a szerkesztőnek:
10 évvel ezelőtt az Egyesült Államok Élelmiszer-és Gyógyszerügyi Hivatala jóváhagyta az erlotinibet a második és harmadik vonalbeli beállításokban a nem kiválasztott, előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákos (NSCLC) betegek számára. Aktiváló EGFR mutációkat fedeztek fel az orális, első generációs, egycélú reverzibilis EGFR tirozin-kináz inhibitorra (TKI) reagáló beteg alcsoportok elemzésével. Kilenc randomizált, III. fázisú, kemoterápiás kontrollos vizsgálat EGFR-mutáns, nem kissejtes tüdőkarcinómában nem szenvedő betegeken a válaszarány és a progressziómentes túlélés szempontjából a gefitinib, az erlotinib és az afatinib jobb volt. A válaszarány 70%, a progressziómentes túlélés pedig körülbelül 1 év. A 19. exon kereten belüli törlései a teljes EGFR mutációk mintegy 45% – át, a szenzibilizáló mutációk felét teszik ki . Az új generációs célzott terápiák jelenleg klinikai fejlesztés alatt állnak. A kezelési sorrendet azonban még mindig vitatják az EGFR TKI első sora után ezekben a molekulárisan kiválasztott betegekben. Itt egy metasztatikus EGFR-mutáns tüdő adenokarcinómás beteg esetéről számolunk be, aki több műtéti és orvosi kezelés révén 10 év hosszabb túlélést ért el (ábra. 1).
a beteg kórtörténetének grafikus nézete a transzlációs klinikai kutatások eredményei szerint. EMA: Európai Gyógyszerügynökség; FDA: US Food and Drug Administration; ADC: adenocarcinoma.
női betegünk 60 éves volt, amikor krónikus köhögés vezetett a jobb alsó lebeny adenokarcinóma diagnosztizálásához 2005 januárjában. 53-58 éves korától naponta öt-hat szivart szívott, magas vérnyomással kezelték, és 1999-ben a személyes kényelem érdekében méheltávolításon esett át. Kezdeti perikardiális folyadékgyülemet mutatott be pozitív citológiával. A daganatot ezután IV.stádiumba (cT4N1pM1a) osztályozták, a jelenlegi hetedik TNM osztályozás szerint. Így hat ciklusú platina alapú kemoterápiás dublettel kezelték. A daganat 2006 novemberében előrehaladt, és az új biopsziák az EGFR gén E746 a750 delécióját mutatták ki a 19.exonban. Ezt követően a neratinibet 3 hónapon keresztül sikertelenül alkalmazták, 2. fokozatú hasmenéssel és 1.fokozatú mutatóujjfekélyesedéssel. A daganat a Pemetrexed három ciklusa alatt progrediált. Azt javasolták, hogy páciensünk csatlakozzon egy 1. fázisú vizsgálathoz, amely egy orális jel-transzdukciós inhibitort tesztel mind antiangiogén (VEGFR1−3 gátlás), mind anti-HER funkcióval (HER1, HER2, HER4): BMS690514 . 1.fokozatú arc folliculitist, 2. fokozatú hasmenést és 3. fokozatú hypertoniát mutatott, annak ellenére, hogy az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitor és a tiazid diuretikum társult. Ezért a gyógyszer adagját 25% – kal csökkentették. A BMS690514-et Tako-Tsubo kardiomiopátia miatt 1 hónap elteltével megszakították, majd fél adaggal újrakezdték. 15 hónapos kezelés után a beteg kiterjedt műtéti beavatkozáson esett át figyelemre méltó részleges válasz összefüggésében. Tumormaradványokat találtak mediastinalis adenopathiákban, amelyek helyi besugárzáshoz vezettek. A BMS690514-et 5 hónapos adjuváns kezelés után abbahagyták. Érdekes módon a műtét utáni molekuláris elemzések nem mutattak ki EGFR mutációt, hanem egy 7. kromoszóma poliszómiát. 1 évvel később a daganat az összes tüdő parenchyma esetében visszaesett. A gefitinibet 1 hónapon keresztül sikertelenül adták be, és a hatodik vonalbeli 85%-os teljes dózisú erlotinibre állították át (2.fokozatú bőrtoxicitás miatt). A betegség 3 évig stabil maradt a kezelhető 2. fokozatú bőrtoxicitás és egy reszektált bőr bazális sejtes karcinóma összefüggésében. 2013 októberében a beteget felvették az AZD 9291 1. fázisú vizsgálatba, amely ezt az orális napi irreverzibilis EGFR-gátlót tesztelte. 1 év után még mindig kiváló részleges választ ad, kiváló fizikai állapotban és normál napi tevékenységekkel.
