kutatás
Duchenne izomdisztrófiában (DMD) az izomból hiányzik a dystrophin nevű kulcsfontosságú szerkezeti fehérje, így érzékenyebb a sérülésekre. Végül a test nem tud lépést tartani a javítással és a regenerációval, ami izomvesztéshez (pazarláshoz) és gyengeséghez vezet. A tudósok ezért keményen dolgoznak olyan kiegészítő terápiák kifejlesztésén, amelyek helyettesíthetik a dystrophint, megvédhetik az izmokat a sérülésektől, és/vagy elősegíthetik az izomjavítást és az újranövekedést. Az orvosok remélik, hogy egy nap ezek a potenciális terápiák kombinációban alkalmazhatók a maximális haszon érdekében.
ezeknek a potenciális terápiáknak számos példája már klinikai vizsgálatokba került, ahol a DMD-ben szenvedő emberek előnyeit értékelik. Lásd a klinikai vizsgálat kereső egy listát a klinikai vizsgálatok jelenleg végzett DMD.
az MDA létrehozott egy dedikált DMD Klinikai Kutatási hálózatot is, amelynek célja az emberi klinikai vizsgálatok előmozdítása ebben a betegségben.
új dystrophin gének behelyezése
Géncélzott terápia, olyan kezelésre utal, amely megváltoztatja a genetikai aktivitást különféle terápiás szerek, például exon kihagyó gyógyszerek vagy géncsendesítő molekulák alkalmazásával. A génpótló terápia egészséges gént szállít közvetlenül a beteg szövetébe, helyettesítve a hibás gént. Mindkét terápiás módszert széles körben alkalmazzák a betegek kezelésére több betegség területén.
a DMD génterápiájához elsődleges cél a dystrophin gén helyettesítő példányának szállítása. A tudósok remélik, hogy egy funkcionális dystrophin gén bevezetésével a génterápia tartósabb előnyt kínálhat, mint más terápiák, de a kutatók gyorsan figyelmeztetnek arra, hogy a DMD génterápiája valószínűleg nem fogja teljesen megállítani vagy visszafordítani a betegséget.
a géntranszfer DMD-ben történő megvalósításához egyes kutatók célja a vírusok hatásának kihasználása. A vírus úgy működik, hogy saját genetikai anyagát behelyezi a gazdaszervezetbe. A tudósok a dystrophin gén kisebb változatát illesztették be a vírusba, így a vírus a dystrophin gént az izomsejtekbe juttatja a dystrophin fehérje előállításához. Ennek elérése érdekében anélkül, hogy a beteg beteg lenne, a tudósok olyan vírusokat használnak, amelyek nem okoznak betegséget az emberekben.
a DMD génterápiájának fejlesztésével kapcsolatos kutatások robusztusak, de néhány kihívás továbbra is fennáll. A legfontosabb nehézségek, amelyeken a kutatók dolgoznak, többek között a dystrophin gén nagy méretének kezelése, az új gének elegendő mennyiségének az izomba juttatása (más szövetek elkerülése mellett), valamint az új génekből előállított fehérjékre adott nem kívánt immunválasz elkerülése.
a disztrofin gén nagy mérete kihívást jelent, mivel a génterápia mesterséges vírusokra támaszkodik, és korlátozott a terhelés nagysága, amelyet ezek a vírusok hordozhatnak. Ennek kezelésére az MDA által támogatott tudósok kisebb, de még mindig funkcionális verziókat hoztak létre a dystrophin génterápiában történő felhasználására. A Mini dystrophin (rAAV2.5-CMV-minidystrophin) egy miniatürizált, működő dystrophin gén, amelyet DMD-ben szenvedő fiúknál teszteltek. A klinikai vizsgálatok végén a tudósok megállapították, hogy a kezelés biztonságos, de sajnos néhány fiú nemkívánatos immunválaszt tapasztalt a dystrophin fehérjére. Ez az immunválasz megakadályozta, hogy az újonnan szintetizált mini dystrophin fehérjét az izomsejtek megfelelően használják, ezáltal korlátozta ennek a megközelítésnek a hatékonyságát.
számos kutatócsoport dolgozik a disztrofin még kisebb változatának, az úgynevezett mikrodisztrofinnak a kifejlesztésén. A mikrodisztrofin a funkcionális fehérje előállításához szükséges minimális mennyiségű információt tartalmazza a dystrophin génből. Jelenleg a Serepta, a Solid Biosciences és mások olyan gyógyszerek kifejlesztésén dolgoznak, amelyek ezen a mechanizmuson alapulnak a betegek klinikai állapotának javítása érdekében.
a Solid Biosciences egy 1/2 fázisú kísérleten dolgozik kísérleti géntranszfer terápia. További információkért olvassa el a Solid Biosciences bejelenti a DMD génterápiás vizsgálat előzetes eredményeit, és ezt az IGNITE DMD bejelentést.
a Sarepta Therapeutics egy 1. fázisú nyílt vizsgálaton dolgozik MIKRODISZTROFIN géntranszfer DMD-ben szenvedő betegeknél. Olvassa el a Sarepta pozitív előzetes megállapításait a DMD génterápiás vizsgálatban, hogy többet megtudjon.
