doxiciklin-Doryx
a doxiciklin jelenleg a leggyakrabban használt tetraciklin, amelyet az Egészségügyi Világszervezet alapvető gyógyszernek tekint. Bár egyes tetraciklineket kémiailag szintetizáltak, általában nem állnak rendelkezésre kereskedelmi mennyiségben.
a doxiciklin előállításának ipari megközelítése a fermentációs tetraciklinek—oxitetraciklin (30.2.2) vagy metaciklin (30.2.5) kémiai módosításain alapul. Oxitetraciklin (30.2.2) a doxiciklin előállításának egyik fő kiindulási anyaga.
az egyik első megközelítés az oxitetraciklin (30.2.2.) hidrogénezése egy 5% – os Rh/C katalizátoron keresztül a kívánt doxiciklin (30.2.8.) előállításához (30.1. séma.).
egy másik megközelítés azzal a megfigyeléssel járt, hogy az oxitetraciklin és az N-klór-szukcinimid kölcsönhatása olyan oldószerben, mint az 1,2-dimetoxi-etán, a 11 (30.2.9.)-klór-tetraciklin-6,12-hemiketál (30.2.9.) képződését eredményezi, amely folyékony hidrogén-fluoriddal történő dehidratáláskor 6-metilén-11 (30.2.11.) – klór-tetraciklin képződését eredményezi. Enyhe körülmények között nátrium-hidroszulfit alkalmazásával könnyen dehalogénezhető metaciklinné (30.2.5.).
a metaciklin előállításának másik módja a piridin-SO3 komplex hozzáadása az oxitetraciklinhez (30.2.2.), amely 5-oxitetraciklin 6,12-hemiketál-12-kénsav-észtert (30.2.10.) termel, amely folyékony HF-vel végzett munka során a kívánt metaciklint (30.2.5.) termelte. A HF helyettesíthető más dehidratáló savakkal. A kapott metaciklin merkaptánokkal, különösen benzol-tiollal reagál adduktum előállítására (30.2.12), amely a Raney-ni katalizátor redukcióján a kívánt doxiciklint adta (30.2.8.) (lásd a 30.1. sémát.).
rendszer 30.1. A doxiciklin szintézise.
doxiciklin és más 6-dezoxitetraciklinek előállításához a megfelelő 6-metilén intermedierek közvetlen katalitikus hidrogénezése (30.2.9.) és (30.2.10) leírták, ahol kimutatták, hogy a tetraciklinek 6-metilén-11A-klór származékainak Rh katalizátorokkal történő redukciója magas hozamot eredményezett, és nem támadta meg a 7-halo csoportot, míg a Pd dehalogénezte a 7-pozíciót (lásd a 30.1.sémát.).
Az ezt követő erőfeszítések a 6-dezoxitetraciklinek előállítására szolgáló szintézisek kifejlesztésére irányultak, nagyobb hozammal és nagyobb sztereoszelektivitással a kívánt antioxidáns epimerek képződésében. Más nemesfém vagy nemesfém sókészítmények heterogén hidrogénező katalizátorként történő felhasználását a doxiciklin előállításában szintén nyilvánosságra hozták . Megvitatták a ródium-klorid/trifenilfoszfin (Wilkinson katalizátora) és hasonló komplexek, mint homogén, sztereospecifikus hidrogénező katalizátorok használatát a doxiciklin és más 6-dezoxi-5-oxitetraciklinek előállításában .
a tetraciklinek, amelyek négy lineárisan olvasztott hattagú gyűrűből épülnek fel, nagy sűrűségű poláris funkcionális csoportokkal és sztereokémiai komplexitással, nagy kihívást jelentettek a szerves vegyészek számára, akik nagy kutatási hangsúlyt fektettek a tetraciklinek teljes szintézisére.
a feladat egyre nehezebbé válik, figyelembe véve ezen molekulák kémiai érzékenységét, savas és bázikus közegben való labilitásukat.
a racém 6-des-metil-6-dezoxitetraciklin első teljes 22 lépéses szintézise 0 teljes hozammal.A 003% – ot 1962-ben jelentették a legendás Woodward és munkatársai . A (-)-tetraciklin első enantioszelektív szintézisét 34 lépésben Tatsuda és munkatársai jelentették 0,002% – os teljes hozammal . A tetraciklin szintézisének egyéb megközelítéseit Shemyakin , Muxfeldt (22 lépés, 0,06% hozam) , Gólya és Myers mutatta be . A tetraciklinek korai kémiáját felülvizsgálták .