tudomásunk szerint ez a cikk bemutatja az EGFR mutációval rendelkező metasztatikus tüdőrákos betegek leghosszabb jelentett túlélését. Egy EGFR-mutáns metasztatikus tüdőrákban szenvedő kínai női beteg 8 éves túlélést ért el. Két alternatív, hagyományos kemoterápiával és gefitinibbel kezelték . Számos közzétett eset 3 éves túlélésről számolt be metasztatikus tüdőrákos betegek esetében. Mindegyiket legalább egy EGFR TKI vonallal kezelték . Az EGFR-mutált NSCLC tüdőrák onkogén függősége jól ismert: az első TKI beadásának időzítése nem befolyásolja a válaszarányt, sem a betegek teljes túlélését . Az in vitro adatokkal ellentétben a platinasók és az EGFR TKI között nincs klinikai keresztrezisztencia. A célzott terápiák és a hagyományos kemoterápiás kezelés sorrendje azonban még mindig vita tárgyát képezi az első sor után. Mok et al. nemrégiben arról számoltak be, hogy a gefitinib első vonalbeli terápiájának progressziója után a standard kemoterápia önmagában a gefitinib folytatása nélkül kell az előnyben részesített második vonalbeli terápia.
Az első vonalbeli EGFR TKI-n keresztül progrediáló betegek körülbelül 60% – ánál alakul ki olyan rezisztencia mutáció, mint a T790M. a második generációs EGFR TKI-k, mint például az afatinib és a dacomitinib, nem tudták leküzdeni az erlotinibbel és a gefitinibbel szembeni jelentős szerzett rezisztenciát . A CO1686 és AZD9291 harmadik generációs EGFR TKI, amely irreverzibilisen kötődik az EGFR szenzibilizáló mutációkhoz, valamint a megszerzett T790M mutációhoz, nagy szelektivitással a vad típusú EGFR-hez képest . Más rezisztencia mechanizmusok magukban foglalhatják a c-Met vagy a HER2 amplifikációt, a fenotípusos átalakulást kissejtes rákká vagy epithelialis–mesenchymalis átmenetet. Az EGFR TKI-vel szembeni rezisztencia molekuláris mechanizmusainak 20% – a még mindig ismeretlen. A jelen eset az EGFR-gátlás szempontjából értékes. Páciensünk elsődleges rezisztenciát mutatott a neratinibbel szemben, a kezdeti EGFR TKI-vel (a Pan-her inhibitor vitathatatlan aktivitással az emlőrákban). Ez a kudarc összhangban van a neratinib aktivitásának hiányával a klasszikus EGFR szenzibilizáló mutációkban (azaz a 19.és a 21. exon mutációkban). Fázisú vizsgálat nem igazolta ennek a második generációs irreverzibilis Pan-HER inhibitornak a klinikai relevanciáját tüdőrákos betegeknél . A beteget ezután BMS690514 vegyületnek tették ki. Ez egy pleiotróp jelátviteli inhibitor, amely vitathatatlan hatással van az EGFR szenzibilizáló mutációkra, de amelynek fejlődése egy randomizált fázis után megállt II vizsgálat az erlotinibbel szemben, amely hasonló hatékonysági leolvasásokat mutatott, de fokozott toxicitást mutatott. Érdekes módon a kezdeti EGFR mutációt nem találták műtét után (Sanger szekvenálás). 2010-ben vezettük be a gefitinibet három fő okból: 1) a daganat 19. exon EGFR deléciót tartalmazott 2006-ban; 2) az EGFR mutáció hiánya a 2008-as műtéti mintán valószínűleg összefügg az egyidejű kiváló részleges válasz összefüggésével (az EGFR klón valószínűleg egy kisebb klón volt abban az időben); és 3) a beteg részesült a BMS690514-ben, amely szintén EGFR inhibitor. A relapszus után a beteget sikertelenül gefitinibnek tették ki, de az erlotinibbel megfelelően szabályozták. A 250 mg gefitinib hatástalanságának legvalószínűbb magyarázata a 100 mg erlotinib egyértelmű aktivitásával szemben a következő: 1) a gefitinib nem optimális plazmaexpozíciója ; 2) az EGFR TKI-k közötti keresztrezisztencia. Valójában három közzétett eset az erlotinib jelentős hatékonyságáról számol be a gefitinib-rezisztens tüdőrákban . Összességében szekvenciális EGFR-gátlók révén betegünk három progressziómentes túlélést ért el több mint 1 év a negyedik, hatodik, illetve hetedik sorban. Az AZD9291 harmadik generációs EGFR TKI jelenlegi hatékonysága ebben az esetben összhangban van a nemrégiben jelentett klinikai eredményekkel . Végül a nagyon kiterjesztett műtéti eljárás, amelyet 3 évvel a kezdeti diagnózis után hajtottak végre, kulcsfontosságúnak kellett lennie betegünk hosszú távú túlélésében. Valójában a tumor terhelésének csökkentésével a műtét lehetővé tette a fennmaradó EGFR-rezisztencia klónok számának csökkenését, ezáltal késleltetve a visszaesést, és lehetővé téve a tumormentes 2 éves intervallumot.
az esettanulmány korlátai ellenére ez az EGFR-mutált metasztatikus NSCLC beteg hosszú távú túlélése példát mutat az optimális terápiás szekvenciára. Ennek megfelelően a prospektív klinikai vizsgálatok indokoltak az ilyen szekvenciális terápia és annak időzítése validálásához.