a gének kifejezetten az izmokba történő szállításának kezelésére (más szövetek elkerülése mellett) a kutatók bevezettek egy izomspecifikus promótert, amely úgy működik, mint az új dystrophin gén vezérlő kapcsolója. Az izomspecifikus promóterek szelektíven elősegítik a gén aktiválódását az izomban, de más szövetekben a gén szunnyad, így nem okozhat nemkívánatos mellékhatásokat.
annak ellenőrzése, hogy a sejtek hogyan olvassák a genetikai utasításokat
az Exon kihagyása jelenleg a DMD számára kifejlesztett stratégia (bár más genetikai betegségekre is alkalmazható), amelyekben a genetikai kód (exonok) szakaszait “kihagyják”, lehetővé téve a részben funkcionális dystrophin, a DMD-ben hiányzó izomfehérje létrehozását. Az Exon kihagyás nem gyógyítja meg a DMD-t, de potenciálisan csökkentheti a súlyos izomgyengeséget és atrófiát, amely a betegség jellemzője, így inkább Becker muscular dystrohy (BMD).
az exon kihagyás laboratóriumi fejlesztése az 1990-es években kezdődött, és azóta jelentős támogatást kapott az MDA-tól.
az Exon kihagyása kis molekulákat vagy antiszensz oligonukleotidokat (ASOs) használ az izomrostok koaxizálására, hogy figyelmen kívül hagyja a disztrofin létrehozására vonatkozó genetikai utasítások bizonyos részeit, ezáltal helyreállítva a genetikai “olvasási keretet.”A kis klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy egy antiszensz oligonukleotid (PRO051 vagy drisapersen) heti szubkután (bőr alatti) beadása új dystrophin expresszióval társult. 2016 januárjában azonban az amerikai Food and Drug Administration (FDA) elutasította a drisapersen jóváhagyását, mivel nem volt jelentős bizonyíték a hatékonyságra és az elfogadható kockázat-haszon profil bemutatásának elmulasztására.
ennek megértéséhez gondoljon a fehérje genetikai kódjára mondatként. A sejteknek a genetikai “mondatot” három “betű” egységekben kell olvasniuk.
például:
szeptember. 19, 2016, az FDA gyorsított jóváhagyást adott az eteplirsen (exondys 51 márkanév) számára, mint a DMD első betegségmódosító gyógyszere. Az Exondys 51 kifejezetten a genetikai kód egy részét célozza meg exon 51 a dystrophin génben. Becslések szerint a DMD-ben szenvedő fiúk 13% – ának előnyös lehet az 51. exon kihagyása, bár a tényleges klinikai előny nem bizonyított.
az Exondys 51 vizsgálatokban jelentett leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: egyensúlyzavar, hányás, kontakt dermatitis, zúzódás, excoriatio (krónikus bőrszedés), ízületi fájdalom, bőrkiütés, fájdalom a katéter helyén és felső légúti fertőzés. Allergiás reakciók is előfordultak, köztük bronchospasmus, hypotonia, bőrkiütés és urticaria, láz, kipirulás, köhögés és dyspnoe.
további információkért lásd: Top 5 GYIK: Eteplirsen (Exondys 51) a DMD kezeléshez.
további exon-kihagyó gyógyszerek, amelyek befolyásolhatják a DMD más formáit, áthaladnak a gyógyszerfejlesztési csővezetéken. Ebben az időben a kutatók jelenleg az exon-kihagyó gyógyszerek kifejlesztésén dolgoznak az exonok megcélzására 44, 45, 50, 52, 53, és 55, valamint stratégiák több exon megcélzására.
a fejlesztés alatt álló másik típusú terápiát stop kodon átolvasásnak nevezik. Ban ben stop kodon átolvasás, a gyógyszerek az úgynevezett mutációkat célozzák meg korai stop kodonok (más néven nonszensz mutációk), amelyek azt mondják a sejtnek, hogy hagyja abba a fehérje — például a dystrophin — előállítását, még mielőtt teljesen összeszerelték volna. A gyógyszerek arra késztetik a sejteket, hogy figyelmen kívül hagyják, vagy “átolvassák” a korai stop kodont egy génben. A DMD-ben szenvedő emberek 5-10% – ának korai stop kodon / nonszensz mutációi vannak, ezért egy nap részesülhetnek az olvasási terápiákban.
a PTC Therapeutics nevű vállalat a Genzyme Corp.-vel együtt és az MDA finanszírozásával kifejlesztett egy kísérleti stop kodon leolvasható gyógyszert, az ataluren (PTC124) a DMD vagy BMD kezelésére egy korai stop kodon miatt. Becslések szerint ez a gyógyszer előnyös lehet a DMD/BMD-ben szenvedő betegek becsült 10-15% – ának, akik nonszensz (stop) mutációkat hordoznak. 2010 októberében a PTC bejelentette, hogy az ataluren alacsonyabb dózisa jobban működik, mint a nagyobb adag. Egy klinikai vizsgálatban az alacsonyabb dózisú betegek átlagosan 29,7 méterrel (körülbelül 97 láb) többet jártak hat perc alatt, mint a nagy dózisú vagy placebo csoportokban (bár az összes csoport gyalogtávolsága csökkent a vizsgálat során a PTC betegeket toboroz egy jóváhagyás utáni biztonsági vizsgálathoz, hogy adatokat gyűjtsön a gyógyszer hatékonyságáról és biztonságosságáról a rutin klinikai gyakorlatban. Ezenkívül a PTC betegeket is toboroz a résztvevők disztrofinszintjének értékelésére, akik kilenc hónapig vagy annál hosszabb ideig atalurent kaptak.
