirtelen szívhalál.19 számos mechanikai és biológiai tényező vesz részt a plakk stabilitásának meghatározásában és a plakkrepedéshez vezető folyamatban, beleértve (többek között) a plakk felépítését (rostos sapka vastagsága, lipidmag elhelyezkedése), a mechanikai erőket (nyírófeszültség, ismétlődő deformáció), az extracelluláris mátrixbiológiát (szintézis és lebomlás) és a gyulladást.20 a közelmúltban Moons et al19 kimutatta, hogy a szöveti faktor, a koagulációs kaszkád erős kezdeményezője kulcsszerepet játszhat a plakk trombogenitásának meghatározásában.

a trombogén faktorok mellett más jelöltek is kiváltó tényezőként működhetnek, bár végül befolyásolhatják a trombogenezist is, mint például a szimpatikus idegrendszer aktivitása, vazoaktív hormonok, dohányzás és pszichoszociális stressz.14,21

myocardialis sebezhetőség

ugyanilyen fontos a szívizom érzékenységének fogalma az ischaemia epizódjaira a csökkent koszorúér-áramlás miatt. Az ischaemiás epizódnak meg kell haladnia egy meghatározott küszöbértéket az időtartamban vagy a súlyosságban, olyan klinikai események előidézése érdekében, mint a hirtelen MI vagy akár hirtelen szívhalál. Ez a küszöbérték a szívizom ischaemiára való érzékenységétől függ, amelyet (többek között) a védelem szintje határoz meg—például egy biztosíték keringés jelenléte.

jelenleg kevés módszer létezik a szívizom ischaemiára való érzékenységének mérésére a vérellátás hirtelen részleges vagy teljes csökkentése miatt.18,17 fontos tényezők, amelyekről kimutatták, hogy negatívan befolyásolják a szívizom sebezhetőségét, a bal kamrai hipertrófia (LVH), a diasztolés szívelégtelenség és a korábbi MI. Ezek a feltételek gyakran jelen vannak az idősebb egyéneknél.14,22 az LVH jelenléte több mechanizmuson keresztül hajlamosít az ischaemiára.23 az izomtömeghez képest nem megfelelő a koszorúér növekedése, ami csökkent kapilláris sűrűséget eredményez. A megnövekedett falvastagság növeli az epicardialis-endocardialis távolságot, ami a subendocardialis perfúziós nyomás nagyobb transzmurális elvesztését és az alacsonyabb subendocardialis perfúziós nyomást eredményezi. A koszorúér-átalakítás fokozott mediális Vastagsággal és perivaszkuláris fibrózissal történik. Ez egy megváltozott koszorúér-nyugalmi tónust és korlátozott képességet eredményez a szívizom perfúziójának és koszorúér-áramlásának növelésére, valamint az oxigénigény növekedését a stressz hatására. Ördögi kör jön létre, amelyben az LVH hajlamos az ischaemiára, az ischaemia a szív relaxációjának túlzott károsodását okozza az LVH-val, ami viszont rontja a subendocardialis ischaemia súlyosságát.23

a szívizom sérülékenységét befolyásoló egyéb tényezők közé tartozik a dohányzás, krónikus veseelégtelenség, diabetes mellitus, szisztémás hipertónia, restriktív kardiomiopátia (leggyakrabban amyloidosis), aorta szelep stenosis, hipertrófiás kardiomiopátia.22