a doxiciklin Myers-szintézise (30.2.8.) a benzoesav (30.2.13.) teljes sejtes mikrobiális hidroxilezésével kezdődött az A. eutrophus B9 mutáns törzsének felhasználásával, amely a diolt (30.2.14) 95% – nál nagyobb enantiomer többlettel és 79% – os hozammal. A kapott termék m-klór-benzoesavval történő epoxidálása biztosította az epoxidot (30.2.15.), amelynek észterezése trimetil-szilil-diazometánnal, majd bisz-szililezés és ezzel egyidejűleg epoxid-izomerizáció terc-butil-dimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonát jelenlétében az epoxid-észtert (30.2.16.) eredményezte.
a 3-benziloxi-5-dimetil-amino-metil-izoxazolból (30.2.17.) és n-butil-lítiumból nyert szerves lítium reagenst a kapott epoxi-észterrel (30.2.16.) reagáltattuk, így a ketont (30.2.18.) képeztük.
ennek a szintézisnek az egyik legfontosabb lépése-a keton (30.2.18.) lítium-triflattal történő melegítésével elért ciklizálás 60 cc-nál, majd az allil-szilil-éter csoport szelektív eltávolítása trifluor-ecetsavval, amely a vegyületet előállította (30.2.19.). Úgy gondolják,hogy ezek az átalakulások magukban foglalják az allil-epoxid kezdeti SN-elsődleges megnyitását az N által, N-dimetil aminocsoport, megfelelő ilidképződéssel, majd-sigmatropikus átrendeződéssel, amely folyamat a Sommelet-Hauser átrendeződésre emlékeztet.
a következő lépés magában foglalta a (30.2.19.) szekunder allil-hidroxilcsoport helyettesítését egy nettó sztereokémiai retencióval rendelkező tiofenilcsoporttal. Ebből a célból trifenil-foszfint és szén-tetrabromidot adtak az acetonitril allil-alkohol oldatához. A kapott allil-bromidot trietil-amin jelenlétében benzoletiollal reagáltattuk a kívánt allil-tiol-éter (30.2.20.) előállítására. Diasztereoszelektív szulfoxidáció királis oxidálószerrel ( – ) – oxaziridin (30.2.21) allil-szulfoxidot eredményezett (30.2.22), amely 2,3-sigmatropikus Mislow-Evans átrendeződésen ment keresztül a standard reagens-trimetil-foszfit alkalmazásával metanolban. Ez a reakció új allil-alkoholt eredményezett (30.2.23.).
miután a kapott alkoholban (30.2.23.) a hidroxilcsoportot benzil-kloroformáttal védtük, a szintetizált (30.2.24.) terc-butil-dimetil-szililcsoportot ecetsavban tetrabutil-ammónium-fluorid alkalmazásával eltávolítottuk a diol előállításához (30.2.25.). A terméket 2-jodoxibenzoesavval dimetil-szulfoxidban oxidáltuk (30.2.26.). A fennmaradó hidroxilcsoportot ismét terc-butil-dimetil-szilil-trifluor-metánszulfonáttal védtük, és a kapott vegyületet (30.2.27.) Boc által védett lítium-fenil-2-etil-6-hidroxi-benzoáttal (30.2.28.) párosítottuk N,N,N’N’ – tetrametil-etiléndiamin jelenlétében.
a Michael-Claisen ciklizáció tetraciklikus kapcsolótermékét (30.2.29.) kromatográfiailag izoláltuk egyetlen diasztereomer formájában. A hidroxilcsoportok HF–acetonitril oldattal történő protekciója után a vegyület (30.2.30) egy későbbi végső reduktív deprotekción ment keresztül hidrogén alkalmazásával palládium katalizátoron, amely előállította a kívánt doxiciklint (30.2.8.) (30.2. séma.).
rendszer 30.2. A doxiciklin Myers szintézise.
ezek a szintetikus szekvenciák 5-20 mg mennyiségű különböző tetraciklin analóg elkészítését teszik lehetővé.
bár sok tetraciklin antibiotikumot kémiai úton szintetizáltak, általában nem állnak rendelkezésre kereskedelmi mennyiségben.
a doxiciklin jelenleg a leggyakrabban használt tetraciklin, amelyet az Egészségügyi Világszervezet alapvető gyógyszernek tekint, és több mint 40 éve használják az orvostudományban. Ez a különböző alkalmazások gyakori légúti és urogenitális traktus fertőzések, hanem többek között atipikus fertőzések, mint például a malária, rickettsial fertőzések, leptospirosis, brucellózis és néhány bioterrorista szerek, beleértve a lépfene citosztatikus és citotoxikus aktivitás ellen mutatott sejtvonalak különböző tumor eredetű. Ez egy jól tolerálható, bakteriosztatikus gyógyszer, amelyet általában napi 100 mg vagy naponta kétszer adnak be. Jól felszívódik, és általában jó szöveti behatolással rendelkezik. A szérum felezési ideje az adagtól függően 18-22 óra. A fő mellékhatások gyomor-bélrendszeri és dermatológiai jellegűek, és általában terhesség vagy gyermekkorban ellenjavallt .