az izomnövekedés ösztönzése
a DMD egyik kiemelkedő tünete az izomvesztés, ezért a kutatók olyan terápiák kifejlesztésére törekednek, amelyek elősegítik az izom újranövekedését, és viszont növelik az izomerőt.
az egyik stratégia, amely jelentős MDA támogatást kapott, magában foglalja a myostatin nevű, természetesen előforduló fehérje működésének gátlását, amely korlátozza az izomnövekedést. Az egészséges izomban a myostatin fontos szerepet játszik: Visszaszorítja a növekedési jeleket, hogy az izom ésszerű méretben maradjon. De a DMD-ben, ahol az izomvesztés hozzájárul a funkció csökkenéséhez, a myostatin súlyosbítja a problémát. Így a kutatók remélik, hogy a myostatin blokkolása lehetővé teszi a DMD izmok nagyobb és erősebb növekedését.
a myostatin inhibitorai sok figyelmet kaptak a neuromuszkuláris betegség kutató közösségétől, mióta évekkel ezelőtt felfedezték, hogy a myostatin genetikai hiányával rendelkező emberek és állatok nagy izmokkal és jó erővel rendelkeznek, nyilvánvaló káros hatások nélkül.
a myostatin gátláson alapuló terápiák kifejlesztésére irányuló kezdeti erőfeszítések nem álltak be. 2008-ban a MYO-029 nevű terápia (amelyet a Wyeth fejlesztett ki) nem érte el a végpontját a különféle disztrófiában szenvedő emberek klinikai vizsgálata során, bár a DMD-t nem tartalmazza. Ezenkívül 2011-ben az Acceleron Pharma által kifejlesztett ACE-031-gyel végzett DMD-vizsgálatot biztonsági aggályok miatt abba kellett hagyni. Bár ezek a myostatin inhibitorok nem voltak sikeresek, sokat tanultak ezekből az erőfeszítésekből.
jelenleg a Pfizer egy PF-06252616 (domagrozumab) nevű myosztatin inhibitort fejleszt ki, amely klinikai vizsgálatokban teszteli hatékonyságát DMD-ben szenvedő fiúknál. A Bristol-Myers Squibb egy myostatin inhibitor gyógyszert is fejleszt, BMS-986089 (talditercept alfa). Ez a potenciális terápia jelenleg egy 2/3 fázisú vizsgálatban van. E két lehetséges DMD gyógyszer mellett az Eli Lilly (LY2495655), a Regeneron (REGN1033) és a Novartis (BYM338) olyan gyógyszereket is fejleszt, amelyek gátolják a myostatint, de ezeket klinikai vizsgálatokban tesztelik a rákpazarlás (cachexia), a szarkopénia és az inklúziós test myopathia (IBM) hatására.
egy másik egyedülálló stratégia a myostatin hatásának blokkolására génterápiát alkalmaz a follistatin, a myostatin természetesen előforduló inhibitorának bevezetésére. A DMD-szerű betegségben szenvedő egerek, amelyek a follistatin fehérje génjeit kapták, az egyes izmok testtömegének és súlyának általános növekedését mutatták. Továbbá a follisztatin géntranszfert kapott majmoknak erősebb, nagyobb izmaik voltak. A raav1 nevű génterápia a follisztatin DMD-ben szenvedő embereknek történő szállítására.CMV.a huFollistatin344-et a Milo Biotechnology fejlesztette ki. Ezt a potenciális terápiát eddig egy korai stádiumú klinikai vizsgálatban tesztelték.
a kutatók azt is vizsgálják, hogy a DMD-s betegek izomnövekedését indukálják-e az androgénreceptorok aktiválásával, szelektív androgénreceptor modulátoroknak (SARMs) nevezett gyógyszerek alkalmazásával. Az androgén receptorok kötődnek a tesztoszteronhoz és más szteroidokhoz, hogy izomnövekedést indukáljanak, de az anabolikus szteroidok sok nemkívánatos mellékhatást okoznak.
a SARMs lehetőséget kínálhat az izom androgén által közvetített növekedés előnyeinek kihasználására, de kevesebb mellékhatással. A DT-200 gyógyszer egy orális SARM, amelyet az Akashi Therapeutics fejlesztett ki, és pozitív hatásokat mutatott a korai vizsgálatokban. Az Akashi next célja ennek a vegyületnek a biztonságosságának tanulmányozása egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban. Hosszú távú tervük a DT-200 fejlesztése a DMD kezelésére.
egy második cég, a GTx Inc. is fejlődik SARMs a különböző izom-pazarlás feltételek, beleértve izomsorvadás és a rák. A vállalat DMD programja A preklinikai fejlesztési szakaszban van.
gyorsuló izomjavítás
a DMD-ben az izom érzékenyebb a sérülésekre, mert hiányzik a dystrophin fehérje. Az izom folyamatosan dolgozik, hogy megjavítsa magát, de végül lemarad. Tehát a tudósok remélik, hogy felgyorsítják a javítást az őssejtek DMD izomba történő átültetésével.