A koszorúér-kollaterális keringés meghatározó tényezői

myocardialis ischaemia

feltételezzük, hogy a visszatérő és súlyos myocardialis ischaemia stimulálja a koszorúér-kollaterális keringés kialakulását.2 Takeshita et al24 azt javasolta, hogy a koszorúér-biztosítékok az intermittáló myocardialis ischaemia hatására alakuljanak ki, és hogy ezek a biztosítékok akkor is megmaradjanak, ha nyugalomban zárva vannak, annak érdekében, hogy azonnal működjenek az akut koszorúér-elzáródáson, toborzás után. Valójában Herlitz et al25 kimutatta, hogy az akut MI előtt krónikus angina pectorisban (AP) szenvedő betegek kisebb infarktusokkal rendelkeztek, mint az akut MI előtt rövid ideig tartó AP-vel rendelkező betegek. Ugyanakkor magasabb volt az 1 éves halálozási arány és nagyobb volt az újrafarkció kockázata. Ez valószínűleg kiterjedtebb koszorúér-betegséget (CAD) tükröz ezeknél a betegeknél, nagyobb a halálozás kockázata. Emellett az a tény, hogy a krónikus AP-ben szenvedő betegeknél kisebb infarktusok voltak, nagyobb területet hagyhatnak veszélyben, így nagyobb valószínűséggel alakul ki reinfarktus.25 a miokardiális ischaemia önmagában elegendő inger lehet a koszorúér-kollaterális fejlődés kiváltására, esetleg biokémiai jelek révén, beleértve az angiogén növekedési faktorok felszabadulását.2 az alacsony oxigénszintnek való kitettség mind in vitro, mind in vivo a vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) mRNS felhalmozódását idézi elő.10 számos más, közvetlenül vagy közvetve az angiogenezisben részt vevő gént is szabályoznak a hipoxiára adott válaszként—többek között a VEGF-receptorokat és a transzformáló növekedési faktort (TGF) – az a-T. A hipoxiát indukáló faktorokból álló transzkripciós komplex az angiogenezisben és a sejtek túlélésében részt vevő számos gén expressziójának fokozására szolgál.10 a kollaterális artériák arteriogenezis útján történő növekedése azonban nem függ az ischaemiától.8,11 kollaterális artériák alakulnak ki a nem hipoxiás szövetekben. Míg az angiogenezist hipoxia indukálja, az arteriogenezist a nyírófeszültség növekedése indukálja. A két folyamatban részt vevő kemokinek és növekedési faktorok szintén különböznek egymástól. Az angiogenezist indukáló tényezők (többek között a TGF -++, a VEGF és az alapvető fibroblaszt növekedési faktor ) az endothel sejtek proliferációját indukálják, míg az arteriogenezist stimuláló faktorok (többek között a TGF -++, a granulocita-makrofág kolónia-stimuláló faktor és a b-FGF) a simaizomsejtek proliferációját is indukálják.11

nyomásgradiens és Nyírófeszültségek

az arteriogenezis folyamatát mechanikusan közvetíti a nyírófeszültségek növekedése.11 például egy fő tápláló artéria hemodinamikailag releváns stenosis esetén nyomásgradiens jön létre, és kollaterális artériákat vesznek fel. A szűkülettől disztális artériás nyomás csökkenése miatt a véráramlást újra elosztják a már létező arteriolákon keresztül, amelyek most nagynyomású, alacsony nyomású területet kötnek össze.2,11 ez megnövekedett áramlási sebességet és ezáltal megnövekedett nyírófeszültséget eredményez a már létező kollaterális artériákban, ami az endothelium markáns aktiválódásához, a sejtadhéziós molekulák upregulációjához és a monociták fokozott tapadásához vezet, amelyek makrofágokká alakulnak át. Ezt követően számos morfológiai változás és érrendszeri átalakítás következik be.11,10

növekedési faktorok

az angiogenezisben és az arteriogenezisben különböző növekedési faktorok és kemokinek vesznek részt.11,10 ezek közé tartozik a VEGF, a TGF- ++ és a savas fibroblaszt növekedési faktor (a-FGF) az angiogenezisben; és GM-CSF, monocita kemoattraktáns protein-1 (MCP-1), és TGF-antioxidánsok az arteriogenezisben. Egyes növekedési faktorok mindkét folyamatban szerepet játszanak: például a B-FGF és a PDGF (vérlemezkéből származó növekedési faktor).11,10 az ischaemiás szövetekben számos angiogén faktor és receptoraik fokozott expresszióját mutatták ki.10 Ezzel szemben a cukorbetegség, a hiperlipidémia és az öregedés károsodott kollaterális keringése az angiogén tényezők csökkent expressziójával jár.26 számos tanulmány számolt be a keringő angiogén faktorok szintjének emelkedéséről ischaemiás szívbetegségben, stroke-ban vagy végtagi ischaemiában szenvedő betegeknél, valószínűleg szöveti ischaemiára és sérülésre adott válaszként.12 végül Sasayama et al2 megfigyelte, hogy a hízósejtek a neovaszkularizációhoz kapcsolódnak azáltal, hogy növelik az endothel sejtek migrációját, mint a kapilláris hajtás kialakulásának legkorábbi eseményét. Még azt is javasolták, hogy az ischaemiás szívbetegséget gyógyszerekkel (heparinnal) kezeljék, hogy elősegítsék a szívkoszorúér-keringés kialakulását. Azóta a terápiás angiogenezis és arteriogenezis fogalma nagy figyelmet szentelt.A közelmúltban 11 érdekes eredményt tettek közzé a perifériás artériás betegség terápiás angiogeneziséről azáltal, hogy angiogén növekedési faktorok alkalmazásával fokozzák a kollaterális fejlődést.27,28 ischaemiás szívbetegségben a rekombináns fehérjéket vagy a vaszkuláris növekedési faktorokat kódoló géneket alkalmazó korai vizsgálatok biztató eredményeket mutattak klinikai javulással, és enyhén javuló myocardialis perfúziót javasoltak a kezelt területen. A későbbi vizsgálatok azonban nem igazolták a kezelés hatását.11,12

kollaterális keringés és prognózis

a koszorúér-biztosítékok segíthetnek megvédeni a szívizomot CAD-ben szenvedő betegeknél. A szívkoszorúér elzáródása során korlátozzák a myocardialis ischaemiát a betegeknél.29 Fukai et al30 megállapította, hogy a jól fejlett koszorúér-biztosítékok minimalizálhatják az infarktus területét, és megjósolhatják az életképes szívizom jelenlétét olyan betegeknél, akiknek anamnézisében anteroseptális MI van. Sabia et al31 kimutatta, hogy a myocardium hosszabb ideig életképes maradhat a közelmúltban akut MI-ben és az infarctussal összefüggő koszorúér elzáródásában szenvedő betegeknél fedezetek jelenlétében. Úgy tűnt, hogy a szívizom életképessége összefügg a koszorúér-kollaterális véráramlás jelenlétével az infarktusos ágyon belül. Akut MI esetén a koszorúér-biztosítékok jelenléte meghosszabbíthatja a rendelkezésre álló időtartamot a sikeres koszorúér-reperfúzióig.32,33

a kollaterális keringés megjeleníthető a koszorúér angiográfián.34 Az angiográfia kollaterális kitöltésének mértéke összefüggésbe hozható az AP-vel és a CAD-ben szenvedő betegek korábbi MI-jének mértékével.29,30 Hasonlóképpen, a biztosíték kitöltésének mértéke megjósolhatja a maradék életképes szívizom jelenlétét régi MI-ben szenvedő betegeknél.30 azonban alig állnak rendelkezésre olyan vizsgálatok, amelyekben a kollaterális kiterjedést és funkciót a vaszkuláris kimenetel prognosztikai determinánsaként vizsgálják. Csak a közelmúltban, Antoniucci et al35 tanulmányt tett közzé a koszorúér-kollaterális keringés előzetes beavatkozásának angiográfiai bizonyítékainak jelentőségéről akut MI-ben szenvedő betegeknél, akiknél primer angioplasztikát vagy stentelést végeztek a tünetek megjelenésétől számított 6 órán belül. A 6. hónapban a halálozási arány alacsonyabb volt a koszorúér-kollaterális keringésben szenvedő betegeknél, mint a biztosítékok nélküli betegeknél, a klinikai eredményekre gyakorolt egyértelmű hatás nélkül.35

Ez a tanulmány azonban csak a koszorúér-biztosítékok jelenlétét veszi figyelembe akut MI-ben szenvedő betegeknél. A nyomon követés időtartama is meglehetősen rövid volt. Nyilvánvaló, hogy cardiovascularis végponti vizsgálatokra van szükség hosszú távú nyomon követéssel, amelyben a kollaterális kiterjedést és funkciót tanulmányozzák a vaszkuláris kimenetel prognosztikai determinánsaként jelentős ateroszklerózisban szenvedő betegeknél.

feltételezzük, hogy az egyének biztosítékok kialakulásának lehetőségét a szív sebezhetőségének további mutatójának kell tekinteni. A biztosítékok kialakulásának képessége valószínűleg fontos választ ad az érrendszeri okklúziós betegségre, és részben meghatározza az ischaemiás szövetkárosodás súlyosságát.

következtetés

az egyének koszorúér-kollaterális keringés kialakulásának lehetőségét gyakran elhanyagolják, de potenciálisan nagy jelentőséggel bír a szívizom sérülékenységében. A jól fejlett koszorúér-biztosítékok segíthetnek megvédeni a szívizomot az infarktustól az ischaemia epizódjai alatt, és meghosszabbíthatják az értékes “aranyórák” korlátozott számát az akut miokardiális infarktus kezdetétől a sikeres koszorúér-reperfúzióig. Ígéretes eredményeket tettek közzé a közelmúltban a CVD génterápiájáról azáltal, hogy elősegítették a kollaterális fejlődést angiogén növekedési faktorok alkalmazásával. Mégis, kardiovaszkuláris végpont vizsgálatok hosszú távú nyomon követéssel, amelyben a kollaterális mértéket és funkciót az érrendszeri kimenetel prognosztikai determinánsaként tanulmányozzák, szükség van a biztosítékok helyzetének meghatározására az iszkémiás eseményekhez vezető mechanizmusokban jelentős ateroszklerózisban szenvedő betegeknél. Ez új lehetőségeket jelezhet az újbóli események megelőzésére CAD-ben szenvedő betegeknél vagy az események megelőzésére előrehaladott koszorúér-érelmeszesedésben szenvedőknél.

lábjegyzetek