Az őssejtek általában különböző szövetekben vannak jelen, beleértve az izmokat is, ahol döntő szerepet játszanak a javításban és a karbantartásban. Az őssejteket olyan sejteknek lehet tekinteni, amelyek a fejlődés nagyon korai szakaszában vannak, még mielőtt specializáltak (differenciáltak) lettek volna a szövetekben meghatározott szerepek betöltésére. Lehetnek egy adott sejttípus (például izom — vagy idegsejtek) prekurzorai, vagy továbbra is megtarthatják a pluripotenciát-azt a képességet, hogy számos különböző sejttípus bármelyikévé fejlődjenek. Felnőtteknél és gyermekeknél az őssejtek az izomszövetben helyezkednek el, ahol szunnyadnak, amíg a szövetet sérülés vagy betegség nem károsítja. A szövetkárosodást követően az őssejtek aktiválódnak, majd a sérült szövetek feltöltésére szolgálnak. A DMD kezelésére tehát a tudósok remélik, hogy az őssejteket valamikor át lehet ültetni (egészséges donorokból) az izomnövekedés fokozása érdekében.
az őssejtek egyik típusát, amely sok ígéretet tartalmaz a transzplantációra, indukált pluripotens őssejtnek (iPS sejt) nevezzük. Ez a fajta sejt felnőtt sejtekből származik egy olyan folyamatban, amelyet Dr. Shinya Yamanaka laboratóriuma Japánban. 2012-ben Nobel-díjat kapott ezért a munkáért.
erre az áttörésre építve az MDA által támogatott tudósok, Dr. Radbod Darabi vezetésével bebizonyították, hogy az emberi bőrből származó iPS sejtek képesek izommá differenciálódni, és sikeresen átültethetők a DMD-t modellező egerekbe. Az egerek képesek elfogadni az új sejteket, a sejtek pedig előállítják a dystrophin fehérjét.
egy csapat MDA által támogatott tudósok által vezetett Dr. Rita Perlingeiro feltalált és tovább finomított egy módszert, hogy hatékonyan generáljon éretlen vázizomsejteket iPS sejtekből. Ezenkívül kimutatták, hogy az átültetés után a sejtek integrálódnak a meglévő vázizomsejtekkel. Ezután a csapat azon dolgozik, hogy meghatározza azt a hatékonyságot, amellyel a genetikailag korrigált iPS-sejtek növelhetik az izomregenerációt a DMD egerekben.
annak biztosítása érdekében, hogy az őssejtek növekedjenek az izom megfelelő felépítéséhez, az MDA által támogatott tudósok Dr. Deok-Ho Kim vezetésével olyan anyagok kifejlesztésére összpontosítanak, amelyek állványként szolgálnak. Mivel az izom erősen rendezett szövet, a sejtek meghatározott irányokba orientálódnak, ezek az állványok kritikus célt szolgálhatnak a sejtskálán, hogy elősegítsék az izom optimális növekedését a legtöbb szövetszerű mintában. A gyakorlatban az állványokat a laboratóriumban az őssejtekből származó izmok termesztésére használják, amelyeket aztán élő szervezetekbe lehet átültetni a sérült izom pótlására. Ez a munka végső soron egy funkcionális izomtapasz létrehozását célozza, amely képes hosszú távú izomerőt és regeneráló képességet biztosítani, valamint javítani a DMD-ben szenvedő emberek tüneteit.
Az őssejt-transzplantáció továbbra is nagyon ígéretes megközelítés a DMD-vel járó izomvesztés kezelésére. Az őssejtek továbbra is az MDA által támogatott kutatók fő kutatási területe. Jelenleg nincsenek terápiás őssejt klinikai vizsgálatok az Egyesült Államokban DMD-ben. Az Egyesült Államokon kívül, a Közel-Keleten és Ázsiában azonban öt kísérletet (1.és 2. fázis) végeznek kutatók. Javasoljuk, hogy komolyan konzultáljon orvosával, mielőtt bármilyen döntést hozna az Egyesült Államokon kívüli bármely vizsgálatban való részvételről.
az őssejt-transzplantáció mellett a tudósok egy hagyományosabb gyógyszeres megközelítés alkalmazásának lehetőségét vizsgálják a beteg saját izom őssejtjeinek aktiválására. Ezek az izom őssejtek, úgynevezett műholdas sejtek az izomsejtek melletti helyzetük miatt, természetesen léteznek az izomjavítás elvégzésére. Számos MDA által támogatott laboratórium előzetes munkája kimutatta, hogy a műholdas sejtek aktiválódnak a hiszton-dezacetilázoknak (Hdac) nevezett enzimek gátlása után. A DMD egérmodelljében a HDAC gátlás izomnövekedést indukál, csökkenti a gyulladást és csökkenti a fibrózist. Erre a preklinikai munkára építve az Italfarmaco nevű cég kutatói kifejlesztenek egy GIVINOSTAT nevű HDAC inhibitort. Az Italfarmaco megkezdte a beiratkozást a DMD-ben szenvedő betegek 2.fázisú klinikai vizsgálataiba.
az MDA finanszírozást nyújtott a wnt7a néven ismert fehérje kifejlesztésének támogatására is, amelyről kimutatták, hogy a műholdas őssejtpopuláció terjeszkedését ösztönzi és megkönnyíti az izomregenerációt, ami jelentős funkcionális javulást eredményez az izomdisztrófia preklinikai modelljeiben. Ezen eredmények alapján a Fate Therapeutics nevű cég gyógyszerszerű vegyületbázist fejleszt a WNT7a – n.ez a program jelenleg preklinikai fejlesztés alatt áll.
az izom védelme a károsodástól
a DMD izom érzékenyebb a károsodásra, mert hiányzik a dystrophin, egy fehérje, amely az izomsejt membránján ül, és kritikus fontosságú az izom szerkezeti integritásának fenntartásához. Így az MDA által támogatott tudósok számos lehetséges terápiát dolgoztak ki, amelyek reményeik szerint a DMD izom jobban ellenáll a károsodásoknak.
az egyik lehetséges stratégia a dystrophin hiányának kompenzálása hasonló izomfehérjével, például utrofinnal. Az utrofin egy természetben előforduló szerkezeti fehérje, amely nagyon hasonlít a dystrophinra, és nagyon hasonló funkciót tölt be az izomban. A legfontosabb különbség az, hogy az utrofint az izomfejlődés vagy a korai stádiumú izomjavítás során állítják elő, majd kikapcsolják és dystrophinnal helyettesítik (kivéve azt a területet, amely körülveszi azt a pontot, ahol az ideg találkozik az izommal, ahol az utrofin továbbra is jelen van a felnőtt szövetekben). A tudósok úgy vélik, hogy ha az utrofin termelést újra bekapcsolják, akkor képes lehet kompenzálni a dystrophin hiányát.
a DMD izom megerősítésének harmadik stratégiája egy másik, természetesen előforduló szerkezeti fehérje bevezetése, az úgynevezett laminin 111. Az MDA támogatta ezt a megközelítést, ahol a laminin 111 bevezetése kimutatta, hogy javítja a testmozgást, növeli az izomerőt és csökkenti az izomkárosodást a DMD egérmodelljében. E munka alapján a Prothelia Inc. nevű cég., együttműködve Alexion Pharmaceuticals, kifejlesztett egy tervezett változata laminin 111 nevű PRT-01. Ez a potenciális terápia jelenleg preklinikai fejlesztés alatt áll a DMD, valamint más disztrófiák számára.
az izomerő növelésére szolgáló negyedik stratégia a kreatinin-monohidráttal történő kezelés. Ez a kezelés a domináns kéz jobb tapadási erejével és az izomtömeg fenntartásával jár.. A kreatin kezelés azonban nem jár a mindennapi élet funkcionális intézkedéseinek vagy tevékenységeinek jelentős javulásával. A klinikailag fontos javulás demonstrálása nagyobb vizsgálatokban szükséges, mielőtt ezt a kezelést ajánlanák DMD-ben szenvedő betegek számára.
a kutatók azt is vizsgálják, hogy az izom integritását meg lehet-e erősíteni egy béta-1,4 – N-acetil-galaktozamin-galaktozil-transzferáz (GALGT2) nevű enzim bevezetésével gén-célzott terápia alkalmazásával. A GALGT2 részt vesz a cukormolekulák hozzáadásában az alfa-dystroglikán nevű fehérjéhez, amely az izomrost membránon elhelyezkedő fehérjecsoport része. Ez a klaszter rendellenes a DMD izomban. Az MDA által támogatott tudósok korábbi munkája kimutatta, hogy az egerekben a GALGT2 szint emelése segíthet kompenzálni a dystrophin elvesztését és megvédeni az izmokat a károsodástól. Mivel ezekről az eredményekről számoltak be, a GALGT2 génterápiát hatékonyan szállították a makákó majmok borjúizmaiba. Most az Országos Gyermekkórház kutatói korai nyílt dózis-eszkalációs klinikai vizsgálatot kezdeményeztek a GALGT2 gén-célzott terápiára (rAAVrh74.MKK.GALGT2) DMD betegek számára.
az olyan fehérjék azonosítása mellett, mint az utrofin, a biglycan, a laminin 111 és a GALGT2, amelyek megerősíthetik a dystrophin elvesztését, a tudósok más módszereket is feltárnak az izmok sérülésektől való védelmére. Például az MDA által támogatott tudósok azonosítottak egy carmaseal-MD (polaxamer 188 NF) nevű vegyületet, amely membrán tömítőanyagként működik a DMD egérmodelljében. Egerekben ez a vegyület úgy működik, hogy kitölti a membránban a károsodásból eredő könnyeket. A Carmaseal-MD-t, a Phrixus Pharmaceuticals-t fejlesztő vállalat 2.fázisú klinikai vizsgálatokban vesz részt, betegeket toboroz, értékeli a biztonságot, a tolerálhatóságot és a hatékonyságot.
kimutatták, hogy a DMD izomban előforduló ismételt károsodások végül az izomsejtek halálát (nekrózisát) idézik elő. A tudósok úgy vélik, hogy a terápiák, amelyek blokkolják a jeleket, amelyek hozzájárulnak a sejthalálhoz, egy nap felhasználhatók az izom degeneráció lassítására és a funkció elvesztésére.
a kutatók arról számoltak be, hogy a hematopoietikus prosztaglandin D2 szintáz (HPGDS) nevű enzim hozzájárulhat az izomsejtek nekrózisához a DMD-ben. Az izomsejtek halálának megelőzése érdekében a Taiho Pharmaceuticals kifejleszti ennek a HPGDS-nek, a TAS-205-nek az inhibitorát. Kimutatták, hogy ez a vegyület csökkenti a nekrózist és javítja a futást a DMD egérmodelljében. A TAS-205 most befejeződött a 2.fázisú klinikai tesztelés Japánban.
a tudósok a kalcium szabályozását az izomban a terápiás beavatkozás lehetséges stratégiájaként is azonosították. Ez a megközelítés azon a tényen alapul, hogy a sejten belüli kalcium felhalmozódása, amelyről azt gondolják, hogy a DMD-ben történik, az izomfehérjék lebomlását okozza és sejthalált vált ki. Bizonyíték van arra, hogy a kalcium valójában fontos szerepet játszik a betegség progressziójában DMD izom, ezért több csoport vizsgálja a kalcium felhalmozódásának a DMD izomsejtekben történő visszaszorításának módjait.
az izomgyulladás elleni küzdelem
az egészséges izomjavítás során a gyulladásos válaszok aktiválódnak, és ismert, hogy segítik a sérült izom tisztítását és helyreállítását. A DMD – ben azonban ezek a gyulladásos válaszok krónikusan aktiválódnak, ezért károsak lesznek a javítási folyamatra. Az MDA által támogatott tudósok ezért azon dolgoznak, hogy megértsék és zavarják a gyulladást az izomrostokban és azok körül, amelyek hozzájárulhatnak a DMD betegség lefolyásához.
a kortikoszteroidokat (mint például a prednizon és a deflazacort) gyakran használják a DMD-ben az izomerő és a funkció megőrzéséhez, a scoliosis megelőzéséhez és a DMD-ben szenvedő emberek járásának meghosszabbításához. Úgy gondolják, hogy a kortikoszteroidok legalább részben a gyulladás csökkentésével működnek. A kortikoszteroidok azonban nemkívánatos mellékhatásokat is okoznak, például fokozott étvágyat, súlygyarapodást, csonttömeg-veszteséget és szürkehályogot.
Az FDA február. 9, 2017, jóváhagyott deflazacort (márkanév Emflaza) a DMD kezelésére 5 éves vagy annál idősebb betegek számára. További, lásd FDA jóváhagyja Emflaza kezelésére Duchenne izomdisztrófia. Nemrégiben az FDA jóváhagyta a PTC Therapeutics Emflaza-t a DMD kezelésére 2-5 éves betegeknél.
az MDA jelentős összegeket fektetett be olyan kutatókba, akik új gyulladáscsökkentő terápiák kifejlesztésén dolgoznak, amelyeknek kevesebb vagy kevésbé súlyos mellékhatása van, mint a jelenleg alkalmazott kortikoszteroidoknak. Ezen potenciális terápiák közül sokat klinikai vizsgálatok során értékelnek. Ezek közé tartozik a VAMOROLONE és a CAT-1004.
Izomfibrózis blokkolása
mivel az izmok degenerálódnak egy DMD-ben szenvedő személynél, az izomrostokat zsír és kötőszövet váltja fel a fibrózisnak nevezett folyamat során. A fibrózis hasonló a hegesedéshez, és a fibrotikus szövet jelenléte az izomban akadályozza a megfelelő működést és javítást. Valójában a tudósok megfigyelték, hogy a fibrózis mértéke a DMD izompályákban csökkent funkcióval rendelkezik. Így az MDA által támogatott kutatók azt vizsgálják, hogy az izomműködést védhetik-e gyógyszerek, úgynevezett anti-fibrotikumok, amelyek csökkentik ezt a fibrózist. Ezenkívül a tudósok remélik, hogy a fibrózis csökkentése segíthet más potenciális terápiák hatékonyságának növelésében is. Az MDA csaknem 4 millió dollárt fektetett be az ilyen terápiák lehetőségeinek vizsgálatába.
a kötőszöveti növekedési faktor (CTGF) megcélzása a fibrotikus betegség gyakori közvetítője. Az MDA támogatta az alapmunkát, amely bemutatja a CTGF gátlásának előnyeit a DMD egérmodelljében. Ez a munka azt mutatta, hogy a CTGF csökkenti a sérült izomsejtek azon képességét, hogy megjavítsák magukat, és elősegíti az izomfibrózist, és hogy a CTGF gátlása csökkenti az izomfibrózist és javítja az izomműködést. Ezen preklinikai munka alapján a FibroGen nevű vállalat most kifejleszti az FG-3019 nevű CTGF inhibitort. A FibroGen nemrégiben engedélyt kapott az FDA-tól az FG-3019 DMD-ben történő 2.fázisú klinikai vizsgálatának megkezdésére, és az FDA-tól Ritka Betegségek Gyógyszer státusát kapta. Ezenkívül az FG – 3019-et a 2.fázisú klinikai vizsgálatokban is tesztelték idiopátiás tüdőfibrózis, ahol kimutatták, hogy jelentős számú betegnél visszafordítja a fibrózist. Jelenleg FibroGen tervezi a fázis 3 vizsgálat idiopátiás tüdőfibrózis felnőttek és idősek.
az izmok véráramlásának maximalizálása
a DMD-ben szenvedő emberek nem megfelelő véráramlást tapasztalnak az izmaikban edzés közben, ami hozzájárulhat a fáradtsághoz és a csökkent teljesítményhez. Így a tudósok remélik, hogy azok a gyógyszerek, amelyek helyreállítják az izmok megfelelő véráramlását, javíthatják az izom erejét és működését.
kísérletek kimutatták, hogy amikor a dystrophin hiányzik az izomrost membránjából, akkor egy másik fehérje, az úgynevezett neuronális nitrogén-monoxid-szintáz (nNOS) is hiányzik. Ez azt eredményezi, hogy az izmokat ellátó erek nem képesek megfelelően tágulni edzés közben, ami fáradtsághoz vezet. Amikor az nNOS-hiányos egereket foszfodiészteráz inhibitorral kezelték, amely kitágítja az ereket, a túlzott fáradtságra adott válaszuk megszűnt. A foszfodiészteráz inhibitorok olyan gyógyszerek egy csoportja, amelyek közé tartozik a szildenafil (Viagra) és a tadalafil (Cialis), mind a merevedési zavar, mind a pulmonalis artériás hipertónia kezelésére.
Ezen és más eredmények alapján a kutatók elkezdték vizsgálni annak lehetőségét, hogy a foszfodiészteráz inhibitorok javíthatják az izomműködést DMD-ben vagy BMD-ben szenvedő embereknél. 2010-ben egy MDA által támogatott vizsgálat, amely a tadalafil hatását vizsgálta az izmok véráramlására, BMD-ben szenvedő férfiaknál kezdődött. Ez a vizsgálat kimutatta, hogy a tadalafil egyetlen adag után visszaállíthatja a normál véráramlás szabályozását. További vizsgálat folyik annak megállapítására, hogy ez a hatás javulni fog-e izomműködés a BMD-ben.
egy későbbi, DMD-ben végzett tanulmány megállapította, hogy a szildenafil vagy a tadalafil kezelés helyreállítja az izmok véráramlását edzés vagy pihenés közben DMD-s betegeknél. További klinikai vizsgálatokat terveznek annak meghatározására, hogy ez a megnövekedett véráramlás fokozott izomfunkciót eredményez-e a DMD-ben.
Megjegyzendő, hogy néhány kutatás a foszfodiészteráz inhibitorok DMD-ben és BMD-ben a szívműködésre gyakorolt hatásaira összpontosított. Sajnos a szildenafillal végzett vizsgálat kimutatta, hogy nem valószínű, hogy segítené a szívműködést ezekben a betegcsoportokban. A szildenafillal végzett második vizsgálatot, amelybe kis számú résztvevőt vontak be, valójában azért fejezték be, mert aggályok merültek fel a DMD-ben és BMD-ben szenvedő felnőttek szívműködésére gyakorolt negatív hatás lehetőségével kapcsolatban. A kis tanulmányi méret miatt továbbra is kérdés merül fel arról, hogy a szildenafil valóban nem biztonságos-e a BMD szív számára.
a tudósok azt is vizsgálják, hogy a DMD és a BMD izom véráramának nitrogén-monoxiddal történő módosítása milyen hatással van. A nitrogén-monoxid a nitrogén-monoxid-szintáz nevű enzim terméke. nNOS (amely hiányzik a DMD és BMD izomban), és hasonló módon működik, mint a fent leírt foszfodiészteráz inhibitorok.
végül a Cedars-Sinai Medical Center kutatói jelenleg két különálló klinikai vizsgálatban tanulmányozzák a nátrium-nitrát, a nitrogén-monoxid donor hatásait BMD-ben szenvedő embereknél. Az első vizsgálat egy 2-3. fázisú vizsgálat annak meghatározására, hogy a nátrium-nitrát javítja-e az izom véráramlását, amint azt a foszfodiészteráz inhibitorok kimutatták. A második egy 1. fázisú klinikai vizsgálat annak megállapítására, hogy van-e funkcionális előnye az izomnak, amely a nátrium-nitráttal történő kezelésből származik.
A dystrophin-hiányos szív védelme
a DMD szívizom, mint a vázizom, érzékenyebb a károsodásra, mert hiányzik a dystrophin, a sejtmembrán fontos szerkezeti összetevője. Ennek eredményeként egyes betegeknél kardiomiopátia vagy szívkárosodás alakulhat ki, amely gyengíti a szív összehúzódási és pumpálási képességét.
a DMD-vel összefüggő kardiomiopátia kezelésére a kutatók agresszíven számos stratégiát követnek a szívműködés fenntartása vagy javítása érdekében. Tesztelik a már meglévő gyógyszereket a DMD által érintett szív lehetséges előnyeire, és kutatásokat végeznek, hogy új megközelítéseket találjanak a dystrophin-hiányos szív kezelésére.
mivel az évek során számos kardiomiopátiás gyógyszert fejlesztettek ki az idősebb betegek szívelégtelenségének kezelésére, az orvosok már rendelkeznek bizonyos eszközökkel a DMD szív kezelésére. Ezek a terápiák középpontjában a szivattyúzó szív terheinek csökkentése áll. Ennek érdekében az orvosok felírhatnak angiotenzin konvertáló enzim inhibitorokat (ACE-gátlók) és angiotenzin receptor blokkolókat (ARB-k), amelyek az ereket szélesre nyitják, és ezáltal csökkentik a szív pumpáló hatásával szembeni ellenállást. Az orvosok diuretikumokat is előírhatnak, hogy eltávolítsák az extra vizet a vérből, így kevesebb térfogat van a szív pumpálására. Végül az orvosok béta-blokkolókat írhatnak fel a pulzusszám lassítására, így a DMD szívnek elegendő ideje van az ürítésre és az egyes ütemek újratöltésére, hogy hatékonyabban pumpálhassa a vért.
a kutatók folytatják a meglévő gyógyszerek tanulmányozását, hogy meghatározzák a legjobb kezelési módot a szívműködés megőrzésére a DMD-ben. Jelenleg számos klinikai vizsgálat célja a legjobb kombináció és dózis meghatározása a szívműködés csökkenésének megelőzésére. Ezek közé tartoznak a diuretikumok, az úgynevezett spironolakton és eplerinon aldoszteron receptor antagonisták relatív hatásosságának vizsgálata. Ez egy 3. fázisú klinikai vizsgálat, amelyet Dr. Subha Raman vezetett az Ohio Állami Egyetemen. E csoport korábbi munkája kimutatta, hogy az eplerinon-kezelés (ACE-gátlókkal vagy ARB-kkel együtt) lelassította a szívműködés csökkenését DMD-ben szenvedő fiúknál egy év alatt. A DMD-ben a szívműködés lassulásának optimális gyógyszeres kezelését vizsgáló további vizsgálatok közé tartozik egy 4. fázisú vizsgálat Olaszországban, amely összehasonlítja a karvedilol (béta-blokkoló) és a Ramipril (ACE-gátló) hatásait, valamint egy 3.fázisú vizsgálat Franciaországban, amely a nebivolol (béta-blokkoló) hatásait vizsgálja.
egy ígéretes és teljesen új terápiát fejlesztenek ki kifejezetten a DMD számára CAP-1002 néven, és a Capricor Therapeutics fejleszti. A CAP-1002 a donor szívszövetből származó szív őssejteken alapuló terápia. A kutatók célja, hogy ezeket a terápiás őssejteket DMD-ben szenvedő emberekbe ültessék át abban a reményben, hogy a sejtek elősegítik az izomszövet regenerálódását. Jelenleg a Capricor klinikai vizsgálatot végez annak értékelésére, hogy a CAP-1002 képes-e a vázizomzat működésére DMD-ben szenvedő fiúknál és fiatal férfiaknál. 2019 júliusában a Capricor Therapeutics közzétette a 2.fázisú klinikai vizsgálatok (HOPE-2) közbenső hatékonysági és nemkívánatos események adatait. A Capricor Therapeutics klinikailag releváns eredmények javulásáról számolt be, beleértve a felső végtag, a kéz és a diafragmatikus erőt. 2018 decemberében a Capricor önként felfüggesztette az adagolást, miután a HOPE-vizsgálatokban két betegnek súlyos mellékhatása volt azonnali immunreakció formájában. Ennek eredményeként a Capricor megkezdte az előkezelést, beleértve az anti-hisztaminokat és szteroidokat, hogy csökkentse a súlyos mellékhatások esélyét. Következésképpen a HOPE-2-ben csak egy súlyos mellékhatást figyeltek meg, amely éjszakai megfigyelést igényelt.
egy másik új terápia, az úgynevezett PB1046, a phasebio Pharmaceuticals fejlesztése alatt áll. A pb1046 a vazoaktív bélpeptid (VIP) módosított változata, egy neuropeptid, amelyről kimutatták, hogy ionotrop (növeli a szív összehúzódását) és lusitropic (felgyorsítja a szív relaxációját). A VIP-ről azt is kimutatták, hogy megakadályozza a szív-és vázizomzat fibrózisát és gyulladását. A PHASEBIO arról számolt be, hogy a VIP tervezett verziója, a PB1046 lelassította a szívműködés romlását két egér DMD-modellben, és pozitív biztonságossági adatokat mutatott egy esszenciális hipertóniában szenvedő önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban. A PB1046 ritka betegségek gyógyszereinek állapota kardiomiopátiák esetén; pulmonalis artériás hipertónia. Jelenleg a PB1046 a cardiomyopathiák, a szívelégtelenség és a pulmonalis artériás hipertónia 2. fázisú klinikai vizsgálataiban van.